5, Inmunidad Adaptativa Anticuerpos e Inmunodeficiencias

Inmunidad adaptativa: anticuerpos
5 e inmunodeficiencias
Holly H. Birdsall y Arturo Casadevall
ESQUEMA DEL CAPÍTULO

• Los anticuerpos son el principal modo de de inmunodeficiencia heredada y son el único de los análisis disponibles, sus puntos fuertes
defensa del huésped contra las bacterias, tipo de inmunodeficiencia que puede ser y sus errores potenciales ayudan al clínico
los hongos, los parásitos, los virus y las tratado fácilmente y de modo eficaz sin a interpretar los resultados de las pruebas.
exotoxinas antes de que entren en las células recurrir a trasplantes de médula ósea. • Las infecciones pueden generar cantidades
huésped. Conocer los tipos y cinéticas de las • La detección de la respuesta de anticuerpos abundantes de antígenos que se incorporan
funciones efectoras mediadas por anticuerpos de un paciente a un microorganismo patógeno a inmunocomplejos con los anticuerpos.
ayuda al clínico a juzgar mejor cuándo y si se es a menudo el único medio de diagnosticar El depósito de estos inmunocomplejos en las
recuperarán los pacientes de las infecciones. una enfermedad. Con el conocimiento paredes de los vasos sanguíneos, los glomérulos
• El conocimiento de los factores que inician más detallado de las clases especiales de renales u otros lechos vascularizados produce
y perpetúan la producción de anticuerpos anticuerpos específicos el clínico puede una inflamación que exacerba el daño tisular
explica el modo en que pueden optimizarse asegurar con frecuencia si la infección sigue causado por la infección.
las vacunas para la protección contra los activa o se ha resuelto. • Dependiendo la estructura de sus fragmentos
microorganismos infecciosos y por qué es • Los anticuerpos específicos, a menudo en Fc, los anticuerpos pueden interaccionar con
particularmente difícil generar protección forma de anticuerpos monoclonales, se utilizan receptores celulares tanto activadores como
frente a microorganismos patógenos en como reactivos para identificar los antígenos inhibidores, y por tanto potenciar o atenuar
cuyas superficies predominan los antígenos en los tejidos, incluidos los microorganismos las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
polisacáridos. infecciosos. Algunos anticuerpos monoclonales • Las infecciones pueden favorecer la producción
• Los defectos en la producción de se utilizan para la prevención y el tratamiento de anticuerpos autorreactivos que, a su vez,
anticuerpos son las formas más comunes de las enfermedades infecciosas. La valoración llevan a enfermedad autoinmunitaria.
Los anticuerpos son proteínas del suero que ayudan a neutralizar y eliminar de la cascada del complemento, que ayuda a destruir y eliminar de la sangre
microorganismos patógenos o antígenos. Los anticuerpos están producidos a los microorganismos patógenos y otros antígenos.
por los linfocitos B. A medida que una célula pre-B madura, se reorganiza La unidad básica del anticuerpo consta de dos cadenas ligeras idénticas
y transforma selectivamente la porción de su ADN que codifica el sitio de y otras dos pesadas idénticas. Cada una de las cuatro cadenas polipeptídicas
unión al antígeno en la molécula de anticuerpo. Cada clon de linfocitos B lo está compuesta de unos 110 aminoácidos, unidos por puentes disulfuro.
hace de modo diferente, lo que lleva a millones de clones de linfocitos B, cada Esta estructura es característica de todos los miembros de la superfamilia de
uno de los cuales produce anticuerpos con una configuración ligeramente las inmunoglobulinas que incluye también algunas moléculas de adhesión
diferente en el sitio de unión al antígeno. El extremo opuesto de la molécula celular, CD4, CD8, CD28 y miembros de la familia B7 de moléculas coes-
del anticuerpo permanece constante, lo que le permite interactuar con ele- timuladoras. Las cadenas ligeras tienen dos dominios, mientras que las
mentos fijos (o invariables) del sistema inmunitario, como los neutrófilos pesadas constan de cuatro o cinco. El bucle en el extremo amino («pinza
y los monocitos, que ingieren y matan a los microorganismos patógenos de langosta») de las cadenas ligeras y pesadas recibe la denominación de
recubiertos de anticuerpos. dominio V por su secuencia muy variable en aminoácidos. Los otros domi-
Los anticuerpos se descubrieron inicialmente en la década de 1890 por su nios poseen secuencias relativamente constantes y se llaman dominios C.
capacidad de neutralizar toxinas. A finales la década de 1880 se observó que Cada cadena ligera se une por puentes disulfuro a su cadena pesada corres-
los animales inmunizados con toxinas bacterianas producían una sustancia pondiente, de tal forma que sus dos dominios V se aproximan para formar
circulante que podía neutralizar la actividad de la toxina. Esta sustancia el sitio de unión al antígeno. La variación en la secuencia de aminoácidos en
se denominó antitoxina y más tarde se generalizó como anticuerpo. En el los dominios V se centra en realidad en tres regiones hipervariables. Cuando
análisis electroforético de las proteínas del suero, los anticuerpos migran en el la proteína se pliega, las seis regiones hipervariables (tres de la cadena ligera
pico tercero o «gamma» de las globulinas, lo que llevó al nombre alternativo y tres de la cadena pesada) forman las paredes de la hendidura de unión
de gammaglobulinas o, finalmente, inmunoglobulinas. al antígeno. Las regiones hipervariables se denominan asimismo regiones
determinantes de la complementariedad (CDR).
Las dos cadenas pesadas están unidas entre sí por puentes disulfuro para for
ESTRUCTURA DE LA mar la cola de la langosta de la molécula de inmunoglobulina. Hay cinco varia
INMUNOGLOBULINA ciones en los dominios constantes de las cadenas pesadas, denominados mu (µ),
Estructura básica de los anticuerpos gamma (γ), alfa (α), épsilon (ε) y delta (δ). Las clases de anticuerpos que
Los anticuerpos se parecen un poco a las langostas, con dos pinzas que forman se denominan inmunoglobulina M (IgM), inmunoglobulina G (IgG),
actúan como hendiduras para unirse a los antígenos (fig. 5.1). La cola de la inmunoglobulina A (IgA), inmunoglobulina E (IgE) e inmunoglobulina D
langosta-anticuerpo interacciona con los receptores presentes en las células (IgD), respectivamente. Las clases de anticuerpos reciben también la
del sistema inmunitario: neutrófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos B, denominación de isotipos porque fueron definidos por el empleo de
células dendríticas y, en algunos casos, mastocitos. La cola o extremo car- anticuerpos generados al inmunizar especies animales filogenéticamente
boxilo terminal de ciertas moléculas de inmunoglobulinas también puede distantes con inmunoglobulinas humanas. Los alotipos son variaciones
unirse a receptores transportadores especializados que llevan el anticuerpo menores dentro de un isotipo concreto que se encuentran en algunos, pero
a través de las barreras epiteliales hasta las secreciones o, a través de la no en todos, los seres humanos. Las diferencias alotípicas se descubrieron
placenta, hasta el feto. Cerca del punto de inserción de las pinzas en el al emplear anticuerpos generados por la inmunización de seres humanos
cuerpo de la langosta hay un sitio de unión para C1q, la primera proteína (o primates no humanos) con inmunoglobulina de otros humanos. Los
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Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas 36
FIG. 5.1 Estructura de los anticuerpos. (A) Las moléculas de anticuerpos se componen de dos cadenas pesadas (líneas rojas) y dos ligeras (líneas
azules) mantenidas juntas por puentes disulfuro. Las dos cadenas pesadas juntas forman la cola (extremo Fc), que puede interactuar con receptores de Fc
en diversas células. Las cadenas pesadas y ligeras conforman el extremo Fab. En el 5′ o extremo aminoterminal estas cadenas crean dos lugares idénticos de
unión al antígeno, muy parecidos a las pinzas de una langosta (B). Cerca de la región de la bisagra del anticuerpo hay un sitio de unión de C1q, el primer
componente de la cascada.
FIG. 5.2 Disociación de los fragmentos de anticuerpos. (A) La papaína digiere la molécula de inmunoglobulina en un fragmento F(ab′)2. Este fragmento
es aún un dímero, pero ya no puede interactuar con los receptores Fc. En condiciones reductoras, los puentes disulfuro que unían las dos cadenas pesadas se
pueden romper y dejar dos fragmentos monoméricos Fab′ (no mostrados). (B) La pepsina elimina toda la pieza Fc y deja dos fragmentos Fab monoméricos.
idiotipos son variaciones entre los anticuerpos que de otro modo son de receptores celulares de las piezas Fc de los anticuerpos se denominan FcR.
isotipo y alotipo idénticos. Las variaciones idiotípicas tienden a localizarse Una letra griega indica aún más la especificidad de su isotipo; por ejemplo,
en o cerca del sitio de unión al antígeno. Por ejemplo, un anticuerpo IgG un FcγR se une a la IgG y un FcεR se une a la IgE.
específico contra el sarampión tendría un idiotipo diferente de un anticuerpo La papaína escinde nuestra imaginaria langosta-anticuerpo aproxima-
IgG específico contra la parotiditis. damente en la mitad del tórax, lo que da como resultado una pieza de cola
Solo existen dos clases de cadenas ligeras, kappa (k) y lambda (λ), y Fc unida a una pieza dimérica F(ab′)2 (fig. 5.2). En condiciones reductoras
aparecen en las cinco clases de inmunoglobulina. En general, alrededor del se rompe la unión disulfuro entre las dos cadenas pesadas seccionando la
60% de las moléculas de anticuerpos usan las cadenas kappa y el 40% las langosta-anticuerpo en una dirección sagital para generar dos moléculas Fab′
lambda. Esta información puede ser útil en el diagnóstico de los linfomas. monoméricas. En comparación, la pepsina digiere la cola en dos fragmentos
Cuando prácticamente todos los linfocitos B usan la misma clase de cadena pequeños y deja solo los dos monómeros-pinzas Fab sin la cabeza de la
ligera (p. ej., todos k o todos λ) es probable que aparezcan por expansión langosta (v. fig. 5.2).
clónica de un único precursor maligno. Los fragmentos proteolíticos de los anticuerpos son reactivos experi-
mentales útiles. Los anticuerpos utilizados para teñir células en los ensayos
Fragmentos F(ab′)2, Fab y Fc inmunohistoquímicos o de inmunofluorescencia son predigeridos con fre-
Varias regiones de la molécula de inmunoglobulina tienen nombres más cuencia en fragmentos F(ab′)2 para eliminar la unión inespecífica al FcR que
específicos. El fragmento Fab es el extremo de unión al antígeno, y el otro se encuentra en muchos tipos de células. Se pueden utilizar los anticuerpos
extremo es el fragmento Fc. En la analogía de la langosta la región Fab es la como ligandos sustitutos para interactuar con receptores de la superficie
cabeza y las pinzas y la región Fc es la cola (v. fig. 5.1). Todos los anticuerpos celular. Para determinar si se requiere un entrecruzamiento del receptor de la
de un isotipo determinado tienen las mismas regiones Fc, de modo que cuan- superficie celular para la señalización, el experimentador puede comparar el
do se generaron por primera vez fragmentos Fc mediante escisión enzimática efecto de los fragmentos dimérico intacto o F(ab′)2 con el efecto de los frag-
las moléculas idénticas a menudo cristalizaban; de ahí la designación «c». Los mentos Fab o Fab′, que son monoméricos e incapaces de entrecruzamiento.
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Unión al antígeno, afinidad y avidez membrana permite al linfocito B detectar el antígeno correspondiente cuan-
La afinidad se refiere a la fuerza de la interacción, que refleja la calidad do se encuentra con él y desencadenar su posterior activación y proliferación.
del ajuste y la energética entre el antígeno y su sitio de unión. La afinidad
se ve influida por interacciones electrostáticas, de puentes de hidrógeno, Inmunoglobulina G
Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

fuerzas electrostáticas y de Van der Waals e interacciones hidrófobas. La La IgG es el isotipo más abundante en el suero, debido a su alto índice de
avidez mide la interacción de la molécula intacta del anticuerpo y se ve producción (25 mg/kg/día) y a su semivida de 23 días, cuatro a diez veces
influida por la afinidad del sitio de enlace más el efecto aditivo de múltiples más prolongada que la de los otros isotipos. Como monómero de 150 kDa,
sitios de unión. La IgG, IgE e IgD tienen 2 sitios de unión a antígenos por la IgG puede moverse al líquido extracelular de modo que menos del 50%
molécula de anticuerpo. La IgA puede dimerizarse y generar cuatro sitios del contenido de la IgG está en la circulación en un momento dado. La IgG
de unión a antígenos y la IgM es un pentámero con 10 sitios de unión a es el único isotipo que atraviesa la placenta humana hasta el feto. A partir
antígenos. Como es improbable que los 10 sitios de unión a los antígenos se de las 20 o 21 semanas de gestación1 las IgG maternas cruzan la placenta
desprendan simultáneamente, las moléculas de IgM pueden tener una avidez por medio de un receptor especial de transporte placentario, el FcRn, y se
relativamente alta por un antígeno multivalente incluso cuando la afinidad introducen en la circulación fetal.
de su lugar de unión al antígeno sea relativamente baja. Hay cuatro subtipos de la cadena pesada γ, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Varían
El epítopo es la porción del antígeno que se ajusta en la hendidura en su composición de aminoácidos y en el grado de glucosilación. Las IgG1
de la unión al antígeno. La hendidura de unión al antígeno puede alojar e IgG3 pueden fijar el complemento, mientras que las IgG2 e IgG4, no. Los
6-12 aminoácidos. Los epítopos lineales se componen de aminoácidos u oligo anticuerpos frente a las proteínas son en gran medida IgG 1 e IgG3. Los
sacáridos contiguos, mientras que los epítopos conformacionales están formados anticuerpos frente a los polisacáridos tienden a ser de la subclase IgG22 y las
por segmentos de proteínas y polisacáridos que entran en aposición estrecha personas con déficit de IgG2 pueden mostrar una predisposición aumentada
mediante plegamiento molecular. Las vacunas peptídicas generan anti a las infecciones por microorganismos encapsulados3. Las respuestas a los
cuerpos frente a los epítopos lineales. La desnaturalización o degradación helmintos suelen ser de la clase IgG44, pero no existen pruebas de que las
puede abolir los epítopos nativos conformacionales al tiempo que genera personas con deficiencia en la IgG4 se muestren más susceptibles a dichos
también epítopos conformacionales. Un antígeno grande puede tener muchos microorganismos2.
epítopos y reaccionar con múltiples moléculas de anticuerpo al mismo tiempo.
Inmunoglobulina A
Clases de inmunoglobulinas Diariamente los seres humanos producen unos 66 mg de IgA por kilogramo
Las concentraciones de los cinco isotipos en el suero varían mucho y reflejan, de peso corporal, lo que representa casi el doble de la cantidad de IgG pro-
por una parte, las distintas cantidades de linfocitos B que produce cada ducida5. Sin embargo, las concentraciones séricas de IgA son relativamente
isotipo y, por otra, las diversas semividas intrínsecas de las clases de inmuno- bajas, ya que la mayor parte de la IgA se produce por células plasmáticas
globulinas. El isotipo de un anticuerpo dictamina en qué parte del organismo submucosas que se transportan de inmediato a las secreciones. Hay dos
es más probable que se encuentre y qué tipo de funciones efectoras puede subclases de IgA. La IgA1 es monomérica y se encuentra sobre todo en el
realizar (tabla 5.1). suero. La IgA2 se puede polimerizar uniéndose por la pieza en J y es trans-
portada a las secreciones. La IgA dimérica producida por los linfocitos B de
la submucosa se une a una proteína de la membrana de la célula epitelial
Inmunoglobulina M denominada componente secretor (SC) producido por células epiteliales.
La IgM tiene el mayor peso molecular, 900 kDa, de todos los isotipos, lo que
La IgA es endocitada y transportada a través del citoplasma de las células
la mantiene en gran medida restringida al compartimento intravascular. Se
epiteliales. En el lado apical el SC se disocia al liberar la IgA en las secreciones
compone de cinco monómeros de inmunoglobulina cuyas cadenas µ están
mucosas. Un fragmento del SC permanece unido a la molécula de IgA y la
unidas covalentemente a través de puentes disulfuro o no covalentemente
protege de la acción de las proteasas en las secreciones. La IgM también
por una unión o pieza en «J», producida por el linfocito B. La inhibición
puede ser transportada a través del epitelio mediante este proceso6. Algunos
estérica típicamente permite que solo 5 de los 10 sitios de unión a antígeno
microorganismos patógenos expresan ligandos que les permiten optar a
de la IgM se unan simultáneamente al antígeno. Aun así, esta capacidad
dicho sistema de transporte y utilizarlo para cruzar en sentido contrario
de unión polivalente permite que la IgM aporte una defensa eficaz a pesar
hacia el subepitelio7. El virus de Epstein-Barr, recubierto con IgA, puede
de su característica de baja afinidad por el antígeno. Los anticuerpos IgM
acceder a las células de la nasofaringe por esta vía8.
defienden al huésped mediante el bloqueo de la unión del microorganismo
La IgA defiende las superficies mucosas frente a los microorganismos
patógeno a las células y la agregación de microorganismos infecciosos, lo que
patógenos invasores. La IgA bloquea la unión de bacterias, virus y toxinas
facilita su eliminación. Los anticuerpos IgM son asimismo capaces de fijar
a los receptores celulares. La IgA crea puentes cruzados con los microor-
(o activar) el complemento con más eficacia que cualquier otro isotipo. La
ganismos patógenos y facilita su eliminación por el epitelio ciliado. En
IgM monomérica se presenta en la superficie de los linfocitos B. Esta IgM de
el tracto intestinal la IgA se une a antígenos del alimento y previene el
desencadenamiento de respuestas proinflamatorias. La IgA ni activa el com-
TABLA 5.1 Características de las clases plemento ni se une a los fagocitos. La relativa incapacidad de la IgA para
de inmunoglobulinas iniciar las respuestas inflamatorias permite que los antígenos alimentarios
sean secuestrados sin consecuencias negativas9. El fracaso de este proceso
ISOTIPO en los individuos con deficiencia en IgA puede explicar su mayor frecuencia
CARACTERÍSTICA IgM IgG IgA IgE de enfermedades alérgicas10.
Semivida en suero (días) 10 21 6 2 Inmunoglobulina D
Concentración sérica normal 0,6-3,5 6,4-13,5 0,7-3,1 0,00004 La IgD es producida por todos los linfocitos B durante algunas de las fases
en adultos (mg/ml) iniciales de la diferenciación y se expresa en la membrana celular en donde
Transportada en las secreciones ± + tiene un papel clave en la señalización celular. Sin embargo, en el suero se
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encuentra muy poca cantidad de IgD, y actualmente no se sabe que esta

Atraviesa la placenta hasta el feto + inmunoglobulina tenga algún papel efector en la defensa del huésped11.
Bloquea la unión de + + +
microorganismos patógenos Inmunoglobulina E
o toxinas Los FcɛR de alta afinidad eliminan la IgE tan rápidamente que su semivida
Opsoniza para la fagocitosis + en la circulación es de solo unos 2 días y se encuentra en muy poca cantidad
por medio de FcR en el suero. Una vez unida a los mastocitos, la IgE persiste durante mucho
Fija el complemento por medio + + tiempo, quizá durante toda la vida del mastocito. La IgE infundida puede ser
de C1q detectada en los mastocitos murinos hasta 7 semanas más tarde12. La IgE que
aparece en las superficies de los mastocitos interviene en la hipersensibilidad
Media la CCDA +
inmediata o las reacciones alérgicas. La IgE parece desempeñar un papel en
Se une a los mastocitos + la defensa frente a las infecciones parasitarias. Los mastocitos son necesarios
CCDA, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; Ig, inmunoglobulina.
para eliminar las infecciones helmínticas intestinales 13 y, cuando están
Modificada de Stites DP, Stobo JD, Wells JV, editors. Basic and Clinical Immunology. infectados, los ratones con déficit de IgE tienen infestaciones más graves
7th ed. Los Altos, CA: Appleton & Lange; 1991, con autorización. por Schistosoma mansoni14.
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FUNCIONES EFECTORAS MEDIADAS Opsonización
POR LOS ANTICUERPOS Los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos se denominan en conjunto
Históricamente, se consideraba que los anticuerpos eran moléculas de unión fagocitos, en función de su capacidad para ingerir antígenos. Los fagocitos
introducen los microorganismos patógenos en los fagosomas, donde los
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
o «transductores» para marcar al microorganismo patógeno y convertirse

en un vínculo físico entre este y el mecanismo destructor, a menudo un matan con sustancias tóxicas, como oxidantes, óxido nítrico y enzimas. Los
leucocito. Por lo tanto, se consideraba que no tenían una función anti fagocitos tienen receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que reco-
microbiana intrínseca. Sin embargo, en los últimos años se ha visto que algunos nocen patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP)
anticuerpos tienen efectos antimicrobianos directos sobre bacterias y hongos. endógenos a muchos microbios (comentados más adelante). Los fagocitos
tienen también receptores para el Fc de las moléculas de IgG (FcγR) y para el
Bloqueo o neutralización fragmento C3b del complemento, y los utilizan para reconocer e ingerir las
La invasión de las células del huésped es un paso crucial en los procesos dianas revestidas por IgG o C3b. La facilitación de la fagocitosis se denomina
infecciosos y una función protectora importante de los anticuerpos para opsonización y la IgG y C3b en este papel se denominan opsoninas. Como
evitar la unión de virus, toxinas o bacterias. El desafío para los creadores opsonina, la IgG expande el repertorio del sistema inmunitario capacitando
de vacunas consiste en identificar qué epítopos microbianos pertenecen a los fagocitos a que reconozcan los microorganismos patógenos, como los
al proceso patogénico y a continuación concebir vacunas que generen virus, que no expresan PAMP alguna. C3b puede unirse espontáneamente
anticuerpos específicos para bloquear estas interacciones. La generación a la superficie de microbios (por medio de la vía alternativa de la activación
de inmunidad protectora puede ser muy complicada si, por ejemplo, el del complemento). Sin embargo, la acumulación de C3b en la superficie del
epítopo clave se localiza a gran profundidad dentro de una grieta de una microorganismo patógeno se ve muy acelerada cuando los anticuerpos se
proteína natural y es inaccesible a los anticuerpos. La inhibición estérica unen al microbio primero, fijan C1q y activan la cascada del complemento
no es el único camino por el que los anticuerpos neutralizantes pueden por medio de la vía clásica.
evitar la infección. Por ejemplo, los picornavirus tienen múltiples lugares Los fagocitos pueden anclarse a sus objetivos revestidos de C3b mediante
de unión, pero la infección puede ser bloqueada por un único anticuerpo. sus receptores de C3b. Sin embargo, para completar el proceso fagocítico el
Esto indica que la unión con el anticuerpo afecta a las características de las leucocito necesita recibir un segundo estímulo, que procede de la interacción
cargas o su conformación15 en el patógeno. La comprobación de que un de sus FcR con el Fc de la IgG unida al microorganismo patógeno o también
anticuerpo tiene actividad «bloqueadora» o «neutralizante» es clave. Los de los fragmentos de C5a generados por el complemento activado. La seña-
anticuerpos que se unen al microorganismo patógeno pero que no consiguen lización a través del FcγR desencadena también un estallido oxidativo que
neutralizar o bloquear la infección pueden, paradójicamente, facilitarla al aumenta la capacidad del fagocito para destruir el organismo que acaba de
permitir que el microorganismo patógeno penetre en el citoplasma a través ingerir. No hay FcµR en los fagocitos, de modo que la IgM no puede opso
del FcR u otros receptores16. Tales anticuerpos pueden también exacerbar nizar de este modo. Sin embargo, una sola molécula de IgM puede
la morbilidad de una infección al desencadenar procesos inflamatorios sin activar el complemento a través de la vía clásica, lo que lleva al depósito
controlar realmente la infección17. de muchas moléculas C3b que pueden actuar como opsoninas. La IgA no
El bloqueo de las adherencias de virus y bacterias a las mucosas proba- activa el complemento por la vía clásica de C1q, pero puede proporcionar
blemente sea el principal papel defensivo de la IgA en las secreciones. Los un sitio para el depósito de C3b y así activar el complemento a través de
virus pueden asimismo ser neutralizados por la IgA en el citoplasma de una vía alternativa21.
las células epiteliales durante el transporte transepitelial18. El bloqueo es Hay dos familias principales de receptores de IgG, de tipo I y de tipo II22.
independiente del fragmento Fc; puede llevarse a cabo por anticuerpos de Los receptores de Fcγ de tipo I incluyen FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIC,
cualquier isotipo e incluso con anticuerpos de otras especies. Esto justifica FcγRIIIA y FcγRIIIB, y sobre todo median las funciones efectoras de la IgG,
la eficacia de la antitoxina equina en el tratamiento inicial de enfermedades como la opsonización y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
como el tétanos19. Sin embargo, la inmunoglobulina no humana se percibe (CCDA). Los receptores de Fcγ de tipo II incluyen DC-SIGN (dendritic cell
como extraña por el sistema inmunitario y desencadena una respuesta de specific intracellular adhesion molecule 3 grabbing non-integrin; molécula
anticuerpos. Los complejos que se forman entre la inmunoglobulina de de adhesión intracelular específica de células dendríticas 3 con unión a
caballo y los anticuerpos humanos contra la inmunoglobulina de caballo sustancias no integrínicas) y CD23, y sobre todo median funciones anti
producen la enfermedad del suero, un trastorno con considerable morbilidad inflamatorias mediante la inducción de interleucina (IL-33), monocitos
y cierta mortalidad. Hoy en día es muy raro el uso en Estados Unidos de anti- supresores, linfocitos T colaboradores 2 (Th2) y linfocitos T reguladores
sueros producidos en otros animales, excepto en casos como el antiveneno de (Treg). La conformación de la región Fc de la IgG depende de la composición
serpiente, para el cual no es posible generar sueros hiperinmunes humanos. del glucano asociado a Fc situado en una hendidura entre las regiones CH2
Sin embargo, siguen utilizando sueros de animales inmunes en áreas del de las dos cadenas pesadas22. Las porciones de fucosa ramificadas de la
mundo con menos recursos para indicaciones como la profilaxis antirrábica. hendidura inducen una configuración «abierta» que favorece la unión a
los FcR de tipo I. La sialilación de los glucanos centrales unidos mediante
Activación del complemento enlaces N en la hendidura favorece la unión a FcγR de tipo II. Se puede
El complemento es un conjunto de proteínas séricas que aumentan o «com- utilizar glucoingeniería del Fc para modificar los glucanos unidos mediante
plementan» la acción de los anticuerpos al facilitar la fagocitosis, atraer enlaces N en los preparados de anticuerpos terapéuticos para incrementar
leucocitos y directamente lisar microbios (v. cap. 9). De los anticuerpos que su eficacia deseada in vivo. IgG1 e IgG3 interactúan de manera eficaz con
interaccionan con la cascada del complemento y la inician se dice que activan los FcγR, aunque IgG2 e IgG4 no lo hacen22.
o «fijan» el complemento. FcγRI tiene elevada afinidad por IgG y es el único FcγR que se puede
La IgG y la IgM, pero no la IgG4, la IgA ni la IgE, tienen lugares de unión unir a la IgG monomérica. FcγRI se expresa sobre todo en los monocitos
al C1q, la primera proteína de la cascada clásica del complemento. Para y macrófagos y puede ser inducido en los neutrófilos, los eosinófilos y los
activarse el C1q debe interactuar con al menos dos lugares de unión al C1q. basófilos. FcγRII y FcγRIII tienen una afinidad intrínseca mucho menor por
Como pentámero la IgM tiene cinco lugares de unión de C1q, por lo que la IgG, y solo se unen a la IgG en inmunocomplejos o en agregados. Cuando
solo se requiere una molécula de IgM para activar la cascada. En el caso de está formando inmunocomplejos, la IgG sufre un cambio de conformación
la IgG, con un solo lugar de unión al C1q, la activación requiere al menos que aumenta su avidez por el FcR. Además, el efecto aditivo de múltiples
dos moléculas de IgG que estén suficientemente próximas. Ya que el sitio de FcR interactuando con las moléculas de IgG del inmunocomplejo aumenta
unión de C1q no es accesible hasta que el anticuerpo se una al antígeno, el la avidez global de la interacción. La menor capacidad de FcγRII y FcγRIII
complemento no se activa por inmunoglobulina soluble en la circulación. de unirse solamente a la IgG de los inmunocomplejos garantiza que solo
La unión con el antígeno lleva a un cambio de conformación en la molécula estén ocupados durante una respuesta inmunitaria activa contra un antígeno,
de IgG que aumenta la afinidad del sitio de unión de C1q en 10.000 veces20. y no que no se unan a la IgG monomérica durante el estado de equilibrio.
Cuando los anticuerpos anclan C1q, este sufre un cambio en su propia Los FcγR también se pueden dividir en activadores e inhibidores22. Los
conformación y activa el siguiente componente de la cascada. Con el tiempo FcR activadores son FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIC y FcγRIIIA, que tienen motivos
se activan C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9 en dicho orden. El com- de activación del inmunorreceptor basados en la tirosina (ITAM) que cons-
plemento proporciona una defensa inmunitaria aumentando la captación tituyen puntos de anclaje para la familia de cinasas Syk, con la consiguiente
de microorganismos patógenos cubiertos de C3b, lisando directamente las activación de vías en sentido distal. La señalización mediada por FcγRIIIA
células diana y promoviendo la llegada de células inmunitarias efectoras. en los linfocitos citolíticos naturales (NK) y los monocitos pone en marcha
Los anticuerpos aumentan la eficacia defensiva del complemento al acelerar la CCDA y la producción de interferón γ23. Los anticuerpos que no tienen
mucho la velocidad con la que el complemento se activa y centrando el efecto efecto neutralizador in vitro pueden, pese a todo, tener actividad protectora
del complemento en la superficie de la partícula cubierta de anticuerpo. in vivo por su capacidad de activar las células por su acción sobre los FcγR24.
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También hay correlaciones clínicas entre la expresión de variantes de baja afi- modelos experimentales de infección35. De manera similar, se ha mostrado
nidad de FcγRIIA y una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas y que otros anticuerpos monoclonales escinden antígenos virales y fúngicos.
la septicemia. Por ejemplo, la homocigosidad de la variante R131 de FcγRIIA, La catálisis mediada por anticuerpos es en general mucho más lenta que la
que tiene menor afinidad por la IgG2, se encuentra con más frecuencia en los que se observa con las enzimas clásicas, pero, teniendo en cuenta que los

pacientes que presentan septicemia que en los pacientes infectados pero sin procesos infecciosos tardan algún tiempo, esta actividad podría contribuir
septicemia, y la variante de baja afinidad H131 tiene el doble de prevalencia a las defensas del anfitrión mediante la desactivación de los componentes
en los niños que presentan septicemia por Streptococcus pneumoniae que en microbianos.
los controles sanos donantes de sangre25,26.
FcγRIIIB no tiene dominio intracelular y puede transducir señales solo CINÉTICA DE LA PRODUCCIÓN
mediante su interacción con otros receptores. El único FcγR que puede DE ANTICUERPOS Y DIAGNÓSTICO
antagonizar las señales inmunoestimuladoras de los otros FcγR activadores DE LAS INFECCIONES
es FcγRIIB, con sus motivos inhibidores del inmunorreceptor basados en En el primer encuentro con un antígeno el sistema inmunitario genera una
tirosina (ITIM). Por ejemplo, FcγRIIB está presente en los linfocitos B, en respuesta primaria de anticuerpos que es detectable en 5.7 días (fig. 5.3).
los que ejerce una señal negativa para regular a la baja la producción de Este es el momento de la respuesta en un laboratorio con análisis muy
anticuerpos cuando la formación de inmunocomplejos indica un exceso sensibles. La cinética aparente de la respuesta de anticuerpos de un paciente
relativo de anticuerpos27. estaría influenciada por la sensibilidad del análisis disponible para medir los
La capacidad de los anticuerpos de unirse a receptores activadores e anticuerpos de modo que un análisis más sensible sería capaz de detectar
inhibidores implica que la respuesta mediada por anticuerpos en la infección una respuesta antes que otro menos sensible. La respuesta de anticuerpos
tiene la capacidad de modular la respuesta inmunitaria e inflamatoria. A primaria consta de anticuerpos IgM, con una afinidad relativamente baja por
este respecto, la capacidad de una respuesta mediada por anticuerpos de el antígeno. En los siguientes días y semanas algunos linfocitos B productores
ser proinflamatoria o antiinflamatorias reflejará una compleja fórmula que de anticuerpos comienzan a sintetizar anticuerpos que tienen la misma
incluye el tipo de isotipo sintetizado, la capacidad del anticuerpo de activar especificidad antigénica, pero de un isotipo IgG, IgA o IgE. Para cambiar
el complemento, los receptores Fc ocupados y el tipo de complejos antígeno- entre los isotipos, los linfocitos B deben recibir señales de los linfocitos T
anticuerpo que se sintetizan. colaboradores activados que son típicamente específicos para el mismo
Además de su función en el transporte de IgG a través de la placenta, antígeno que los linfocitos B. Bajo la influencia de los linfocitos T algunos
FcRn tiene una función fundamental en prolongar la semivida de la IgG linfocitos B se convierten también en células memoria.
en la circulación28. FcRn se encuentra en la superficie de los macrófagos y En una exposición posterior al mismo antígeno, los linfocitos B de me
las células endoteliales que captan IgG mediante pinocitosis. FcRn se une moria se dividen rápidamente y comienzan a producir grandes cantidades de
a la IgG en el endosoma, la aleja de los lisosomas, y la vuelve a enviar a la anticuerpos en tan solo 1-2 días. Una cinética más rápida y cantidades
superficie de la célula y de nuevo hacia la circulación. mayores de anticuerpo son los distintivos de una respuesta secundaria
Existe un FcR de IgA (CD89) en monocitos, neutrófilos, macrófagos y de anticuerpos. Las respuestas secundarias son también en gran medida de
quizá eosinófilos, sobre todo en los pulmones29. No hay FcR de IgM y los isotipo IgG, IgA o IgE, en oposición a la IgM. La afinidad promedio
anticuerpos de estas clases no pueden servir como opsoninas directas para de los anticuerpos en una respuesta secundaria es mucho mayor que en
la fagocitosis. la respuesta primaria. A medida que el linfocito B se divide en el centro
germinal del ganglio linfático pueden producirse mutaciones puntuales en
Citotoxicidad celular dependiente la región hipervariable del gen que codifica el sitio de unión al antígeno. La
de anticuerpos supervivencia del linfocito B depende del estímulo antigénico continuo. Los
La CCDA la llevan a cabo los monocitos/macrófagos, los linfocitos NK y los linfocitos B, cuyas mutaciones aumentan su afinidad, tienen una ventaja de
neutrófilos. La CCDA permite a estas células efectoras eliminar las células supervivencia competitiva. El efecto neto es la producción de anticuerpos
diana, como células tumorales y las células infectadas por virus, que son IgG con una afinidad progresivamente mayor por el antígeno inmunizante.
demasiado grandes para ser ingeridas. Las perforinas, las granzimas y, en Cuanto más antígeno se incorpora y se metaboliza en los complejos antígeno-
algunos casos, los intermediarios oxidantes se encuentran implicados en anticuerpo, más aumenta la competencia entre los linfocitos B por la esti-
esta actividad microbicida. El papel del anticuerpo IgG en la CCDA es el de mulación del antígeno.
unirse a FcγRIII o FcγRII sobre la célula NK o el monocito e identificar a la
célula diana para su destrucción. La actividad de la CCDA es un mecanismo
mediante el cual algunos anticuerpos no neutralizadores son capaces de
protegerse contra las infecciones virales.
Funciones antimicrobianas directas mediadas

por anticuerpos
Aunque clásicamente se ha considerado que los anticuerpos son moléculas
conectoras entre los antígenos microbianos y los efectores del sistema inmu-
nitario, como los fagocitos y el complemento, cada vez hay más pruebas que
indican que algunos anticuerpos tienen actividades antimicrobianas directas.
La IgM y la IgG tienen capacidad microbicida directa contra las proteínas
de la superficie externa de Borrelia burgdorferi en ausencia de complemen-
to30. Los anticuerpos contra las manoproteínas fúngicas tienen capacidad
fungicida contra varios hongos, como Candida albicans31. Aunque no se
conocen bien los mecanismos mediante los cuales los anticuerpos pueden
mediar la actividad microbicida directa, hay datos de que pueden inducir
cambios metabólicos en determinados microorganismos. Por ejemplo, la

unión de los anticuerpos a las cápsulas del hongo Cryptococcus neoformans32
y la bacteria S. pneumoniae33 da lugar a cambios transcripcionales que predis-
ponen al primero a los fármacos antifúngicos, y en el caso del último activan
una vía autolítica.
FIG. 5.3 Respuestas inmunitarias primaria y secundaria. Una primera
Catálisis mediada por anticuerpos exposición al antígeno estimula la producción de anticuerpos IgM (línea
Muchos anticuerpos tienen motivos de tipo catalítico en sus sitios de unión, azul), detectables en una semana. Los linfocitos B específicos del antígeno
que les permiten hidrolizar antígenos. La actividad catalítica mediada por proliferan y algunos se transforman en células memoria. En las siguientes
anticuerpos tiene la posibilidad de ayudar a las defensas del anfitrión exposiciones al mismo antígeno estas células memoria se activan muy
escindiendo antígenos microbianos que intervienen en la patogenia34. En pronto. Los anticuerpos, sobre todo de tipo IgG (línea roja), aparecen a
consecuencia, algunas de estas actividades catalíticas se han asociado a resis- los 2 días y la cantidad de anticuerpo producido es mucho mayor que la
tencia a la infección. En concreto, se ha visto que un anticuerpo que escinde observada en la respuesta primaria. La afinidad de los anticuerpos en la res-
la ureasa sintetizada por Helicobacter pylori reduce la carga bacteriana en puesta secundaria es también mucho mayor que la de la primaria.
40
La escasez del estímulo antigénico, junto con otras influencias reguladoras,
hace que disminuya la producción de anticuerpos. Solo persiste un bajo nivel
de producción residual de IgG en respuesta al antígeno asociado a las células
dendríticas foliculares. Sin embargo, se han formado células de memoria
latentes, que permanecen al acecho para la siguiente exposición a este mis-

mo antígeno. Si el antígeno reapareciese estas células de memoria podrían
activarse pronto, proliferar y comenzar la producción de anticuerpos.
Cuando se ha definido bien el intervalo de exposición al antígeno, como
en las vacunas, resulta fácil distinguir entre las respuestas primaria y secun-
daria. Sin embargo, en el caso de una infección, el antígeno se libera a lo largo
de un intervalo prolongado y no existe una clara separación entre las res-
puestas primaria y secundaria. Solo se producirá IgM si clones nuevos de lin-
focitos B que emergen de la médula ósea se encuentran con el antígeno. Por
tanto, la presencia de anticuerpos IgM se puede considerar una indicación
de una infección activa. Al contrario, una respuesta que solo sea del isotipo
IgG se considera indicativa de una infección resuelta. Durante las primeras
semanas de una infección, los linfocitos B antígeno específicos proliferan y
producen cada vez mayores cantidades de anticuerpos. Por tanto, un título
creciente de anticuerpos específicos indica asimismo una infección activa.
Para comparar los títulos se debe obtener suero en la presentación (suero
de fase aguda) y de nuevo 1 o varias semanas después (suero de la fase de
convalecencia). Para alcanzar la máxima precisión el suero de fase aguda
debe almacenarse en un congelador y enviarse al laboratorio al mismo
tiempo que el convaleciente; de esta forma las dos muestras son analizadas
a la vez con reactivos idénticos.
MEDIDA DE LOS ANTICUERPOS

EN EL LABORATORIO
Cuantificación de la inmunoglobulina
total FIG. 5.4 Estructura de los anticuerpos. (A) En un análisis en fase
Las cantidades de IgG, IgM e IgA en el suero se pueden medir rápidamen- sólida de anticuerpos específicos de los antígenos, el antígeno reviste una su
te en la mayoría de los laboratorios clínicos. Se deben utilizar tablas de perficie, a menudo un pocillo de plástico. La muestra del paciente (p. ej.,
referencia específicas por edades en los niños porque las diversas clases de suero) se incuba con el antígeno y luego se eliminan los anticuerpos no
inmunoglobulinas dependen mucho de la edad. Dos tercios de la IgG son del unidos con el lavado. Los anticuerpos del paciente unidos al antígeno se
subtipo IgG1, de modo que un déficit de este subtipo será evidente cuando detectan con un anticuerpo contra la inmunoglobulina humana producido
se midan las concentraciones totales de IgG. Sin embargo, los pacientes que por inmunización de otras especies (en este caso una cabra). La inmuno-
globulina (Ig) antihumana de cabra se conjuga con una molécula que le
carecen de IgG2, IgG3 o IgG4 pueden seguir teniendo unas concentraciones
permite ser detectada. Puede tratarse de un radionúclido, un fluorocromo
totales de IgG normales, y puede resultar apropiado determinar las subclases
o una enzima que convierte un sustrato añadido en un producto coloreado
de modo individual. o luminiscente. (B) Se puede usar un formato de sándwich para cuantificar
Con mucho, la inmunodeficiencia más común es la ausencia de IgA, antígenos. Un anticuerpo de captura se inmoviliza en el pocillo de plástico.
a menudo junto con deficiencia de uno o más subtipos de IgG. Es apropiada Se añade la fuente del antígeno y después un segundo anticuerpo específi
la determinación de la IgA sérica para identificar la mayoría de las deficien- co del antígeno para detectar el antígeno unido. El anticuerpo de detección
cias de IgA. Las deficiencias de la pieza secretoria, de modo que los pacientes se conjuga con un radionúclido, un fluorocromo o una enzima, como en
tienen IgA sérica pero no IgA secretoria, constituyen un defecto muy raro. La el análisis anterior. Las dos capas de anticuerpos en el análisis en sándwich
medición de la IgE total no es de utilidad en el diagnóstico de atopia o alergia deben reconocer diferentes epítopos en el antígeno, o el primer anticuerpo
porque las concentraciones séricas pueden estar normales o solo un poco ocupará todos los epítopos y no dejará ninguno para que se una el segundo
elevadas en los pacientes con una enfermedad atópica significativa (p. ej., anticuerpo. (C) La tinción directa de los antígenos en el tejido o en las células
asma, rinitis alérgica, urticaria). Sin embargo, la IgE en el suero puede estar utiliza anticuerpos específicos de los antígenos (a menudo monoclonales)
sorprendentemente elevada en las infecciones parasitarias. que han sido purificados y conjugados con una molécula de detección como
un radionúclido, un fluorocromo o una enzima. (D) La tinción indirecta de
Electroforesis de las proteínas del suero los antígenos en los tejidos o las células utiliza un anticuerpo específico del
antígeno sin conjugar como primer reactivo. Este anticuerpo se detecta con
en las gammapatías monoclonales un segundo anticuerpo (dirigido contra el primero) que se ha conjugado
Las respuestas de anticuerpos son típicamente policlonales, lo que significa que
con un radionúclido, un fluorocromo o una enzima. La técnica indirecta a
muchos clones de células B son estimulados, y el conjunto de anticuerpos pro menudo emite una señal más alta que la directa, ya que múltiples anticuer-
ducidos reconocen numerosos epítopos distintos. Estos anticuerpos tienen pos secundarios (antiinmunoglobulina de ratón, en este caso de cabra) se
diferentes movilidades electroforéticas y producen un pico amplio de gam- pueden unir a un anticuerpo primario (monoclonal murino en este caso).
maglobulina en la electroforesis de proteínas. En el mieloma múltiple, o en Sin embargo, la tinción de fondo en la técnica indirecta es también mucho
otras gammapatías monoclonales, un único clon de linfocitos B prolifera sin mayor que la observada con la técnica primaria o directa. ELISA, análisis de
restricciones y produce grandes cantidades de un solo tipo de anticuerpo. inmunoadsorción ligada a enzimas; RIA, radioinmunoanálisis.
Este producto homogéneo, conocido como un anticuerpo monoclonal o
proteína M, aparece como un pico con una sola movilidad electroforética36.
Cadenas ligeras de este clon pueden aparecer en la orina en forma de pro- puede medir anticuerpos IgM, entonces la presencia de una respuesta IgM
teínas de Bence Jones. puede usarse como identificación de una infección activa.
El formato más utilizado es el análisis de inmunoadsorción en fase sólida.
Medida de anticuerpos funcionales El antígeno se inmoviliza en una superficie plástica como una bandeja de
Cuando los microorganismos infecciosos no pueden cultivarse o identificarse microtitulación o en cuentas (fig. 5.4A). Se añade el suero del paciente y
de forma específica por otro método, el diagnóstico puede depender de se le permite que interactúe con el antígeno. El antígeno inespecífico, no
la capacidad de demostrar que el paciente está montando una respuesta ligado, se desecha con el lavado y se añade un reactivo de detección para
humoral específica frente al microorganismo sospechoso. Ejemplos clínicos medir la cantidad de anticuerpo del paciente unido al antígeno. El reactivo
frecuentes serían la hepatitis B, la hepatitis A, el virus de Epstein-Barr y el de detección es un anticuerpo contra la inmunoglobulina humana preparado
citomegalovirus, en los que es mucho más fácil medir una respuesta de anti- por inmunización de una oveja, un conejo, una cabra u otro animal. Cuanta
cuerpos activa que cultivar el virus como forma de diagnóstico. Una prueba mayor cantidad de anticuerpos del paciente se adhiera al antígeno, más
ideal de anticuerpos debe ser cuantitativa de modo que pueda usarse para antiinmunoglobulina humana se unirá a ellos. Los reactivos frente a inmuno-
buscar aumentos de títulos indicativos de una infección activa. Si la prueba globulinas específicos de clase pueden prepararse inmunizando al animal
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con un solo isotipo de inmunoglobulina humana (es decir, solo IgG o IgM) y después se añade el suero. La aglutinación por anticuerpos específicos
y eliminando los anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con antígenos es manifiesta en la inspección visual. Los anticuerpos IgM pueden entre-
de cadenas ligeras que estarían presentes en otros isotipos. Usándolos es cruzarse con dos grandes partículas, pero los anticuerpos IgG pueden ser
posible determinar si los anticuerpos del paciente son IgM, IgG, IgA o IgE. demasiado pequeños para salvar la distancia. Por tanto, la antiIgG humana

La antiinmunoglobulina humana se purifica y conjuga generalmente con se añade a menudo en un segundo paso como un «reactivo en desarrollo»
un reactivo para facilitar su detección. En un análisis de inmunoadsorción para aglutinar partículas con IgG del paciente específica.
enzimática (ELISA) la antiinmunoglobulina se conjuga con una enzima, como La aglutinación no identifica el isotipo del anticuerpo del paciente. Sin
la peroxidasa o la fosfatasa, que convierte un sustrato en un producto luminis- embargo, estos análisis son útiles porque se pueden leer en minutos y solo
cente o coloreado y permite su cuantificación. En un radioinmunoanálisis la requieren unos recursos mínimos de laboratorio. Los resultados se notifican
antiinmunoglobulina humana se marca con un radioisótopo, y en un análisis típicamente como el título de anticuerpos, que es la dilución máxima que
de inmunoadsorción ligada a fluorescencia (FLISA) la antiinmunoglobulina una muestra puede alcanzar con resultados positivos. Por ejemplo, un título
se conjuga con un fluorocromo. Lo ideal es que el análisis incluya una curva de 1:160 significa que 1 parte del suero se puede mezclar con 159 partes de
estándar preparada con el anticuerpo específico purificado de modo que los solución tampón y producir aun así una reacción positiva. Los sueros se
resultados puedan informarse en forma de concentraciones reales, no las analizan, por lo general, en dos diluciones seriadas, y las diferencias en el
densidades ópticas ni las cuentas por minuto. título entre las muestras no se consideran distintas desde el punto de vista
Un inmunoanálisis en fase sólida sobre adsorbente puede ser específico estadístico, a menos que haya una diferencia de la cuarta parte o mayor entre
del isotipo, sensible, cuantitativo y adaptarse para analizar un número alto los títulos de las dos muestras.
de muestras. Su principal inconveniente son los resultados falsos positivos La lisis mediada por complemento o los análisis de fijación del com-
debidos a dos posibles causas. Lo ideal es que solo los anticuerpos específicos plemento pueden ser sensibles pero técnicamente exigentes. En estos análisis
frente al antígeno del suero del paciente se unan al antígeno inmovilizado los eritrocitos se recubren de manera artificial con el antígeno deseado y
(unión de fondo). Sin embargo, anticuerpos inespecíficos se unirán también luego se mezclan con el suero del paciente (como fuente de anticuerpos).
al pocillo de plástico o las microesferas que contienen el antígeno inmovili- Se añade suero de cobaya (como fuente de complemento). Los anticuerpos
zado. Estos anticuerpos inespecíficos serán detectados por la antiinmuno- del paciente que se han unido al antígeno de los eritrocitos activan el com-
globulina humana. Estas uniones de fondo se convierten en un problema plemento y lisan los eritrocitos. La ventaja de este análisis es la facilidad de
concreto cuando un paciente tiene concentraciones séricas anormalmente lectura de los resultados, macroscópicamente visibles. Las limitaciones residen
elevadas de inmunoglobulinas, como sucede en algunas infecciones crónicas, en la necesidad de una fuente de complemento biológicamente activo que se
por ejemplo el paludismo. Resulta esencial realizar una determinación de comporte de modo constante. Los eritrocitos recubiertos de antígeno también
fondo en la que el suero del paciente se añade a los pocillos sin antígeno para son inestables y no se pueden conservar durante mucho tiempo. Como se
medir el consumo inespecífico de inmunoglobulina. La segunda causa de fal- podría predecir por las capacidades de los distintos isotipos de inmuno-
sos positivos se refiere a la naturaleza del antígeno inmovilizado. En muchos globulina para activar el complemento, este formato es excelente para medir
análisis el antígeno es el microorganismo patógeno o un homogeneizado las IgM, moderadamente eficaz para las IgG y carece de utilidad para las IgA.
relativamente tosco del microorganismo y contiene una mezcla compleja
de productos biológicos. Es posible que el paciente tenga anticuerpos que Inmunofluorescencia e inmunohistoquímica
reaccionan de forma cruzada con un epítopo presente en la mezcla. Por esta Se pueden identificar los anticuerpos específicos de un paciente con el
razón, los resultados positivos de los análisis de inmunoadsorción en fase empleo de técnicas de inmunofluorescencia e inmunohistoquímica. El
sólida ELISA, como el del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), principio es el mismo que el del ELISA; la única diferencia es que el antí-
deben ser verificados mediante técnicas más específicas de los antígenos, geno esté presente en un corte de tejido histológico o inmovilizado en un
como una inmunotransferencia tipo Western blot. portaobjetos. Ejemplos de antígenos utilizados en este formato incluyen los
treponemas para buscar anticuerpos contra T. pallidum y células infectadas
Inmunotransferencia tipo Western blot por virus en busca de anticuerpos específicos frente al virus. El suero del
La inmunotransferencia tipo Western blot es un análisis de inmunoadsorción paciente se incuba con el portaobjetos, los anticuerpos no unidos se dese-
en fase sólida en el que los antígenos se distribuyen de forma geográfica por chan con el lavado y los anticuerpos reaccionantes se detectan mediante un
su masa molecular, de modo que es posible determinar exactamente qué anticuerpo conjugado con antiinmunoglobulina humana, como en el análisis
antígenos están reconociendo los anticuerpos del paciente. Para conseguirlo, de inmunoadsorción en fase sólida. Los anticuerpos conjugados con un
la mezcla antigénica se separa, primero, según el tamaño de sus moléculas, fluorocromo se visualizan con un microscopio de fluorescencia. Los estudios
usando una electroforesis en gel de poliacrilamida. Luego los antígenos son de inmunohistoquímica usan anticuerpos conjugados con una enzima que
transferidos sobre papel de nitrocelulosa. El suero del paciente se incuba se deposita como precipitado coloreado o fluorescente en el tejido donde
con la tira de papel, los anticuerpos no unidos se desechan por el lavado y quiera que se exprese el antígeno. El empleo de antiinmunoglobulina humana
los unidos se detectan con antiinmunoglobulina humana radiomarcada o selectiva para una clase concreta de inmunoglobulina facilita la identificación
conjugada con enzimas. La antiinmunoglobulina humana específica de tipo del isotipo de los anticuerpos específicos de antígeno del paciente.
se puede utilizar para determinar el isotipo de los anticuerpos reactivos. Ya La interpretación de los hallazgos de inmunohistoquímica e inmuno-
que los antígenos se distribuyen según su peso molecular a lo largo de la tira fluorescencia es subjetiva o, en el mejor de los casos, semicuantitativa, y los
de papel, se puede identificar el tamaño y, por tanto, la identidad probable resultados informados en una escala de 0-4 + . Aunque no pueden cuantifi-
del antígeno reconocido por el anticuerpo. carse formalmente los anticuerpos, un técnico de laboratorio experimentado
La inmunotransferencia tipo Western blot resulta útil para identificar podría estimar la cantidad relativa por determinación del título o la dilución
reacciones falsas positivas causadas por anticuerpos con reacción cruzada que puede alcanzar el suero manteniendo un resultado positivo. Como ya se
que reaccionan con algo no relacionado presente en la mezcla de antígenos. ha mencionado previamente, no se pueden considerar dos muestras estadís-
El reconocimiento de tan solo un antígeno de un microorganismo patógeno ticamente distintas a no ser que sus títulos difieran en al menos dos dilu
dado podría atribuirse a reactividad cruzada al azar, pero es improbable que ciones seriadas. Dado que los análisis se llevan a cabo generalmente con
un paciente tenga anticuerpos de reacción cruzada que reconozcan múltiples diluciones al doble, un título mayor significativo debería ser de al menos
antígenos de un patógeno. Es más probable que un paciente así haya quedado cuatro veces o más. Se deben incluir unos controles apropiados. Como míni-
expuesto a un microorganismo patógeno o haya sido infectado por él y mo debe incluirse un control negativo utilizando la antiinmunoglobulina
haya fabricado una respuesta policlonal de anticuerpos. Esta es la base de la humana sola (sin añadir el suero del paciente) para evaluar hasta qué punto
interpretación del análisis de la inmunotransferencia tipo Western blot en la antiinmunoglobulina humana se une al tejido. La señal de fondo puede
la infección por el VIH. Se supone que la reactividad con un único antígeno reducirse utilizando fragmentos F(ab′)2 de antiinmunoglobulina humana
viral representa reactividad cruzada al azar o una infección muy temprana para evitar la adsorción a los tejidos que expresan FcR. Se prefieren los
por el VIH antes de que el paciente haya desarrollado una respuesta poli- anticuerpos producidos en cabras o carneros porque tienen una menor
clonal. La reactividad con dos o más antígenos del VIH se interpreta como afinidad por el FcR humano. También resultaría apropiado realizar un con-
una respuesta inmunitaria a una infección en marcha por el VIH. trol negativo usando suero humano normal en lugar de suero del paciente
para evaluar el consumo inespecífico de inmunoglobulina humana.
Aglutinación y fijación del complemento
La capacidad de los anticuerpos para entrecruzarse y agregar antígenos es la Recuento de los linfocitos B productores
base del análisis de microhemaglutinación en relación con los anticuerpos de anticuerpos: análisis ELISPOT
frente a Treponema pallidum (MHA-TP). Los microbios o sus antígenos El análisis de inmunoadsorción enzimática tipo mancha (en inglés, spot)
extraídos se revisten sobre partículas tales como cuentas de látex o eritrocito (ELISPOT) está ideado para cuantificar los linfocitos B productores de anti-
42
cuerpos. También puede modificarse para contar los leucocitos mononuclea- La inmunofluorescencia y la inmunohistoquímica se pueden usar asimis-
res productores de citocinas. Para medir la producción de anticuerpos se deja mo para detectar anticuerpos autorreactivos, que se unen a antígenos en
que los linfocitos B se asienten sobre una superficie que ha sido recubierta tejidos autólogos. El análisis directo es posible cuando se puede tomar una
con anticuerpos frente al isotipo de interés y se cultivan durante varias horas biopsia del tejido afectado. Los autoanticuerpos del paciente unidos a sus
en el lugar. Por ejemplo, para determinar la producción de IgG se recubre propios tejidos se detectan al añadir anticuerpos conjugados antiinmuno-
la superficie con antiIgG, que capta las moléculas de IgG a medida que son globulina humana en una prueba directa. Sin embargo, a veces, el tejido afec-
segregadas por los linfocitos B. Los productos de los linfocitos B segregados tado no está accesible y la única opción consiste en buscar autoanticuerpos
y atrapados se identifican por un segundo reactivo antiinmunoglobulina en el suero. Esta técnica indirecta implica la incubación del suero del paciente
que ha sido conjugado con un trazador, igual que en el ELISA. Después con el tejido obtenido de muestras quirúrgicas o de autopsias y la utilización
del desarrollo se cuentan las manchas. Cada mancha representa una célula de antiinmunoglobulina humana para detectar los anticuerpos del paciente
que segregó el producto de interés. Para enumerar las células productoras que se unen.
de citocinas se reviste la superficie con anticuerpos anticitocínicos, y el
reactivo en desarrollo es un segundo anticuerpo marcado frente a la misma Medida de inmunocomplejos
citocina. Se ha modificado un planteamiento similar para su utilización en Los fagocitos fijados en el tejido hepático y esplénico son los responsables de
el citómetro de flujo. Se utiliza antígeno marcado con fluorocromo para eliminar los complejos antígeno-anticuerpo. Sin embargo, si su capacidad se
contar los linfocitos B con inmunoglobulina de membrana específica frente supera los inmunocomplejos circulan y se depositan en los tejidos a los que se
al antígeno37. Los linfocitos B específicos frente al antígeno también pueden han unido los anticuerpos. Se puede realizar un diagnóstico de las enferme-
identificarse como plasmoblastos CD19 + /CD20 − /CD27br/CD38br en la dades mediadas por inmunocomplejos por demostración de los depósitos de
circulación después de la infección o la vacunación38. inmunocomplejos en los tejidos diana mediante técnicas inmunofluorescen-
tes o inmunohistoquímicas. Una segunda estrategia diagnóstica consiste en
Análisis utilizados para medir antígenos medir la cantidad de componentes del complemento, en concreto C3 y C4, en
Los análisis descritos anteriormente también pueden ser modificados para el suero, ya que estas concentraciones se reducirán cuando el complemento
detectar antígeno con empleo de antisueros específicos al antígeno. Los sea activado por los inmunocomplejos. Sin embargo, la interpretación de los
anticuerpos monoclonales son reactivos ideales para estos análisis porque resultados puede ser difícil puesto que C3 es un reactivo de fase aguda y su
son una fuente reproducible de anticuerpos con una especificidad bien concentración tiende a aumentar en las afecciones inflamatorias.
estudiada. Ha de reconocerse que estos inmunoanálisis miden antígeno Una tercera estrategia diagnóstica es la búsqueda de inmunocomplejos
en función de su capacidad para interactuar con anticuerpos específicos y en el torrente sanguíneo. Se pueden usar varios métodos39,40. Algunos análisis
no por su actividad biológica. A menos que el anticuerpo mida un epítopo dependen de la capacidad de los anticuerpos IgG o IgM para fijar C1q. El C1q
estructurado, es muy probable que el análisis detecte tanto los antígenos radiomarcado puede añadirse al suero; una vez que se hayan precipitado todas
activos como los inactivos (p. ej., desnaturalizados). Los inhibidores solu- las proteínas séricas del mismo tamaño de los inmunocomplejos se cuantifica
bles pueden no interferir con el inmunoanálisis, pero pueden bloquear la la cantidad de C1q que coprecipita. Otro tipo de análisis se basa en que los
actividad in vivo. Por ejemplo, algunas citocinas tienen inhibidores solubles inmunocomplejos circulantes llevan unido C3b. El C3b (y los complejos
que bloquean su actividad biológica. Un análisis de inmunoadsorción podría unidos) se extraen del suero usando anticuerpos inmovilizados al C3b o
indicar que un suero en concreto contiene cantidades grandes de citocinas, mediante la estirpe celular Raji, que tiene un receptor abundante y ávido por
cuando, de hecho, por la presencia del inhibidor había muy poca actividad C3b. La cantidad de inmunoglobulina humana que coprecipita con C3b se
de citocinas. utiliza como una estimación de la cantidad de inmunocomplejos presentes.
Los análisis de inmunoadsorción en fase sólida utilizan a menudo un Las diversas estrategias para medir los inmunocomplejos no siempre
formato de sándwich, en el que un anticuerpo purificado para un antígeno deparan resultados concordantes, lo que indica que los complejos pueden
se inmoviliza en una superficie como un pocillo de plástico y forma la capa variar en tamaño, composición y conducta biológica entre pacientes o en
inferior del sándwich (v. fig. 5.4B). Se añade la muestra del paciente que distintas etapas del proceso de la enfermedad.
contiene el antígeno y se le permite que reaccione con el anticuerpo inmovili-
zado. A continuación, se añade más anticuerpo específico del antígeno como
capa superior del sándwich. Este segundo anticuerpo detector se conjuga con MADURACIÓN
un marcador radiactivo, una enzima o un fluorocromo. Cuando se utilizan DE LOS LINFOCITOS B
anticuerpos monoclonales los anticuerpos de captura y detección han de Y PRODUCCIÓN DE INMUNOGLOBULINAS
reconocer distintos epítopos en el antígeno. De otra forma el anticuerpo de No hay suficiente ADN en el genoma humano para codificar cada una de los
captura reaccionará con todos los epítopos disponibles, sin dejar uno para millones de especificidades de anticuerpos que puede producir una persona
el segundo anticuerpo. cuando se expone del modo adecuado. Más que codificar cada especificidad
En ocasiones el diagnóstico requiere la identificación de microorganis- de anticuerpos en la secuencia de la línea germinal, los linfocitos B crean
mos patógenos en el tejido del paciente. Las técnicas de inmunofluorescencia la diversidad de anticuerpos mediante una mutación sistemática de los
e inmunohistoquímica se utilizan para localizar antígenos en los tejidos de genes que codifican los componentes de la hendidura de unión al antígeno
los pacientes. Por ejemplo, para buscar virus se analizan cortes de tejidos de y seleccionando aquellos con la mayor afinidad por la unión. El proceso
enfermos con anticuerpos, a menudo anticuerpos monoclonales, que son de reorganización del ADN usa enzimas exclusivas de los linfocitos, como
preparados mediante la inmunización de animales con proteínas virales. RAG1 y RAG2 (de recombination activating genes [genes activadores de
Los anticuerpos monoclonales específicos del antígeno se pueden conjugar la recombinación]), así como la serie completa de las ubicuas enzimas de
directamente con fluorocromos o enzimas y utilizarse en una detección reparación del ADN, comunes a todas las células. Los linfocitos B comienzan
directa o de un solo paso (v. fig. 5.4C). produciendo anticuerpos IgM. Con la estimulación posterior del antígeno y
De forma alternativa, se añade primero el anticuerpo específico del la señalización por los linfocitos T, la progenie de estos linfocitos B cambia
antígeno, como un anticuerpo monoclonal de ratón, y luego una antiIgG a la producción de IgG, IgA o IgE con el mismo sitio de unión al antígeno
conjugada preparada en otro animal. Este es un análisis indirecto o en dos que la IgM inicial.
pasos (v. fig. 5.4D). Los análisis indirectos a menudo generan una señal más
intensa, ya que varios anticuerpos antiinmunoglobulina murina conjugados Reorganización del ADN y generación
se pueden unir a cada inmunoglobulina de ratón. Sin embargo, esta técnica de lugares diversos de unión al antígeno
también tiene un mayor trasfondo y los controles negativos apropiados se La médula ósea produce alrededor de 109 células pro-B al día. Para conver-
revelan cruciales para la interpretación del análisis. Las células en suspensión tirse en linfocitos B estos precursores deben sufrir una serie específica de
pueden ser teñidas con múltiples especificidades de anticuerpos, cada una reorganizaciones (fig. 5.5 y tabla 5.2). El primer paso es reorganizar el ADN
marcada con un fluorocromo diferente y analizadas mediante citometría para formar una cadena pesada µ funcional. Cuatro segmentos génicos
de flujo. El citómetro de flujo cuantifica las células, mide la fluorescencia deben juntarse para constituir una cadena µ: el segmento V o variable,
asociada a cada una y discrimina entre fluorocromos con distintos espectros el segmento D o de la diversidad, el segmento J o de la unión y el gen de
de emisión. Las muestras de control deben analizarse en paralelo, usando la cadena pesada µ. Hay 50 segmentos de genes funcionales posibles para
anticuerpos monoclonales que son del mismo isotipo, pero específicos para V, 27 para D, 6 para J y 1 gen µ. A través de la selección aleatoria de estos
antígenos irrelevantes, para medir el consumo inespecífico de fondo. Para segmentos se pueden generar 8.100 (50 × 27 × 6) especificidades distintas
mejorar el cociente señal/ruido y disminuir la unión inespecífica se pueden de IgM mediante diversidad combinatoria. Uno de los segmentos génicos
bloquear la FcR de las células con IgG irrelevante de otra especie y pueden D se corta y empalma con uno de los segmentos génicos J, y el gen DJ
prepararse anticuerpos reactivos como fragmentos F(ab′)2 o ambos. resultante se corta y empalma a su vez con uno de los segmentos génicos V.
43
Debe advertirse la nomenclatura solapada: «V» se usa para designar el Una vez lograda con éxito la reorganización del locus de la cadena
segmento del gen V y también el dominio V en el extremo 5′ de las cadenas pesada, la célula pro-B se divide y comienza a reorganizar la cadena ligera
ligera y pesada. (v. tabla 5.2). El proceso de reorganización para las cadenas ligeras es el mis-
La hendidura de unión al antígeno se forma por dominios V de las mo que para las pesadas, a excepción de que las cadenas ligeras solo tienen

cadenas pesada y ligera. Cada uno de estos dominios V tiene tres regiones segmentos V, J y de la región constante; carecen de segmento D. Sin embargo,
hipervariables o CDR. Dos de los CDR están codificadas en el gen V. El las probabilidades de éxito son dos veces mejores para las cadenas ligeras que
tercer CDR lo está en el ADN que abarca la unión entrelazada entre los para las pesadas. Se intentan primero las cadenas k y si no tiene éxito ninguna
segmentos V y J. El descuido o la mala posición en el corte y empalme de de las reorganizaciones de la cadena k el linfocito B puede reorganizar las
estos genes producen más variaciones en el sitio de unión del antígeno cadenas λ. Una vez que ambas cadenas se han reconfigurado con éxito para
por la diversidad de la unión. El corte y empalme del ADN requiere el des- formar una IgM de membrana funcional la célula se transforma oficialmente
doblamiento, y los extremos cortados del ADN no son inmediatamente en un linfocito B inmaduro, listo para encontrar el antígeno (v. tabla 5.2).
unidos de nuevo en el gen siguiente. En su lugar, el final se repliega sobre sí
mismo para formar una horquilla. Antes del corte y empalme se reabre el asa, Eliminación de clones autorreactivos
pero no necesariamente en el mismo sitio. Un cambio en el sitio exacto del El siguiente paso consiste en eliminar los linfocitos B que produzcan anti-
corte de apertura produce mayor variabilidad en la secuencia de los genes. cuerpos autorreactivos capaces de lesionar al huésped. Los linfocitos B
Se pueden introducir (o eliminar) nucleótidos adicionales para aumentar inmaduros en dicho estadio expresan solo IgM en su superficie y se localizan
más diversidad a la secuencia génica. en la médula ósea. Los antígenos en este entorno probablemente son antí-
Estas reorganizaciones del ADN representan un riesgo para el linfo genos propios o autoantígenos. Si la IgM de superficie del linfocito B se une
cito B. Se pueden introducir codones de parada de manera inadvertida. En y reacciona de forma cruzada con un antígeno (autoantígeno), el clon del
aproximadamente dos tercios de los casos el marco de lectura se desplaza linfocito B se elimina del repertorio. Los linfocitos B pueden ser inducidos
de la secuencia y el gen no sigue codificando una proteína funcional. Antes a sufrir apoptosis en un proceso denominado deleción clónica, o pueden
de continuar el linfocito B debe verificar que el gen VDJ reconfigurado del transformarse en anérgicos, o sin respuesta al antígeno. Existe un rescate
primer gen codifica un gen funcional de cadena µ. Para evaluar la funcio- potencial del linfocito B autorreactivo. Si permanecen en el citoplasma
nalidad del gen el linfocito B intenta emparejar la cadena con un sucedáneo cantidades suficientes de la enzima RAG, los linfocitos B autorreactivos
de la cadena ligera y expresa el producto en la membrana celular. Se des- pueden intentar reorganizar un nuevo gen de cadena ligera, que podría dar
conoce el modo en que el linfocito B confirma que estas dos proteínas lugar a una nueva IgM que ya no reacciona con los antígenos propios. Este
se muestran del modo correcto. No obstante, si se cumplen los criterios proceso se denomina edición del receptor.
exigidos se impide que el gen de la cadena pesada en el otro cromosoma se
reorganice mediante un proceso denominado exclusión alélica. Si la cadena Estimulación antigénica: primera señal
µ no se muestra correctamente la célula pro-B intenta reorganizar el alelo A medida que los linfocitos B abandonan la médula ósea comienzan a
de la otra cadena pesada. expresar IgD e IgM en sus membranas. Para producir ambos isotipos a la vez,
el linfocito B genera una larga molécula de ARN mensajero que comprende
la región VDJ reordenada, el gen µ y el gen δ. Mediante el corte y empalme
alternativo el linfocito B puede usar esta molécula de ARN mensajero para
producir IgM o IgD. Este es un proceso muy diferente al empleado para el
cambio del isotipo. El cambio de tipos de IgM a IgG, IgA o IgE es irreversible
porque el linfocito B corta y empalma la secuencia VDJ con un nuevo gen de
cadena pesada (γ, α o ε) y descarta el ADN que ha intervenido (v. fig. 5.5).
La producción de IgD constituye un umbral fundamental en la vida de un
linfocito B. Antes de este estadio el entrecruzamiento de IgM de superficie
con antígeno, que habría sido un autoantígeno procedente de la médula
ósea, llevó a inactivación o muerte. De aquí en adelante la interacción con
el antígeno tendrá un efecto estimulador esencial; además, la supervivencia
del linfocito B depende ahora de la repetición del estímulo por el antígeno.
Los linfocitos B vírgenes que abandonan la médula ósea tienen alrededor de
1 semana para localizar su antígeno correspondiente. El 80% de los linfoci-
tos B fracasa en este cometido y muere41.
La IgM de la membrana también se denomina receptor (antígeno) del
linfocito B (BCR). Cuando interactúa con el antígeno correspondiente la IgM
de membrana se reorganiza en balsas de lípidos en la membrana del linfo
cito B. La cola citoplasmática de la IgM no tiene capacidad señalizadora por
FIG. 5.5 Reordenamiento del ADN. El esquema del reordenamiento de sí misma. La señalización se lleva a cabo en su lugar por otras dos proteínas
los genes de la cadena pesada de inmunoglobulina comienza con el corte
citoplasmáticas: Igα e Igβ, que se asocian con la IgM en la balsa lipídica.
y empalme de uno de los segmentos del gen D con uno de los segmentos
Su función es muy parecida a la de los correceptores de los linfocitos T, el
del gen J. El producto DJ se corta y se empalma con el segmento V y este
con el gen de la cadena µ. Las cadenas µ y δ que codifican el ADN están CD3 y la cadena ζ. Igα e Igβ poseen ITAM. Cuando la IgM sufre reacción
adyacentes la una a la otra y el linfocito B puede producir un solo ARNm cruzada estos ITAM se fosforilan, lo que permite el acoplamiento de la
que abarque ambas. A través de cortes y empalmes alternativos en pasos tirosina cinasa Syk, que es la equivalente en los linfocitos B de la ZAP-70 en
posteriores a la traducción el linfocito B produce IgM e IgD, que se expresan los linfocitos T. Syk y otras tirosina cinasas activan la vía de la proteína cinasa
en la superficie del linfocito B. El linfocito B también produce IgM secretada. activada por mitógeno Ras (MAPK) y la vía de la fosfolipasa C específica del
Después de que reciba las señales de los linfocitos T activadas el linfocito B fosfatidilinositol, lo que provoca un aumento en el citoplasma de calcio y
puede cambiar la producción de IgM a la de IgG, IgA o IgE. El segmento VDJ diacilglicerol (DAG). Por último, se producen los factores de transcripción,
se corta y se empalma con los genes de una nueva cadena pesada, con lo como el factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT), el factor nuclear
que conserva la especificidad de los anticuerpos producidos. de las células kB (NFkB) y la proteína activadora 1 (AP-1)42,43.
TABLA 5.2 Estadios del desarrollo del linfocito B

ESTADIO CELULAR PRO-B PRE-B B INMADURA B MADURA
Reordenación del ADN para las La cadena µ se Cadena pesada completa; la cadena Cadenas pesadas y ligeras completas Cambio de isotipo, hipermutación
inmunoglobulinas reorganiza ligera se reorganiza somática en el centro germinal
Inmunoglobulina de membrana Ninguna Cadena µ con sustituto de cadena ligera IgM IgM e IgD
Respuesta a la interacción con Ninguna Ninguna Edición del receptor o eliminación La supervivencia depende
el antígeno de clones autorreactivos de la estimulación antigénica
Ig, inmunoglobulina.
44
Los correceptores amplían o suprimen
las señales generadas por el antígeno
Las señales generadas por los antígenos pueden potenciarse por la participa-
ción de diferentes correceptores de los linfocitos B. El CD21, CD19 y CD81

forman el complejo correceptor de los linfocitos B. CD21, también conocido
como receptor 2 del complemento (CR2), se une a C3d, que es un producto de
degradación de C3b que se acumula en la superficie de los microorganismos
patógenos cuando se activa el complemento. Mientras el antígeno del
microorganismo patógeno interactúa con la IgM, el C3d puede ligarse en
forma cruzada al CD21 en los linfocitos B. Esto pone la cola citoplasmática
de CD19 en proximidad con el BCR, donde puede ser fosforilado por Syk y
unido a Igα o Igβ. El CD19 fosforilado acaba activando la fosfatidilinositol
3 cinasa. Las cinasas de la familia Src unidas al CD21 también pueden fos-
forilar ITAM en Igα e Igβ. El efecto neto de la participación del correceptor
es el aumento de la concentración de moléculas señalizadoras. En un modelo
murino la participación del complejo del correceptor, modelado por la
unión cruzada de CD21 con los anticuerpos, redujo la cantidad de antígeno
necesaria para inducir una respuesta inmunitaria 1.000 veces44.
Otros receptores, como FcγRIIB, tienen un efecto opuesto e inhiben la
señalización de la IgM de membrana. La cola citoplasmática de FcγRIIB
posee un ITIM que inhibe la actividad de los ITAM. Los ITIM activan
una fosfatasa que desfosforila los ITAM e interrumpe la vía señalizadora.
Como resultado, cuando los inmunocomplejos que contienen antígeno e
IgG interactúan con el linfocito B, la señal potenciadora suministrada por
la interacción de IgM de membrana con el antígeno se contrarresta por
una señal inhibidora que nace de la interacción de la IgG con FcγRIIB27.
Este papel regulador del FcγRIIB se demostró por la unión cruzada de
IgM de membrana con IgG antiIgM, como sucedáneo del antígeno. La IgG
antiIgM-intacta, que interactuó con IgM de membrana y FcγRIIB, suprimió
las respuestas de anticuerpos. El tratamiento con fragmentos de F(ab′)2 de la
misma antiIgM, que se pudo unir en forma cruzada a la IgM de membrana
pero no pudo interactuar con FcR, estimuló la producción de anticuerpos45.
Segundas señales e interacción

entre los linfocitos T y B
Para cambiar la producción de IgM a la de IgG, IgA o IgE los linfocitos B
necesitan recibir una señal de los linfocitos T CD4+ colaboradores activados
(fig. 5.6). Los linfocitos T activados expresan el ligando CD40 (CD40L o
CD154), que se une al CD40 en los linfocitos B y los activa. El papel crucial de
las interacciones CD40-CD40L se ilustra mejor por los defectos observados
en personas con deficiencia congénita de CD40L y un trastorno denominado
síndrome de hiper-IgM. Sin CD40L los linfocitos T no pueden estimular el
CD40 en los linfocitos B. Los linfocitos B de los pacientes afectados producen
cantidades superiores a lo normal de IgM, pero son incapaces de cambiar la
producción de los otros isotipos o de formar centros germinales en los gan-
glios linfáticos. Los factores de supervivencia clave para los linfocitos B son el
estimulador del linfocito B (BLyS, también denominado factor activador del
linfocito B [BAFF]), la IL-21 y APRIL (ligando inductor de la proliferación)46.
Las moléculas de adhesión, incluidas la molécula de adhesión intercelular
1 (ICAM-1 o CD54) y la molécula asociada a la función del linfocito 1 (LFA-
1 o CD11a/CD18), estabilizan los linfocitos B y T como un par conjugado. FIG. 5.6 Los linfocitos B y T necesitan, cada uno, dos señales. Parte
Las dos células pueden permanecer en contacto durante muchas horas, superior, La primera señal para los linfocitos B se produce cuando el antígeno
mientras el linfocito T secrete citocinas en dirección polarizada al espacio reacciona en forma cruzada con las inmunoglobulinas de membrana. Si
entre las mismas. Los linfocitos B pueden responder a numerosas citocinas esto sucede cuando el linfocito B inmaduro expresa tan solo IgM la señal
derivadas de los linfocitos T, entre ellas la interleucina (IL) 2, IL-4, IL-5, IL-6 es inhibidora. Sin embargo, una vez que el linfocito B expresa IgM e IgD
y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β). IL-10 y TGF-β hacen la exposición al antígeno es estimuladora. Parte media, Los linfocitos T se
que el linfocito B cambie al isotipo IgA, mientras que IL-6 lo induce para activan por el encuentro con las células presentadoras de antígeno (APC),
que se transforme en una célula plasmática productora de IgA a alto nivel47. como las células dendríticas. Los linfocitos T necesitan reconocer a su pép-
IL-4 e IL-5 estimulan el cambio al isotipo IgE. tido antigénico correspondiente, expresado en una molécula de clase II del
Después de la estimulación por el linfocito T, el linfocito B comienza complejo principal de histocompatibilidad (MHC), y también una señal a
a dividirse cada 6 o 7 horas y genera varios miles de células hijas. En este través de su receptor CD28. El ligando de CD28 es uno de los miembros de la
familia B7 (CD80 o CD86). Las APC estimulan la expresión de sus moléculas
punto la naturaleza aumenta las expectativas para la célula B. La célula está
B7 cuando encuentran estímulos proinflamatorios, como los patrones
condenada a morir por apoptosis a causa de una disminución del Bcl-2 y moleculares asociados a microorganismos patógenos en el antígeno. Esta
un aumento del Fas. Los linfocitos B pueden sobrevivir si encuentran un segunda señal de la APC confirma al linfocito T que el antígeno es «peli-
antígeno para interactuar con su inmunoglobulina de superficie, lo que hace groso» y que se requiere una respuesta inmunitaria. Parte inferior, Para
que aumente el Bcl-XL; si esto no ocurre el linfocito B muere por las vías de cambiar de IgM a otros isotipos y formar células de memoria los linfocitos B
apoptosis mediadas por el Fas. Además, el linfocito B cesa la expresión de la precisan señal de los linfocitos T activados. Estas segundas señales son la
IgD de superficie y expresa solo pequeñas cantidades de IgM. interacción del CD40 en los linfocitos B con el ligando de CD40, o CD154,
Para potenciar su capacidad de unir antígeno, los linfocitos B sufren en los linfocitos T activados y varias citocinas derivadas de los linfocitos T.
hipermutaciones somáticas dentro de segmentos de ADN que codifican IL, interleucina; IgDm, IgD de membrana; IgMm, IgM de membrana; TGF,
las hendiduras de unión a antígeno con el fin de aumentar la afinidad por factor de crecimiento transformante.
antígeno. La recombinación del cambio de clase y la hipermutación somática
las inicia la misma enzima: la desaminasa inducida por la activación (AID).
La AID desamina la citidina del ADN monocatenario en uracilo, lo que
produce desemparejados U:G que se procesan como reparaciones, muta-
45
ciones o roturas del ADN bicatenario48. Las linfocitos B pueden introducir activa los linfocitos T y los mantiene vivos. Los linfocitos T estimulados por
una mutación por 103 pares de bases en esta secuencia particular, que es una señal única (es decir, antígeno sin B7) sufren apoptosis.
10 millones superior al índice base de mutaciones para otras células somáti- ¿Cómo identifican las APC el peligro? Las APC identifican a los micro
cas. Ya que el estímulo continuado por los antígenos es un prerrequisito para organismos patógenos utilizando un conjunto de receptores denominados

la supervivencia, cuando el antígeno escasea, los linfocitos B deben competir receptores de reconocimiento de patrones. Los PRR se unen a PAMP como
modificando sus lugares de unión al antígeno para generar una secuencia de lipopolisacáridos, peptidoglucanos, ácidos lipoteicoicos, mananos, ADN
mayor afinidad por el mismo. Solo los linfocitos B que fabrican anticuerpos bacteriano y ARN bicatenario. Cuando los PRR se unen a PAMP, la APC
con mayor afinidad de unión serán capaces de competir por la señal crítica de lo reconoce como patógeno y comienza a mostrar las moléculas coestimu-
supervivencia proporcionada por el antígeno. El resultado es que la afinidad ladoras B7. El entrecruzamiento de la IgM de membrana, las moléculas de
media de la respuesta del anticuerpo se hace mayor de forma progresiva. clase II del MHC o el CD40 estimula las moléculas B7 en los linfocitos B y
La hipermutación somática se produce en la región folicular del ganglio las transforma en APC eficaces.
linfático o del bazo en los centros germinales49. Los linfocitos B se mueven Las vacunas de polisacáridos conjugados dependen de la capacidad
a través de la zona basal ligera y compiten por el antígeno expresado en de los linfocitos B para, como sus propias APC, presentar antígenos a los
las células dendríticas foliculares. Los supervivientes se transforman en células linfocitos T «dando gato por liebre» (bait and switch) (fig. 5.7). Las vacunas
de memoria y en precursores de células plasmáticas50. Las células plasmáticas de polisacáridos no son buenas, ya que no pueden estimular la producción
pueden producir anticuerpos a un ritmo muy acelerado durante un periodo de anticuerpos IgG específicos. Los linfocitos B, que producen anticuerpos
de días, o quizá incluso mayor. Otra progenie de los linfocitos B se transforma frente a los polisacáridos, no pueden realizar el cambio de IgM a IgG ni
en células de memoria y en células plasmáticas que parecen sobrevivir durante generar células de memoria, pues no existen linfocitos T específicos que
años51. Las células de memoria pueden captar antígenos formando complejos proporcionen las segundas señales necesarias. No hay linfocitos T específicos
con el C3d y retenidos en la superficie de las células dendríticas foliculares de los polisacáridos porque los linfocitos T están programados para recono-
para mantener la estimulación durante periodos prolongados. cer péptidos (es decir, fragmentos de proteínas) mostrados en las moléculas
del MHC. Los polisacáridos no generan péptidos, por lo que no es posible
Cómo los linfocitos B encuentran tener linfocitos T específicos de polisacárido. Las vacunas conjugadas están
y activan a los linfocitos T diseñadas para engañar a los linfocitos T específicos de otros antígenos
¿Cómo un linfocito B encuentra, entre un millón, un linfocito T específico de para que ayuden a los linfocitos B específicos de los polisacáridos. Una
un péptido del mismo antígeno? Después de que los linfocitos B abandonen vacuna conjugada une el antígeno polisacárido a una proteína, como el
la médula circulan por la corriente sanguínea y pasan por los ganglios linfá- toxoide tetánico, para la que el huésped tiene ya linfocitos T específicos.
ticos o el bazo en donde pueden encontrar sus antígenos correspondientes Los linfocitos B específicos de los polisacáridos interiorizan el conjugado
ensamblados desde la periferia por las células dendríticas. Las células que mediante su IgM de membrana específica de polisacárido. El conjugado es
no encuentran su antígeno de apareamiento pasan al ganglio siguiente. Los degradado y los péptidos del toxoide tetánico conjugado exhibidos en las
linfocitos B que encuentran un antígeno adecuado comienzan a expresar el moléculas de clase II del MHC del linfocito B. Los linfocitos T específicos de
receptor de quimiocinas CCR7, que los atrae hacia las quimiocinas produ- los péptidos del toxoide tetánico se emparejan con este linfocito B específico
cidas por las células del estroma en la zona de linfocitos T52. Los linfocitos T del polisacárido y le proporcionan la ayuda necesaria para realizar el cambio
cooperadores foliculares activados que expresan CXCR5 son dirigidos, a su de isotipo y la formación de células de memoria.
vez, hacia las quimiocinas generadas en la zona de los linfocitos B53.
Los linfocitos B pueden aumentar también sus posibilidades de contactar Antígenos independientes
con los linfocitos T específicos del mismo antígeno, al transformarse en de los linfocitos T
células presentadoras de antígeno (APC) que activan los linfocitos T. Los Los linfocitos B requieren habitualmente dos señales para convertirse en
linfocitos B interiorizan el antígeno y presentan los péptidos relevantes para células productoras de anticuerpos eficientes. La primera señal procede
activar los linfocitos T necesarios. A diferencia de los monocitos o las células del antígeno y la segunda señal suele proceder de los linfocitos T. Algunos
dendríticas, que capturan antígenos de forma aleatoria, los linfocitos B tienen antígenos pueden proporcionar un tipo de segunda señal al linfocito B sin
un mecanismo de captura específico del antígeno, su IgM de membrana. El la participación de los linfocitos T. Ejemplos de antígenos independientes
antígeno capturado por la IgM de membrana es llevado a un compartimento de los linfocitos T son los polisacáridos de Haemophilus influenzae tipo b,
endosómico, degradado en péptidos y mostrado en la superficie celular en las los peptidoglucanos, la proteína A de Staphylococcus y numerosos virus.
moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) Los antígenos independientes de T presentan, típicamente, motivos muy
para activar linfocitos T CD4+. Cuando la IgM de membrana se entrecruza repetitivos y una estructura flexible. Su estructura repetitiva y armazón
con el antígeno, el linfocito B se activa para mostrar aún más antígeno de flexible les permiten interaccionar con grandes cantidades de moléculas
clase II del MHC, que favorece más todavía su capacidad para ser un APC de IgM de membrana que se acumulan en un solo foco y emiten una señal
para los linfocitos T CD4+. Como el antígeno fue capturado con la IgM de potente para el linfocito B. Muchos antígenos independientes de T son
membrana específica de antígeno, el linfocito B solo presenta los péptidos patógenos recubiertos también con C3b, que se degrada a C3d. Este se
adecuados para atraer a los linfocitos T con la especificidad antigénica entrecruza con el CD21 de las linfocitos B, que comparte una balsa lipídica
apropiada. No debe infravalorarse la importancia de los linfocitos B como con la IgM de membrana, lo que amplía las vías señalizadoras al linfocito B.
APC específicos de antígeno. Las enfermedades mediadas por linfocitos T Los linfocitos B activados por los antígenos independientes de linfocitos T
pueden mejorarse por el anticuerpo monoclonal específico de linfocitos B, dependen todavía de las citocinas, pero pueden recibirlas de otras fuentes que
rituximab, que parece actuar interfiriendo con la presentación del antígeno no sean los linfocitos T, como los macrófagos. Nuevos datos indican que los
por los linfocitos B a los linfocitos T54. Los linfocitos B producen también neutrófilos, estimulados por la IL-10 procedente de las células endoteliales
IL-10 y TGF-β y pueden estar implicados en el desarrollo de linfocitos T sinusoidales, pueden inducir también el cambio de clase de inmunoglobulina,
reguladores55. la hipermutación somática y la producción de anticuerpos mediante la
Además de su capacidad para seleccionar linfocitos T corregidos por activación de los linfocitos B del manto por medio de un mecanismo en
el antígeno, los linfocitos B activados por el antígeno pueden asimismo el que participa la IL-21 así como BAFF y APRIL, que son dos factores
proporcionar las moléculas coestimuladoras necesarias, requeridas para estimuladores del linfocito B inducibles por los receptores de tipo Toll (TLR)
activar el receptor CD28 de los linfocitos T56. Los linfocitos T precisan dos relacionados con el ligando para la molécula del linfocito T57.
señales para ser activados. La primera señal viene de su receptor antigénico Los linfocitos B en la zona marginal del tejido linfático secundario tien-
y la segunda del CD28 y es aportado generalmente por las APC: monocitos, den a expresar IgM de membrana específica frente a antígenos indepen-
macrófagos, células dendríticas o linfocitos B. El requisito de las dos señales dientes de T. Estos linfocitos B responden a los microorganismos patógenos
asegura que los linfocitos T no responden a los antígenos propios. Los en la sangre, como las bacterias atrapadas por los macrófagos localizados
linfocitos T no tienen posibilidad de discriminar los antígenos patógenos alrededor de la zona marginal. Ya que no requieren la participación de los
de los inocuos. Si los linfocitos T fueran capaces de activarse con tan solo linfocitos T, los linfocitos B de la zona marginal originan una respuesta
una señal responderían a cada péptido que encajase en sus receptores anti- pseudoinnata de bacteriemia con una rápida liberación de anticuerpos IgM.
génicos y el huésped estaría abrumado por los procesos inflamatorios. El
papel de las APC consiste en decirle al linfocito T si un antígeno particular Disminución de la producción
es «peligroso» y merece una respuesta inmunitaria. Las APC realizan esta de anticuerpos
función expresando ligandos B7 cada vez que encuentran un peligro. Hay Una vez que el antígeno es eliminado las respuestas de anticuerpos van
dos miembros homólogos en la familia B7: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Las declinando. Existen varios mecanismos que desconectan una respuesta de
moléculas B7 se unen al CD28 y proporcionan la segunda señal crítica que anticuerpos. El secuestro del antígeno priva a los linfocitos B de la señal
46
activadora que requieren para sobrevivir58. Los inmunocomplejos formados
entre el antígeno y el exceso de anticuerpos IgG emiten señales inhibidoras al
linfocito B interactuando con FcγRIIB, como se ha descrito con anterioridad45.
Los anticuerpos antiidiotipo aparecen de forma espontánea durante una res-
puesta inmunitaria y pueden tener un papel estimulando o inhibiendo las

respuestas inmunitarias59. Los anticuerpos antiidiotipo son autoanticuerpos
que reaccionan con los epítopos en o cerca del sitio de unión al antígeno del
anticuerpo. Al reconocer los epítopos exclusivos de un clon particular
pueden modular los linfocitos B de manera muy selectiva. Los antiidiotipos
que interaccionan con IgM de membrana antes de que el linfocito B exprese
IgD pueden suprimir la producción de anticuerpos. La disminución de los
linfocitos T ayuda también a atemperar la respuesta de anticuerpos. Con
una activación persistente los linfocitos T comienzan a expresar Fas y su
ligando, FasL. Las interacciones recíprocas entre las células activadas que
expresan Fas y FasL conducen a la muerte mutua por apoptosis60. Luego, en
la respuesta inmunitaria, los linfocitos T activados comienzan a expresar
también antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4). El CTLA-4 se une a
las moléculas coestimuladoras B7 con mucha mayor afinidad que el CD2861.
Mientras el CD28 envía señales estimuladoras para los linfocitos T, el CTLA-4
las manda inhibidoras, de modo que el efecto neto sobre el linfocito T es
la supresión de su actividad. Por último, a medida que el antígeno escasea,
cada vez menos linfocitos T y B reciben las señales del antígeno necesarias
para su activación continua y supervivencia.
Linfocitos B1
Los linfocitos B «habituales» descritos hasta ahora se denominan B2 para
distinguirlos de los B1. Estos últimos se localizan sobre todo en los espacios
pleural y peritoneal62 y tienen un único marcador de superficie, CD5. Los
linfocitos B1 parecen regenerarse de forma continua en la periferia antes que
en la médula ósea. Solo producen IgM, lo que indica que no reciben colabo-
ración de los linfocitos T. Sus hendiduras de unión al antígeno se codifican
directamente mediante secuencias de líneas celulares germinales sin mayor
modificación, y los antígenos que reconocen tienden a ser polisacáridos
microbianos y proteínas del huésped desnaturalizadas o degradadas. Los
anticuerpos producidos por los linfocitos B1 pueden realizar una función
de mantenimiento facilitando la eliminación de los desechos celulares y
proteínas desnaturalizadas63. Se cree que los linfocitos B son la fuente de
muchos anticuerpos «naturales» para los antígenos microbianos, en concreto
para aquellos que se encuentran en la microbiota intestinal normal. Dichos
anticuerpos están presentes en cantidades bajas incluso en personas que no
han sido inmunizadas de un modo deliberado. Los animales que han sido
criados en ambientes «exentos de microorganismos» tienen cantidades
bajas de anticuerpos naturales circulantes que reaccionan con diversos
microorganismos comensales, lo que sugiere que los linfocitos B1 pueden
ser parte del sistema inmunitario endógeno.
PATOLOGÍA MEDIADA
POR ANTICUERPOS
Clasificación de las reacciones de Gell
y Coombs
Las reacciones de hipersensibilidad son respuestas inmunitarias que causan
lesión tisular y, por tanto, morbilidad en el huésped. En algunos casos una
FIG. 5.7 Vacunas conjugadas. La vacuna conjugada está diseñada para respuesta autoinmunitaria aberrante se dirige de manera específica contra
inducir la producción de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) frente a los los antígenos y las células del huésped. En muchos otros casos una res-
antígenos polisacáridos (PS), que por lo general serían incapaces de inducir puesta inmunitaria excesiva frente a un microorganismo infeccioso lesiona
los anticuerpos IgG. Los polisacáridos no generan anticuerpos IgG porque las
las células del huésped que son testigos inocentes. La clasificación de Gell y
células presentadoras de antígeno (APC) no pueden degradarlos en péptidos
susceptibles de ser presentados en las moléculas de clase II del complejo
Coombs divide las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos basados
principal de histocompatibilidad (MHC) para estimular a los linfocitos T en su mecanismo de acción subyacente64. Los tipos I, II y III están mediados
específicos del antígeno. La vacuna consiste en el antígeno PS unido a una por anticuerpos y se tratarán aquí. Aunque pocas enfermedades se pueden
proteína antigénica, como el toxoide tetánico (TT), para la que el huésped ha atribuir a un solo tipo de Gell y Coombs, el esquema de clasificación cons-
preparado linfocitos T específicos frente al antígeno. Los linfocitos B capaces tituye una base útil para la comprensión de los mecanismos patogénicos.
de producir anticuerpos específicos frente al PS ingieren la vacuna a través Debe señalarse que el término reacción de hipersensibilidad se emplea a
de su IgM de membrana específica frente al PS. Los linfocitos B degradan menudo, de manera potencialmente paradójica, para describir mecanis-
la molécula de la vacuna y presentan los péptidos del TT en sus moléculas mos de defensa en realidad beneficiosos para el huésped. Por ejemplo, los
de clase II del MHC a un linfocito T CD4+ activado, específico frente al TT. El granulomas formados en respuesta a los microorganismos tuberculosos
linfocito T puede ser activado por el linfocito B o por la interacción previa con ayudan a contener el bacilo y proteger al huésped; sin embargo, se conoce
una célula dendrítica que muestra los péptidos del TT. El linfocito T activado como un mecanismo de hipersensibilidad tipo IV.
específico frente al TT proporciona a los linfocitos B específicos frente al
PS (que muestran péptidos del TT) la colaboración necesaria en forma
de interacciones CD40-CD40L y citocinas. Recibidas las señales necesa Hipersensibilidad de tipo I
rias de un linfocito T, el linfocito B específico frente al PS puede cambiar Las reacciones de tipo I implican la desgranulación de los mastocitos. Los
a la producción de IgG, así como generar linfocitos memoria duraderos. mastocitos contienen depósitos preformados de histamina y heparina.
CD40L, ligando de CD40; IgMm, inmunoglobulina M de membrana; También producen leucotrienos, prostaglandinas, citocinas como el factor
IL, interleucina; TGF, factor de crecimiento transformante. de necrosis tumoral α y proteasas. La liberación local del contenido de los
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mastocitos genera pápulas, urticaria y habones. La desgranulación masiva suelen expresar moléculas B7. Sin embargo, en el curso de una infección,
y simultánea de grandes cantidades de mastocitos en el cuerpo produce una APC podría mostrar péptidos propios en el momento de haber sido
anafilaxia, que da lugar a bajada de la presión arterial, extravasación de también estimulada por las citocinas proinflamatorias para expresar las
líquidos a través de las paredes permeables de los vasos y constricción de moléculas B7 coestimuladoras. Por tanto, durante una infección, o en otras

la musculatura lisa. Los mastocitos pueden ser desgranulados por entre- afecciones inflamatorias, los linfocitos T, que reconocen péptidos de los
cruzamiento de los anticuerpos IgE retenidos en el FcεR en la superficie antígenos propios, pueden ser activados y, a su vez, proporcionar ayuda a
del mastocito. También puede llevarse a cabo por antígenos con múltiples los linfocitos B autorreactivos. Es uno de los mecanismos postulados para
epítopos repetitivos o anticuerpos frente a las moléculas de IgE o FcεR. dar lugar a respuestas autoinmunes.
Los opiáceos y los contrastes también pueden desgranular los mastocitos Otro posible mecanismo que conduce a la autoinmunidad es el mimetis
sin actuar a través de la IgE o del FcεR. Como resultado, las respuestas que mo molecular, que involucra a los antígenos derivados de microorganis-
desencadenan se denominan reacciones anafilactoides. Los fragmentos de la mos patógenos, muy parecidos a los antígenos del huésped. Ejemplos de
tercera y quinta proteínas del complemento (C3a y C5a) pueden asimismo mimetismo molecular son los epítopos de reacción cruzada encontrados en
desgranular los mastocitos, y estas moléculas se llaman anafilotoxinas. El la proteína M de Streptococcus pyogenes y las proteínas en el sarcolema del
clínico que lucha para hacer frente a las reacciones mediadas por IgE frente miocardio66 y los péptidos con reactividad cruzada encontrados en Tripano
a sustancias inocuas, como penicilina o ambrosía, recuerda con dificultad soma cruzi y las neuronas humanas67. El primer péptido reconocido como
que las respuestas de tipo I tienen un papel beneficioso en la defensa contra resultado del mimetismo molecular puede no desencadenar una enfermedad
los parásitos intestinales. autoinmunitaria, pero las respuestas inmunitarias tienden a expandirse a
otros epítopos de la misma proteína, en un proceso denominado propagación
Hipersensibilidad de tipo II del epítopo68. Se piensa que esta propagación del epítopo se produce cuando
Las reacciones de tipo II conllevan anticuerpos que reaccionan con antíge- los linfocitos B producen anticuerpos contra un epítopo de una proteína,
nos en la superficie de las células del huésped. Las células recubiertas con captan la proteína a través de sus IgM de membrana y la procesan en péptidos
antígenos pueden ser lisadas por el complemento activado o fagocitadas por antigénicos. El linfocito B muestra estos péptidos diversos en gran cantidad
los neutrófilos o los monocitos-macrófagos. Los autoanticuerpos pueden junto a las señales coestimuladoras, presumiblemente inducidas por un
reconocer antígenos propios en las células del huésped. Por ejemplo, la estímulo inflamatorio coexistente. El linfocito B activado, en su papel de
anemia hemolítica autoinmunitaria puede deberse a anticuerpos contra APC, activa los linfocitos T que reconocen otros epítopos de la misma
antígenos de eritrocitos. Los anticuerpos también pueden dirigirse contra an proteína. Esto expande el repertorio de células CD4 que están activadas y les
tígenos que se hayan unido a las células del huésped. Por ejemplo, los pacientes permite ayudar a una serie aún más amplia de linfocitos B69. Con el tiempo
con anticuerpos contra penicilina pueden desarrollar anemia hemolítica este repertorio expandido puede incluir linfocitos T y B autorreactivos, cuya
cuando la penicilina se une a sus eritrocitos. especificidad les lleva a lesionar los tejidos del huésped.
Origen de los anticuerpos autorreactivos Hipersensibilidad de tipo III

Podría ser de ayuda, en este punto, revisar los mecanismos que impiden el Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III son respuestas inflamatorias
desarrollo de autoinmunidad y exponer cómo se pueden evitar tales proce- desencadenadas por inmunocomplejos solubles que se depositan en diversos
sos. El sistema inmunitario hace todo lo posible por eliminar los linfocitos B tejidos. Los fagocitos tratan de ingerir los inmunocomplejos unidos a los
autorreactivos. A comienzos del desarrollo de los linfocitos B son inducidos tejidos. Aunque los tejidos recubiertos con complejos son demasiado grandes
para sufrir apoptosis o para no responder si se encuentran con antígenos para ser ingeridos, los fagocitos lo intentan y en el proceso liberan enzimas
afines. Esta reacción se produce durante la ventana de vulnerabilidad que proteolíticas lesivas y citocinas proinflamatorias. Los inmunocomplejos
persiste mientras los linfocitos B inmaduros expresan IgM y antes de que también pueden activar el complemento, que se deposita en la superficie
expresen IgD. Tales linfocitos B se encuentran probablemente en la médula celular. En general, las células del huésped se protegen de los ataques del
ósea, o al principio de la transición a la periferia, y los antígenos que encuen- complemento con proteínas que bloquean la formación del complejo de
tran son probablemente autoantígenos. A medida que los linfocitos B se ataque a la membrana y aceleran la inactivación de los componentes del
mueven a la periferia, en donde tienen probabilidad de encontrarse con complemento. Sin embargo, cuando los inmunocomplejos activan al com-
antígenos extraños, pierden la IgD y el antígeno se convierte en un estímulo plemento a través de la vía clásica el huésped puede ser incapaz de producir
activador de por vida. Sin embargo, la inducción central de la tolerancia proteínas inactivadoras a un ritmo suficiente. El sitio de las reacciones de
parece ser solo parcialmente efectiva porque la práctica totalidad de las hipersensibilidad de tipo III depende por completo de dónde se han depo-
personas tienen linfocitos B circulantes que pueden ser llevados, in vitro, a sitado los inmunocomplejos; la especificidad antigénica de los anticuerpos
producir anticuerpos reactivos frente a autoantígenos. resulta irrelevante. Por ejemplo, los complejos de anticuerpos y antí
La naturaleza de la señalización del antígeno parece dictar también si genos de la hepatitis causan vasculitis si se depositan en las paredes de los
un linfocito B se hará sensible o anérgico. Entre los estímulos que tienden vasos sanguíneos y glomerulonefritis si lo hacen en el riñón.
a inducir anergia se encuentran los estímulos persistentes, los antígenos Las enfermedades infecciosas están habitualmente asociadas a las
oligovalentes, las interacciones de baja afinidad y los inmunocomplejos que reacciones de tipo III de hipersensibilidad porque la infección genera una
pueden interactuar de forma simultánea con los FcγRIIB y que contienen continua fuente de antígeno que se incorpora a los inmunocomplejos 70.
ITIM en el linfocito B. Es importante reconocer que los linfocitos B maduros Cuando hay un exceso de antígeno cada anticuerpo puede unirse a su propio
en los centros germinales sufren hipermutaciones somáticas y generan antígeno y los complejos son pequeños. Cuando hay un exceso de anti-
nuevos sitios de unión a anticuerpos bastante después de que ya no sean cuerpo el antígeno se recubre de anticuerpos y los complejos siguen siendo
vulnerables a los mecanismos reguladores que se aplican a las células pre-B pequeños. Sin embargo, cuando el antígeno y el anticuerpo están presentes
en la médula ósea. en cantidades equivalentes, los anticuerpos reaccionarán de forma cruzada
El control de los linfocitos B es imperfecto, de modo que gran parte de con las moléculas de los antígenos contiguos; este entramado crea un gran
la responsabilidad para impedir las reacciones autoinmunitarias recae en inmunocomplejo. Los anticuerpos con baja afinidad liberan el antígeno con
los linfocitos T65. Al madurar en el timo los linfocitos T son examinados rapidez y tienden a formar complejos pequeños, con independencia de su
con cuidado en su capacidad para unirse a antígenos autólogos. Un sistema relativa abundancia.
exclusivo permite al epitelio tímico expresar diversas proteínas que por lo Los factores reumatoides son anticuerpos que reaccionan con la IgG
general solo se encuentran en tejidos extratímicos. Así, el linfocito T puede humana (autóloga) y constituyen un componente común de los inmuno-
ser evaluado contra un repertorio sorprendentemente amplio de antígenos complejos. Estos autoanticuerpos que se presentan de forma natural se
propios mientras se encuentra aún en el timo. Los linfocitos T inmaduros que encuentran en casi todas las personas. Las secuencias que codifican muchos
se unen con gran afinidad a los antígenos autólogos se eliminan mediante un factores reumatoides están en las líneas celulares germinales y se expresan
proceso denominado selección negativa. Tras dejar el timo, los linfocitos T con poca reorganización del ADN71,72. Su conservación en tales secuencias
no pueden ser activados por el antígeno correspondiente solo, sino que indica que estos anticuerpos pueden tener un papel inmunorregulador o de
requieren una segunda señal transmitida por el CD28, habitualmente a partir mantenimiento73. Las antiinmunoglobulinas que reaccionan con los epítopos
de las APC. Los linfocitos T que reciben una señal a través de su receptor en o cerca del sitio de unión al antígeno pueden emular la señalización de este
de antígenos sin acompañarse de una señal desde el CD28 son inducidos a y tener efectos positivos o negativos en la producción de anticuerpos por los
sufrir apoptosis. La señalización desde CD28 la realizan las moléculas B7 linfocitos B74,75. Asimismo, pueden facilitar la eliminación de moléculas de
coestimuladoras mostradas en las APC. Las APC estimulan la expresión inmunoglobulina degradadas76. En casos de infección crónica o de inflama-
de las moléculas B7 cuando reconocen señales de peligro o PAMP en el ción las concentraciones de factor reumatoide pueden llegar a ser bastante
patógeno. Las APC que muestran péptidos de los antígenos del huésped no elevadas y contribuir de modo significativo a formar inmunocomplejos que
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causan lesión tisular. La crioglobulinemia es una vasculitis desencadenada ve es la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, producida por un
por complejos de factores reumatoides e IgG que se depositan de manera defecto en una de las cinasas citoplasmáticas transductoras de señales en los
preferente en lugares con una temperatura corporal reducida. linfocitos B. La proteína defectuosa es la tirosina cinasa de Bruton (Btk) y
el trastorno también se denomina agammaglobulinemia de Bruton. Sin Btk
Hipergammaglobulinemia los linfocitos B son detenidos en el estadio pre-B y no pueden transformarse

Las infecciones crónicas como el paludismo, la endocarditis77, la tripanoso- en células con expresión de inmunoglobulinas de superficie. Se han descrito
miasis78, el VIH79 y las infecciones asociadas a la fibrosis quística80 aumentan muchos tipos de mutaciones de este gen, pero no existe correlación aparente
las concentraciones de inmunoglobulinas circulantes muy por encima del entre una mutación específica y la gravedad de la enfermedad. Los niños
intervalo normal. Se cree que el mecanismo es la activación presencial de afectados tienen menos de 100 mg/dl de IgG y no presentan IgM o IgA en
los linfocitos B, ya que pocos de los anticuerpos producidos son específicos el suero. Los linfocitos B se encuentran prácticamente ausentes de la médula
de los antígenos relacionados con el microorganismo infeccioso. El virus de ósea o la periferia, pero los linfocitos T son normales.
Epstein-Barr también se asocia a cantidades elevadas de inmunoglobulina,
ya que el virus infecta y activa una serie amplia de linfocitos B, que entonces Síndrome
producen anticuerpos de diversas especificidades (policlonales)81. Los sueros de la hiperinmunoglobulinemia M
con cantidades muy elevadas de inmunoglobulina muestran cantidades altas El síndrome de hiper-IgM suele estar ligado al cromosoma X, aunque existe
de uniones inespecíficas en los análisis de anticuerpos específicos. Este tras- una forma que afecta a las niñas. Estos niños tienen las mismas infecciones
fondo elevado puede generar lecturas falsamente positivas si no se realizan piógenas recurrentes observadas en niños con agammaglobulinemia ligada
las oportunas sustracciones del trasfondo. Las hipergammaglobulinemias al cromosoma X. Los pacientes con el síndrome de hiper-IgM también son
no se relacionan con un proceso patológico definido, con la excepción de la susceptibles a la neumonía por Pneumocystis. Tienen cantidades normales
hipergammaglobulinemia D y el síndrome de fiebre periódica hereditario, en de linfocitos B circulantes, concentraciones bajas de IgG e IgA y concen-
el que la sobreproducción de IgD puede desencadenar inflamación crónica82. traciones mayores de lo normal de IgM. El defecto radica en sus linfocitos T,
no en los B. Les falta el ligando CD40 (CD154), que por lo general se expresa
INMUNODEFICIENCIAS en la superficie de los linfocitos T activados. Sin esta molécula los linfocitos T
Deficiencia de inmunoglobulina A activados no se pueden unir al CD40 en los linfocitos B e inducir el cambio
Entre las inmunodeficiencias hereditarias los defectos que implican a los linfo- de isotipo. Por consiguiente, los linfocitos B continúan produciendo IgM,
citos B son mucho más frecuentes que los de los linfocitos T o los fagocitos. La pero no cambian a IgG o IgA y no presentan la afinidad de la maduración
inmunodeficiencia hereditaria más frecuente es la deficiencia selectiva de IgA, característica de una respuesta secundaria. Como se podría predecir, los
que afecta a una de cada 300-700 personas. Parecen ser formas hereditarias ganglios linfáticos de estos pacientes están poblados de células, pero no
autosómicas, dominantes y recesivas, con penetrancia incompleta. tienen centros germinativos organizados. Su predisposición a la neumonía
Muchas personas con deficiencia de IgA son relativamente sanas y asinto- por Pneumocystis puede reflejar la incapacidad de sus linfocitos T para
máticas y la verdadera prevalencia de esta enfermedad pasó sin ser apreciada interactuar con el CD40 de los monocitos y activar su potencial microbicida
hasta que se determinaron sistémicamente las concentraciones séricas de completo. Estos niños son asimismo propensos a desarrollar anemia hemolí-
IgA en los donantes de sangre. Los síntomas pueden ser mínimos por el tica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica y neutropenia recurrente84.
transporte compensador de las IgM a las secreciones6. Pocas personas con
deficiencia de IgA contraen infecciones sinusales o pulmonares recurrentes, Inmunodeficiencia variable común
atopia, trastornos autoinmunitarios y neoplasias. Sus alergias se dirigen a La aparición de la inmunodeficiencia variable común se produce habitual-
menudo contra los antígenos de la dieta y se ha propuesto que la atopia mente entre los 15 y 25 años90,91, sorprendentemente más tarde que en las
se presenta porque son incapaces de bloquear la absorción de antígenos agammaglobulinemias congénitas. Aunque la aparición tardía indica una
ambientales de las superficies gastrointestinales. Las personas con mayor etiología adquirida, hay un patrón familiar que respalda una predisposición
morbilidad tienen a menudo una deficiencia combinada de IgA y uno o más genética. Estos pacientes, a menudo aunque no siempre, tienen cantidades
de los subtipos de IgG, en concreto IgG2 o IgG4. Algunas de estas personas normales de linfocitos B, que expresan inmunoglobulinas de superficie, pero
llegan a desarrollar un síndrome de inmunodeficiencia variable común. solo producen cantidades muy pequeñas de inmunoglobulinas secretadas
Las personas con deficiencia congénita de IgA tienen un riesgo potencial circulantes92. La causa subyacente no está aún bien definida, pero el defecto
de presentar reacciones anafilácticas a la IgA en las administraciones intra- puede, en realidad, residir en el linfocito T93. Los pacientes con inmunode-
venosas de preparados de inmunoglobulinas o de concentrados de hematíes ficiencia variable común tienden a manifestar síndromes de malabsorción
sin lavar83. La sustitución con inmunoglobulinas no beneficia a los pacientes y enfermedades autoinmunitarias. Algunos presentan un cuadro sarcoi-
con deficiencia de IgA por dos razones. Primera, las preparaciones son IgG deo94. También tienen un riesgo elevado de neoplasias gastrointestinales y
y no contienen IgA. Segunda, incluso si la sustitución contuviera IgA, los linfomas95. Los familiares de los pacientes con inmunodeficiencia variable
anticuerpos IgA intravenosos no serían transportados a las secreciones. Solo común muestran una incidencia mayor de lo normal de deficiencia de IgA96,
los anticuerpos IgA2 producidos en el tejido linfoide submucoso son trans- trastornos autoinmunitarios y neoplasias malignas97.
portados a través de las barreras epiteliales a las secreciones.
Deficiencias de subclases
Agammaglobulinemias de inmunoglobulina G
Los niños con deficiencias profundas hereditarias de anticuerpos se Las deficiencias de subclases no son una causa frecuente de predisposición
mantienen bien hasta los primeros 6-9 meses de vida por los anticuerpos a la infección. La deficiencia aislada de IgG1 conduce a una morbilidad
maternos adquiridos a través de la placenta. La semivida de la IgG es de apro significativa, ya que este subtipo domina la respuesta IgG; sin embargo,
ximadamente de 3 semanas y no es hasta después de 6 a 9 semividas o este trastorno es raro. Las deficiencias de los subtipos IgG2 se observan a
aproximadamente 6 meses después del nacimiento, cuando la IgG materna menudo en combinación con defectos de IgG4, IgE o IgA. Los pacientes con
disminuye por debajo de las concentraciones protectoras. Entonces, estos deficiencia de IgG2, IgG3 o IgG4 presentan a veces infecciones bacterianas
niños comienzan a contraer infecciones como sinusitis, otitis media y neu- recurrentes98, pero no en general99. Cuando se sospecha una deficiencia de un
monías. Microorganismos infecciosos muy habituales son: S. pneumoniae, subtipo de IgG debe verificarse que el enfermo es deficiente en su capacidad
H. influenzae, meningococos y especies de Mycoplasma84. Para cuando para producir anticuerpos funcionales antes de proponer el reemplazo de la
se diagnostique y trate la etiología subyacente, estos niños pueden haber inmunoglobulina. Esto se efectúa midiendo las cantidades de anticuerpos
desarrollado bronquiectasias irreversibles. Son habituales las infecciones antes y después de una vacuna de recuerdo para antígenos tales como difteria
intestinales por Salmonella, Shigella, Campylobacter, Giardia y rotavirus85,86. o tétanos.
Los síntomas reumatológicos se presentan en el 10-30% de los casos87. Estos
niños tienden a desarrollar artritis séptica por bacterias comunes. Asimismo, Inmunodeficiencias selectivas
pueden desarrollar sinovitis sin microorganismos infecciosos y son vulnera- Unas pocas inmunodeficiencias afectan solo a la respuesta a algunos
bles de forma especial a la meningitis crónica por enterovirus, que a menudo microorganismos patógenos concretos. Las personas con síndrome linfo-
resulta mortal88. La vacunación con microorganismos inactivados se revela proliferativo ligada al sexo (síndrome de Duncan) son incapaces de generar
inútil porque no pueden producir los anticuerpos deseados. Las vacunas una respuesta adecuada al virus de Epstein-Barr. Sus linfocitos B permanecen
vivas se deben evitar, ya que se han producido poliomielitis inducidas por infectados con el virus y continúan proliferando.
vacunas en pacientes con agammaglobulinemia89. Otro ejemplo de inmunodeficiencia específica respecto a un micro
Muchas de las afecciones que afectan a la maduración de los linfocitos B organismo patógeno se observa en personas a las que les falta el segmento
y la producción de anticuerpos están ligadas al cromosoma X. La más gra- del gen VkA2. Dicho gen está a menudo implicado en la producción de
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anticuerpos de H. influenzae. Presumiblemente, la secuencia de este gen V necesaria antes de que las concentraciones de IgG caigan por debajo de
codifica un sitio de unión al antígeno que encaja de manera exacta con los 200 mg/dl. Incluso con cifras globales bajas de IgG, algunos pacientes pueden
epítopos de esta bacteria. A muchos miembros de la tribu navajo les falta producir aún cantidades adecuadas de anticuerpos específicos. Se puede
este segmento V y son más propensos a las infecciones por H. influenzae100. valorar rápidamente mediante las pruebas clínicas disponibles que miden

la respuesta a las vacunas como el toxoide tetánico, el conjugado toxoide de
Defectos combinados de linfocitos T y B H. influenzae tipo b o la hepatitis B. Los pacientes con agammaglobulinemia
Los niños con inmunodeficiencia combinada grave son incapaces de gene- requieren 300-400 mg/kg de inmunoglobulina cada 3-4 semanas. Hay dis-
rar linfocitos B o T maduros y se muestran susceptibles a todo tipo de ponibles preparados específicamente diseñados para la administración
microorganismos patógenos, entre ellos bacterias piógenas, virus, hongos e intravenosa. Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) no deben contener
infecciones oportunistas variadas. El síndrome de Wiskott-Aldrich ligado al inmunoglobulina agregada susceptible de actuar como un inmunocomplejo
cromosoma X se caracteriza por trombocitopenia, dermatitis eccematoide y desencadenar reacciones de hipersensibilidad de tipo III. La vida de las
grave y deficiencia en las respuestas de linfocitos T y B. Los pacientes tienen IgG infundidas alcanza los 21 días. Con perfusiones repetidas a intervalos de
cantidades normales de linfocitos T y B, pero un defecto en la transducción 3-4 semanas las concentraciones valle aumentan despacio. El objetivo radica
de señales altera su capacidad para organizar respuestas de anticuerpos en asegurar que las concentraciones no se sitúen por debajo de 700-800 mg/dl.
dirigidas al antígeno. Las concentraciones de IgM e IgG son bajas y las Las infusiones pueden acompañarse de fiebre, escalofríos, mialgias, cefa-
de IgE e IgA elevadas84. Estos niños son vulnerables a las infecciones con lea y náuseas, pero tienden a ser menos frecuentes tras su repetición 101.
S. pneumoniae y H. influenzae y pueden necesitar profilaxis con inmuno- Se dispone de numerosos preparados de IGIV en la actualidad, y su uso en
globulinas intravenosas. Los niños con ataxia-telangiectasia tienen defectos las inmunodeficiencias humorales primarias ha sido revisado por Schroeder
en los mecanismos de reparación del ADN que pueden, por último, afectar y Dougherty104.
a los genes de sus inmunoglobulinas. El tratamiento con reposición de Después de que se demostrase su éxito en el tratamiento de las enferme-
inmunoglobulina debe administrarse a niños con defectos demostrables en dades infecciosas, los clínicos comenzaron a administrar IGIV en procesos
su capacidad de generar anticuerpos a las vacunas infantiles84,101. inflamatorios y autoinmunitarios de etiología desconocida, pero que se
creían de origen infeccioso. Las IGIV son muy eficaces en el tratamiento de
Neoplasias malignas la púrpura trombocitopénica idiopática y la enfermedad de Kawasaki. Sin
Se pueden ver deficiencias de anticuerpos en pacientes con leucemia linfo- embargo, las IGIV se están utilizando actualmente en una amplia variedad
cítica crónica, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström102. de trastornos hematológicos, dermatológicos y neurológicos105. Aún no
Estas deficiencias pueden deberse a la disminución de linfocitos B y a la se entiende cómo las IGIV ejercen sus efectos inmunomoduladores en
supresión de la producción normal de anticuerpos por elementos celulares estas enfermedades, De hecho, representan tal variedad de procesos pato
del tumor o sus productos103. génicos que es probable que las IGIV actúen a través de muchos mecanismos
diferentes105,106. Las IGIV deben contener anticuerpos que neutralicen las
bacterias, las toxinas o los superantígenos responsables de la enfermedad.
USOS TERAPÉUTICOS Los preparados de IGIV se elaboran con plasma de al menos 1.000 y a veces
DE LOS ANTICUERPOS hasta 100.000 donantes. Por consiguiente, la serie de lugares de unión al
Inmunización pasiva antígeno representa sobre todo el repertorio humano completo. En este
La inmunización pasiva consiste en la administración de inmunoglobulina repertorio puede haber anticuerpos antiidiotipo capaces de inhibir las res-
preparada a partir de personas de las que se sabe que tienen cantidades puestas autoinmunitarias patológicas en algunos pacientes107. Las infusiones
elevadas de anticuerpos frente al microorganismo infeccioso en cuestión. de IGIV también parecen inhibir la producción de citocinas inflamatorias,
Se puede usar en pacientes inmunodeprimidos cuando se duda de su capa- posiblemente por anticuerpos específicos de la citocina108,109. En los casos
cidad de generar una respuesta inmunitaria suficiente a la vacunación. Por en que las células del huésped recubiertas de anticuerpo sean atacadas por
ejemplo, los receptores de aloinjertos inmunodeprimidos pueden necesitar el sistema inmunitario, la IGIV puede ralentizar el proceso por bloqueo
suero inmune contra citomegalovirus tras una exposición inadvertida a del sistema reticuloendotelial. Como la semivida de la IgG se ve influida
este virus. por su concentración en el suero, la elevación con la IGIV puede acelerar
La inmunización pasiva también se emplea cuando un paciente no la eliminación de los autoanticuerpos. Las dosis de IGIV necesarias para
puede producir anticuerpos a tiempo para protegerse de la enfermedad. la inmunomodulación son cuatro a cinco veces mayores que las usadas
Por ejemplo, Clostridium tetani en una herida contaminada puede generar para el tratamiento restitutivo en las inmunodeficiencias humorales, lo
cantidades letales de toxina mucho antes de que un huésped no vacunado que indica que algunos de los efectos de las IGIV no están mediadas por
sintetice anticuerpos neutralizadores de la toxina. En tal caso el paciente debe las funciones efectoras tradicionales de los anticuerpos105,106. La actividad
recibir inmunoglobulina antitetánica y también ser vacunado para protegerse antiinflamatoria de la IGIV se relaciona con su contenido de moléculas de
frente al tétanos en caso de futuras lesiones. La administración simultánea de IgG sialiladas110. La IgG sialilada se une a FcγR de tipo II, como DC-SIGN
anticuerpos (suero hiperinmune) y antígeno (vacuna toxoide) no impide el y CD23, lo que lleva a la producción de IL-33. Esto, a su vez, regula al alza
desarrollo de una respuesta inmunitaria adecuada. De hecho, las células den- el FcγRIIB inhibidor en los macrófagos, lo que incrementa su umbral de
dríticas pueden almacenar los inmunocomplejos y usarlos para estimular los activación y suprime la inflamación110. El efecto de las IGIV puede incluso
linfocitos B durante largos periodos. El paciente, vacunado con anterioridad no deberse a los anticuerpos, sino a otras proteínas del suero, de las que solo
contra el tétanos, debe tener algunos anticuerpos circulantes contra la toxina hay cantidades mínimas presentes. Por ejemplo, CD4, CD9, las moléculas
y una vacuna de recuerdo con toxoide tetánico desencadenará una respuesta de los antígenos leucocitarios humanos y las citocinas se hallan en concen-
secundaria con producción rápida de cantidades adicionales de anticuerpos traciones bajas111,112.
específicos frente a la toxina.
Otra indicación de la inmunización pasiva es el antídoto en la mordedura Anticuerpos monoclonales
de serpiente, que requiere el uso de un antiveneno. No es práctico y, de hecho, Los preparados de anticuerpos uniformes y reproducibles se usan tam-
puede resultar peligroso inmunizar a voluntarios humanos con el antígeno. bién como fármacos terapéuticos in vivo y como reactivos in vitro113. Para
Como existen pocas personas que se hayan vuelto inmunes por exposición producir anticuerpos monoclonales un animal, por lo general un ratón o
natural es necesario usar antisueros preparados de animales inmunizados. una rata, se inmuniza con el antígeno deseado. Los linfocitos B del animal
Los anticuerpos de otras especies se revelan perfectamente adecuados, pues inmunizado se fusionan con linfocitos B malignos que no producen su
su papel principal, en este caso, consiste en bloquear la unión de las toxinas a propia inmunoglobulina con el objetivo de crear un hibridoma que pro-
los receptores celulares. La limitación de las inmunoglobulinas no humanas lifere de manera indefinida y genere IgG a un ritmo elevado. Las células
es que los anticuerpos de otras especies pueden desencadenar una respuesta fusionadas se distribuyen una por cada pozo y se les permite proliferar.
inmunitaria y una reacción de hipersensibilidad de tipo III, sobre todo con El sobrenadante se analiza buscando anticuerpos específicos y los clones
la administración repetida. productores de cantidades altas del anticuerpo deseado se seleccionan y
propagan de forma indefinida. En los últimos años ha mejorado mucho la
Restitución de inmunoglobulinas tecnología para elaborar anticuerpos monoclonales humanos, de manera
intravenosas que es posible clonar las regiones variables de linfocitos B individuales en
Las personas con agammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia necesitan vectores de expresión que permiten la producción ilimitada de la inmuno-
una reposición de por vida de anticuerpos que los protejan ante los diversos globulina deseada. Los avances tecnológicos, combinados con las mejoras en
microorganismos infecciosos con los que se encontrarán en sus actividades las prácticas de producción, han llevado a una revolución de los productos
cotidianas. Resulta improbable que la restitución de inmunoglobulinas sea biológicos en medicina, porque actualmente se han autorizado docenas de
50
anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer y las enfermedades así como para el citomegalovirus, los virus de la hepatitis B y C, Staphylo
inflamatorias113. coccus aureus, Pseudomonas aeruginosa, el virus del herpes simple de tipo 2,
Aunque esta revolución en gran medida no ha llegado al tratamiento de la gripe A, el virus del Ébola, la rabia, el síndrome hemolítico-urémico
las enfermedades infecciosas por múltiples motivos, como la variabilidad causado por Escherichia coli productor de toxina Shiga (SHU-ECTS) y
de los antígenos microbianos, la disponibilidad de tratamiento antimi- la tuberculosis115,116. Se están desarrollando anticuerpos monoclonales
crobiano convencional y el hecho de que las terapias con anticuerpos prometedores para la inmunoterapia de la infección por el virus Zika117.
tienden a ser eficaces solo cuando se utilizan en fases tempranas de la Se han revisado los desafíos que plantea la producción de anticuerpos
enfermedad, hay mucho interés en el desarrollo de anticuerpos mono- monoclonales antiinfecciosos115,116,118, particularmente los que plantea el
clonales antiinfecciosos. El primer anticuerpo monoclonal autorizado por VIH-1119,120. Otro método para el tratamiento del VIH-1 con anticuerpos
la US Food and Drug Administration para la prevención de una infección monoclonales es el desarrollo de anticuerpos biespecíficos que reconocen
fue el palivizumab para el virus respiratorio sincitial (VRS), en 1998114. las proteínas de la cubierta del VIH en la superficie de las células infectadas
Actualmente, se dispone de anticuerpos monoclonales autorizados para y atraen células efectoras121,122.
el VRS, el carbunco por inhalación, Clostridioides difficile (previamente Si bien las inmunoglobulinas naturales tienen una actividad terapéutica
Clostridium difficile) y el VIH-1. Se están realizando ensayos clínicos con significativa, hay medidas que se pueden adoptar para incrementar su efi-
otros anticuerpos monoclonales para infecciones por el VRS y el VIH-1, cacia, como su conjugación con toxinas o radioisótopos123-125.
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5, Inmunidad Adaptativa Anticuerpos e Inmunodeficiencias

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Inmunidad adaptativa: anticuerpos

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

© 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 35

Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

encuentra muy poca cantidad de IgD, y actualmente no se sabe que esta

o «transductores» para marcar al microorganismo patógeno y convertirse

Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

Funciones antimicrobianas directas mediadas

cambios metabólicos en determinados microorganismos. Por ejemplo, la

latentes, que permanecen al acecho para la siguiente exposición a este mis-

MEDIDA DE LOS ANTICUERPOS

Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

TABLA 5.2 Estadios del desarrollo del linfocito B

ción de diferentes correceptores de los linfocitos B. El CD21, CD19 y CD81

Segundas señales e interacción

Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

puesta inmunitaria y pueden tener un papel estimulando o inhibiendo las

Capítulo 5 Inmunidad adaptativa: anticuerpos e inmunodeficiencias

Origen de los anticuerpos autorreactivos Hipersensibilidad de tipo III

Hipergammaglobulinemia los linfocitos B son detenidos en el estadio pre-B y no pueden transformarse

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Bibliografía seleccionada inhibits anti-immunoglobulin-induced blastogenesis. J

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