INMUNOLOGIA

 El la ciencia biológica que estudia todos los mecanismos

fisiológicos de defensa de la integridad biológica del
organismo, estos consisten esencialmente en identificación
de lo extraño y su destrucción. Estudia los factores
inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus
efectos finales.
Curso inmunología – E. Illanes

 La inmunología se ocupa del estudio de los mecanismos

por los cuales los seres vivos se defienden contra todo
aquello que les es extraño, es sistema inmunitario es
responsable de las defensas, este comprende órganos
células y moléculas distribuidos en todo el organismo.
Laboratorio de inmunología – Amich, Salve.
 INMUNOLOGIA
 Estudio de las reacciónes del sistema inmunitario frente a
los estímulos antigénicos
(Diccionario Oceano Mosby)

 Ciencia que estudia las formas mediante las cuales el

cuerpo se defiende de agentes infecciosos y otras
sustancias extrañas en su ambiente
(Inmunología Básica y Clínica – Stites, Terr)

 Es el estudio de la inmunidad y de fenómenos celulares y

moleculares que tienen lugar después de que un
organismo entra en contacto con microbios y otras
macromoléculas. (Inmunología celular y molecular- Abbas, Lichtman)
 Respuesta inmunitaria: Actuación integrada de
mecanismos del sistema inmunitario contra sustancias
y agentes extraños.

 Inmunidad: conjunto de mecanismos de defensa

frente a agentes externos y/o extraños

 Antígeno: Sustancia extraña que introducida al

organismo es capaz de inducir respuesta inmune,
estimula el sistema inmunitario
Respuesta Inmune
Respuesta Inmune Innata o
natural – Inmunidad Innata

Respuesta Inmune Adquirida -

Inmunidad Adaptativa o
específica
 Respuesta Inmune Innata

 Inmunidad Innata , natural o Naive.- Conformada por una

serie de mecanismos de defensa eficientes , no tienen
especificidad alguna por agente agresores. Estos
mecanismos están preparados para responder con
rapidez ante una agresión. Sus principales componentes:

 Barreras Físicas y químicas

 Células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos) y linfocitos (
matadores naturales )
 Proteínas de la Sangre
 Citocinas.
 Respuesta Inmune Adaptativa
 Inmunidad Adaptativa o Adquirida.-
Hay especificidad de respuesta frente a cada antígeno
Tiene capacidad de “recordar” y responder con más
intensidad a una exposición repetida un mismo
microorganismo
Se produce como respuesta a la infección y se adapta a
esta, Es capaz de reconocer y reaccionar con gran
número de sustancias microbianas y no microbianas.
Tipos de respuesta Inmune Adaptativa

Inmunidad Humoral:
Mediada por moléculas
de la sangre y secreción
de las mucosas,
Anticuerpos.
Tipos de respuesta Inmune Adaptativa

Inmunidad Celular: o
mediada por células
 Respuesta Inmune Adaptativa
 Inmunidad Activa.- Cuando la inmunidad es producto de
la exposición de un individuo a un antígeno. El individuo
forma sus propios elementos de defensa y la inmunidad
adquirida es de larga duración.

 Natural : consecuencia de infección natural o contacto

natural.

 Artificial: inoculación de un antígeno Ej: Vacunas.

 Respuesta Inmune Adaptativa
 Inmunidad Pasiva.- La inmunidad es Adquirida mediante
transferencia de suero (conteniendo anticuerpos) o linfocitos
sensibilizados (transferencia adoptiva). El individuo adquiere
inmunidad frenta a un antígeno determinado, sin haber
estado expuesto al mismo. La inmunidad adquirida es de
corta duración

 Natural: se presenta en recién nacido, que adquiere anticuerpos

por transferencia de la madre a través de la placenta o el
calostro.

 Artificial: inoculación de sueros provenientes de otros individuos

inmunizados previamente.
 Propiedades generales de la
respuesta inmunidad activa y pasiva
 Características de la respuesta
Inmune Adaptativa
Especificidad
Garantiza que los distintos antígenos
desencadenen respuestas específicas

Diversidad
El sistema inmunitario tiene la capacidad de
responder a una amplia variedad de antígenos

Memoria
Se produce una amplificación de la respuesta
inmune cuando hay una exposición repetida frente
a un mismo antígeno
 Características de la respuesta
Inmune Adaptativa

Especialización
Genera respuestas adecuadas para la defensa
contra distintos tipos de microorganismos

Autolimitación
Permite al sistema inmunitario responder ante el
contacto con nuevos antígenos

No responde contra sí mismo

Evita la lesión del huésped durante respuestas
frente a antígenos extraños
 El sistema Inmunitario es un mecanismo de
defensa flexible y altamente específico.

Posee las siguientes características

fundamentales:

capacidad de diferenciar lo propio de

lo extraño
distinguir un antígeno de otro
(especificidad de reacción)
mantiene una memoria
inmunológica.
Inmunidad
Innata

Barreras naturales frente a la infección

Receptores expresados por células
de la inmunidad innata
Sistema del complemento
Objetivos de aprendizaje
 Comprender los diferentes mecanismos a
través de los cuales la piel y las mucosas
previenen el establecimiento de los procesos
infecciosos.
 Analizar las diferentes familias de receptores
expresadas por las células de la inmunidad
innata.
 Comprender las funciones mediadas por el
sistema del complemento y sus diferentes vías
de activación
Células que median la inmunidad innata:

• Granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos.

• Mastocitos.
• Células natural killer (NK).
• Monocitos.
• Macrófagos.
• Células dendríticas convencionales, Células
dendríticas plasmocitoides.
• Células epiteliales.
• Células endoteliales.
• Células parenquimatosas
Factores humorales que median la
inmunidad innata
• Citocinas y quimiocinas
• Sistema del complemento
• Proteínas de fase aguda
• Receptores de reconocimiento de patrones
(RRP) solubles
PIEL HUMANA
Epidermis:
Estrato germinativo (queratinocitos y melanocitos)
Estrato espinoso
Estrato granuloso (biosintesi queratina)
Estrato córneo
Células Langerhans, melanociotos, células T CD8

Dermis:
Zona irrigada, posee mediadores solubles
Células que poseen
propiedades inmunitarias

Hipodermis
CÉLULAS DE LA PIEL
Mucosas  Continuidad del epitelio
 Secreciones mucosas
 Péptidos antimicrobianos:
 Beta defensinas, catelicidinas,
lizosima, lactoferrina
 IgA
 Quimiocinas
Queratinocitos
 Receptores de reconocimiento de
patrón: TLR, tipo lectina, tipo NOD (NLR),
RLR, depuradores
 Queratinocitos:
 TLR (tipo Toll): 1, 2, 3,4,5,6,7,9
 NOD: identifican PAMP y DAMP
 Receptores de citocinas: IL1, IL6, IL8, CCL27
 Producen peptidos Beta defensinas y
catelicidinas
Células dendríticas
 Activan linfocitos T, orientan la respuesta adaptativa
 Células Langerhans: inmaduras
 Altamente endocíticas
 Alta capacidad procesar antígenos
 Baja capacidad presentación antígenos
 Baja expresión de CD80 y CD 86
 Interactua con queratincocitos: E – cadherina

 Maduras :
 Disminuye expresión de E – cadherina e incrementa
CCR7 (migración)
 Disminuye capacidad endocítica
 Mayor expresión de moleculas de histocompatibilidad
 Aumenta expresión de CD80 y CD86
 Produce citocinas que estumulan a los linfocitos T
 Cuandolos Microorganismos
acceden al epitelio

 Quimiocinas (IL8) atraen

neutrofilos
 Macrófagos : fagocita y destruye,
factores de crecimiento
 Citocinas :
 Inflamatorias: IL1, IL6 atraen
leucocitos
 GM- CSF estimula supervivencia de
neutrofilos, eosinofilos, monocitos y
macrófagos
 Il7, IL15 estimula poblaciones de
linfocitos T
Cómo se activan las células
epiteliales?
 Debe ser permeable para dejar paso de
nutrientes
 Debe restringir el paso de patógenos
 Son células polarizadas: luz intestinal y membrana
basal
 Receptores de reconocimiento de patron:
 TLR: es baja modulada por citocinas
 Algunos son expresados de manera polarizada
(3,4,5) a superficie basolateral
 La funcionalidad de estos restringida a ubicación
de estímulos: TLR9 induce IL8 si se estimula a
nivel de superficie basolateral
Receptores Celulares
 Identifican los patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP)

 Moleculas presentes en microorganismos

 Esenciales para la supervivencia de estos
 Compartidos por difrentes microorganismos (lípidos, HCO,
proteínas, Ac. Nucleícos

 Identifican DAMP (danger associated molecular

patterns):ATP, proteínas shock térmico, cristales de
urato, péptido B amiloide, identifica efectos lesivos de
microorganismos, daño inflamatorio de origen no
infeccioso.
Receptores celulares
1. Receptores tipo Toll (TLR)
2. Receptores tipo NOD (Tipo NOD,
nucleotid binding and oligomerization
domain)
3. Receptor tipo RIG (RLG)
4. Receptor tipo Lectina (CLR)
5. Receptor depurador
Otros receptores
 Receptores de complemento
 Receptor Fc de Inmunoglobulina
 Receptor para péptido formilado
 Receptor para citocinas y quimiocinas
 Proteína C reactiva y Ficolina H y L
 RECEPTORES TIPO TOLL

 Constituye una familia

de 10 receptores
 Dominio intracelular
induce activación
celular a través de TIR
(IL1/TR)
 Dominio Extracelular
(LRR: unidades
repetitivas ricas en
leucina)
Receptores Toll
 Identifican pared celular, lipoproteínas en hongos y
bacterias, ac. Nucleicos de bacterias y virus

 TLR4 identifica lipopolisacaridos, en presencia de:MD-2

(factor mieloide de diferenciación), LBP(proteína de
unión a polisacáridos) y CD14. apoyan respuesta
frente a bacterias gram negativas e induccion al
shock séptico

 Intracelulares, identifican Ácidos nucleícos: TLR3 (RNA

viral bicatenario), TLR7, TLR8 (RNA viral Monocatenario),
TLR9 (dinucleótidos no metilados CpG)
Vías de señalización de
receptores MyD88 (mieloid differentiation

primary response protein 88)

 TIRAP (TIR domain – contining

adaptor protein inducing INFB

 TRAM (TRIF- related adaptor

molecule)

 Estos activan factores de

transcripción que promueven
la producción de citocinas,
quimiocinas, receptores y
otras moléculas
antimicrobianas
Receptores Depuradores
(scavenger)
 Capacidad de identificar LDL (lipoproteínas de
baja densidad)
 Se han clasificado ocho clases diferentes de estos
receptores
 Se expresan en células mieloides (monocitos,
macrófagos, células dendríticas, epitelios)
 También reconoce células apoptóticas (formas
oxidadas de fosfatidilserina) y componentes
microbianos
 Receptores tipo RIG - RLR
 Reconocimiento del RNA viral por RLR /MDA – 5 y
RIG-1 y la estimulación de producción de interferón
tipo 1
 RNA viral bicatenario, RNA monocatenario
 Identifican segmentos de RNA que contengan
extremos trifosfatos, por eso no se activan con
RNA propio
El reconocimiento del RIG
induce producción de
interferón 1 para activar
inmunidad antiviral,
además estimula la
producción de citocinas
inflamatorias
Receptor tipo NOD (NLR)
 Son citoplasmáticos, inducen la formación de
inflamasomas (complejos proteícos)
 Contienen LRR(unidades repetitivas ricas en leucina),
NDB (nucleotid binding domain), CARD (caspase
recruitment domain) y PYD (pirina)
 Son 23, identifican PaMP y DAMP:
 Receptores NOD 1 y NOD 2
 Receptores NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRC4
 Receptores lectina tipo C
 Proteínas trans membrana: Receptor de Manosa, DCSIGN,
dectina 1, Langerina
 Colectinas: MBL (lectina fijadora de Manosa), Proteína
surfactante A, Proteína surfactante D
Receptor tipo NOD
 NOD 1 y NOD 2, monocitos, macrofagos, células
dendríticas, intestino células paneth. Reconoce
peptidoglucano la activación induce síntesis de
quimiocinas y citocinas

 Receptores NLRP1, NLRP2, NLRC4 forman

complejos inflamasomas que reclutan caspasa 1
que inducen IL1B e IL18 que inducen respuestas
inflamatorias

 NLRP3 identifica DAMP: ATP, proteína B

amiloide, cristales de utato sílica, amianto,
radiacion ultravioleta trinitrofluorbenceno
Receptor tipo NOD
 Receptores tipo Lectina: identifican DAMP y
PAMP; reconoce HCO presentes en
microorganismos, no presentes en células
mamíferas. Manosa (virus y hongo), fucosa
(bacterias y helmintos), B-glucano (micobacterias
y hongos). Pueden estas ligados a membranas o
secretarse como proteínas solubles (colectinas)

 Función: internalización de microorganismos no

opsonizados y activan vías de señalización para
activar inflamación
Receptor NOD: CLR

 Proteínas Trans Membrana

 Receptor de manosa, también libera en forma
soluble, identifica micobacterias, Klebsiela sp., HIV,
candidas, aspergillus. Media la unión de
microorganismos a los fagocitos

 DCSIGN, reconocimiento y mediador de endocitosis.

Virus, bacterias y hongos. Importante en migración
de células dentríticas a órganos linfáticos. Es
reconocido por receptores de linfocitos (ICAM 2 e
ICAM 3)
Receptor NOD: CLR
 Proteínas Trans Membrana
 Dectina – 1 identifica B glucano de pared celular
de hongos y bacterias. Induce endocitocis y
secreciòn de citocinas y quimiocinas

 Langerina identifica manosa y fucosa. Se expresa

en células dendriticas de la epidermis y mucosas.
Asociada a reconocimiento de HIV, Candida
albicans, Mycobacterium leprae
Receptor NOD: CLR – colectinas

 Recepetores que median la

fagocitosis de microorganismos
opsonizados por colectinas. Se
ilutra la acción promotora de la
endocitosis mediada por el
recpetor para C!q (C1qR) y el
complejo calreticulina /CD91
 Receptor NOD: CLR – colectinas
 En el hombre las lectinas mas importantes son Lectina
fijadora de Manosa (MBL) y protetínas surfactante A (SPA)
y Proteínas surfactante D (SPD)

 Las últimas se producen en células del epitelio bronquial

 Actúan identificando motivos ricos en manosa, N-acetil

glucosamina, fucosa, N-acetil Manosamina

 La interacción de microorganismos con estas proteínas

supone: activación de Complemento (vía de las lectinas)
y la fagocitosis del microorganismo.
Receptores Fc para
inmunoglobulina
 Reconocen fragmento Fc de IgG (seis tipos), IgE
(dos tipos), IgA (un tipo)
 La estimulación de receptor induce activación
celular, otros inducen efecto inhibitorio.
 Motivos ITAM: motivos activación del
inmunoreceptor basados en tirosina
 Motivos ITIM: motivos de inhibición del
inmunoreceptor basados en tirosina
 Se expresan en macrófagos, células dendríticas,
mastocitos, monocitos, polimorfonucleares
Receptores Fc para
inmunoglobulina
Receptores Fc para
inmunoglobulina

 Losreceptores solo actuan cuando Ig

esta unida en complejo inmune:
 Solo así pueden activar RFc
 Los RFc tienen mayor afinidad
 Funciones:
 Endocitosis
 Citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo
 Degranulacion celular
Otros receptores:
 Proteína C reactiva: Pertenece a las pentraxinas.
Sintetizada en el hígado, es proteína de fase aguda se
une a residuos de fosfocolina en bacterias, hongos,
virus y parásito, esta también es expresada en células
necróticas. Induce activación del complemento y
fagocitosis

 Ficolinas reconocen grupos acetilos en hidratos de

carbono (n-acetil glucosamina y n-acetil galactosa)

 Receptores para peptidos formilados, promueven la

migración de leucocitos al foco de infección
bacteriana
Sistema complemento
 Es un conjunto de proteínas séricas,
sintetizadas por los hepatocitos
 Se encuentran en sangre y líquidos
extravasculares
 Los componentes estan inactivos, se
proteolizan para activarse
 Se activan en cascada
 Generan respuesta inflamatoria, esta es
regulada
 Su activación induce respuesta
inflamatoria
Vías activación del complemento
 Vía de las lectinas: a través de la lectinas
fijadorasde manosa, cuando estas ligan estos
hidratos de carbono en superficie de
microorganismos

 Vía Clásica: activada por anticuerpos IgM e IgG

(IgG1, IgG2, IgG3) cuando estas ligan a un
antígeno

 Vía alterna: activada en forma directa por

microorganismos
Funciones mediadas por el
complemento: Respuesta inflamatoria
 Genera respuesta inflamatoria, local para reclutar
componentes del sistema inmunitario (C3a y C5a)

 Esta es mediada por C3a y C5a los que interactúan con sus
receptores celulares específicos (Eosinófilos, neutrófilos,
basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, células
músculo liso, plaquetas, células dendríticas)

 Induce quimiotaxis

 Induce actividad anafiláctica: induce activación y

degranulación de mastocitos, estos liberan aminas
vasoactivas, mediadores lípidicos, quimiocinas y citocinas,
induce contracción del músculo liso.
Funciones mediadas por el complemento:
opsonización de microorganismos

 Facilitala endocitosis de patógenos, esta

mediada principalmente por el C3b
 Interacción superficie de microorganismos – C3b es
reconocida por receptor de CR1 (CD35)
 También el C4b es identificado por CR1
 Otros receptores para fragmentos de C3 son CR3,
CR4 y CRIg, estos facilitan la fagocitocis
 Los complejos Ag-Ac son depurados a través del
complemento
Funciones mediadas por el complemento:
opsonización y depuración de complejos
Los complejos Ag-Ac son depurados a través del
complemento.

 Se activan vía clásica interactua C3b con complejos

 Estos se unen a CR1 en los eritrocitos
 Se transportan a hígado y bazo
 Son eliminados por macrófagos del bazo y células kupffer
(macrófagos del hígado)
 En las deficiencias de complemento los complejos se
depositan en las membranas de los vasos y pared
glomerular
Depuración de complejos inmunes
Receptores de complemento C3b
Funciones mediadas
por el complemento:
Inducción de lisis
celular

 Se inicia con la
proteólisis del C5 en
C5a y C5b, este inicia
el ensamblado del
complejo de ataque
de membrana
 Este se inserta sobre la
célula diana formando
canal hidrófilo (100A)
que deja pasar solutos
y agua
Funciones mediadas por el complemento:
Potencia respuesta B

 El complejo
correceptor de células
B (CR2, CD19, CD81),
reconoce fragmentos
de C3b que estan
ligados a antígenos,
estos activan al
linfocito B.
 Los inmunocomplejos ligados a C3b,
sensibilizan células B a través de la
unión al receptor CR2, estos
desencadenan la maduración de
células B y migración de células
maduras a órganos linfoides
 Las células maduras son inducidas a
activarse y proliferar
 Las células dendríticas foliculares
capturan antígeno a través de C3 y
usan estos de cebo para selección
de células B activadas e inducir
proliferación de células B de
memoria y células plasmáticas
 ACTIVACIÓN DE LA VIA CLASICA

Se inicia por unión de la proteína del complemento C1 al

dominio CH2 de la inmunoglobulina G o CH3 de la IgM cuando
estas se encuentran unidas a un antígeno

Se activa por unión de Antígeno a anticuerpos de tipo IgM o

IgG (IgG1, IgG2, IgG3)

El componente iniciador es C1, este es un

pentámero formado por cinco unidades:
1 unidad de C1q
2 unidades de C1s
2 unidades de C1r
 Estructura de C1q

C1q esta formado por seis

subunidades idénticas dispuestas en
forma de un núcleo central con
brazos radiales que se proyectan de
forma simétrica. Las cabezas
globulares en los extremos de estos
brazos, denominadas H, son las
regiones de contacto con las
inmunoglobulinas. C1r y C1s
forman un tetrámero compuesto de
dos moléculas de C1r y C1s.
1 El C1q debe unirse a dos o más regiones
de Fc para iniciar la cascada de complemento.
1. Las porciones Fc de la IgM
pentamérica soluble no son accesibles
2 a C1q
2. IgM unida a antígenos fijados a una
superficie cambia conformación y
permite unión C1q
3 3. Moléculas solubles de IgG tampoco
activan a C1porque solo tienen una
región Fc.
4. Cuando antígeno se une a IgG la
4 region Fc de IgG se pueden unir y
activar C1
 2a

C3 convertasa C4b2b

C5 convertasa C4b2b3b
Pasos finales de activación del
complemento

La C5 convertasa asociada a la
célula escinde el C5 en C5a y
C5b, este se une a la la
convertasa. C6 y C7 se unen
secuencialmetne y el complejo
C5b67 se inserta directamente en
la bicapa lípidica de la membrana
plasmática, seguida por la
inserción de C8. Moléculas de C9
polimerizan alrededor del
complejo para formar el CAM
Cascada de activación de la vía clásica del
complemento

Activación de la Vía Clásica

 ACTIVACIÓN DE LA VIA ALTERNA

La vía alterna da lugar a proteólisis de C3 y unión estable de su

producto de degradación C3b a las superficies microbianas,
independiente de presencia de anticuerpos

Mecanismo de activación
Capaz de activar C3 independiente de la actuación de los
componentes de la vía clásica, una vez activa C3 continúa la
activación de C5 a C9.

Es independiente de la presencia de anticuerpos, puede

conseguir activar por un amplio espectro de sustancias como:
polisacáridos de membrana, lipopolisacáridos.

Esta en estado de constante autoactivación

 VIA ALTERNATIVA
Escisión espontánea de C3

Hidrólisis y activación de C3 en fase C3 C3iBb

líquida

C3b se une de forma covalente a las C3a

superficies microbiana y se une a
factor B Microorganismos
C3b
Escisión del factor B por el factor D,
estabilización por properdina
B
Escisión de nuevas moléculas de C3 D
por la C3 convertasa asociada a la C3
célula Ba

C3b se une covalentemente a la

superficie celular, se une a C3bBb
C3bBb P
para formar la C5 convertasa C3 convertasa
C3b
Escisión de C5, inicio de los pasos
finales de la activación del
complemento
C3bBb3b
C5 convertasa
MAC
Pasos finales de activación del
complemento

La C5 convertasa asociada a la
célula escinde el C5 en C5a y
C5b, este se une a la la
convertasa. C6 y C7 se unen
secuencialmetne y el complejo
C5b67 se inserta directamente
en la bicapa lípidica de la
membrana plasmática, seguida
por la inserción de C8.
Moléculas de C9 polimerizan
alrededor del complejo para
formar el CAM
 Activación del complemento:
Vía de las Lectinas
 Las MBL se unen a hidratos de carbono en la
superficie de microorganismos
 La activación de las MBL genera dos
serinproteasas MASP-1 y MASP-2
 MASP-2 escinde componentes C4 y C2 y da
lugar a la formación de C3 convertasa (C4b2b)
en este proceso no participa C1
 Los pasos que siguen son similares a vía clásica
Vías de activación del sistema complemento
Reguladores del complemento
 Deficiencia genéticas del
complemento

 Se presentan.
 susceptibilidad a procesos infecciosos
 Trastornos reumáticos
 Angioedema
 Se agrupan en dos categorías:
 Deficiencias genéticas
 Deficiencias adquiridas
 Consumo de componentes del complemento por
presencia de altos niveles de activadores
 Deficiencia de proteínas reguladoras
Deficiencia genéticas del complemento
Vías de activación del
sistema complemento