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Determinantes tímicos de T γδ
Diferenciación celular
Miguel Muñoz-Ruiz,1 Nital Sumaria,2 Daniel J. Pennington,2,* and Bruno Silva-
Santos1,* Tendencias
Los subconjuntos de células T de γδ
Las células T γδ han surgido como las principales similares a los innatos comparten
fuentes de las citoquinas proinflamatorias interleucina- muchas similitudes fenotípicas con
17 (IL-17) e interferón-γ (IFNγ) en múltiples modelos de subconjuntos de células linfoides
innatas, evocando mecanismos
infección, cáncer y la enfermedad autoinmune. Sin comunes de desarrollo y funciones
embargo, a diferencia de sus homólogos de células T funcionales complementarias.
αβ que requieren activación periférica para la Durante el desarrollo de las células T
γδ tímicas, los efectos de la
diferenciación de células efectoras, las Células T γδ en señalización de TCR γδ pueden
cambio puede ser 'programadas en el desarrollo' en el segregarse temporalmente: en primer
timo para generar subconjuntos discretos de efector de lugar, en el compromiso de
conducción con el linaje de γδ, y en
células T γδ con firmas moleculares distintivas. No segundo lugar para la adquisición
obstante, estudios recientes han presentado puntos de tímica de destinos efectores que
secretan citosinas específicas.
vista contradictorios sobre las señales involucradas en
el desarrollo y la diferenciación de las células T γδ, es El compromiso previo independiente
de TCR, la intensidad de la señal de
decir, sobre el papel de los factores dependientes de TCRγδ y la presencia o ausencia de
TCR e independientes de TCR. Aquí revisamos los ligandos TCR γδ tímicos influyen en la
adquisición tímica de la función
datos actuales y las controversias en curso. efectora de células T γδ.
Las células T γδ periféricas son una
mezcla heterogénea de subconjuntos
de aspecto innato y adaptable, con
Compromiso Tímico con un Destino de Células Tγδ contribuciones probablemente
diferentes a las respuestas inmunes
Las células T γδ de murino consisten en varios en diferentes ubicaciones anatómicas,
subconjuntos caracterizados por distintas ubicaciones y a diferentes desafíos inmunológicos.
anatómicas y propiedades funcionales (Tabla 1).
Esencialmente, todas las células T γδ se generan en el timo, donde la reorganización
somática de los genes TCR opera en diferentes ventanas a lo largo de la ontogenia, lo que
conduce al uso de Vγ característico del subconjunto (Tabla 1). Un hallazgo importante de
los últimos años fue que, en lugar de dejar el timo como células T funcionalmente
inmaduras para colonizar tejidos secundarios (donde podría ocurrir una diferenciación
terminal, similar a las células T αβ), las células T γδ están 'preprogramadas en el
desarrollo', es decir, puede adquirir funciones efectoras mientras aún está en el timo.
Los intentos de explicar los mecanismos que sustentan la elección del linaje αβ/γδ dieron
como resultado dos modelos: los modelos estocástico y de intensidad de señal. El modelo
estocástico propuso que la determinación del destino ocurre antes de la expresión del TCR;
con la posterior señalización de TCR simplemente respaldando el desarrollo continuo. En
apoyo de esto, se demostró que las células TCR-DN con mayor expresión de IL-7Rα y
SRY-box que contiene el gen 13 (Sox13), estaban sesgadas para ingresar al linaje gd [5,6].
Sin embargo, análisis recientes de ratones con una mutación espontánea en Sox13
revelaron que este factor de transcripción no es absolutamente necesario para el
compromiso con el linaje γδ, sino que puede ser importante para el desarrollo de
subconjuntos de γδ discretos con función efectora secretora de IL-17 ( ver más adelante)
[7].
Sobre la base de la expresión, o no, de ligandos putativos para células T transgénicas Vg4
+
específicas de T10/T22, o progenitores tímicos Vg5+ de células T epidérmicas
dendríticas (DETC), se propuso que las señales TCRγδ fuertes impulsen la adopción de
un destino secretor de IFNγ (ver más adelante), mientras que las señales de TCR más
débiles apoyan la diferenciación de las células T γδ productoras de IL-17 [18,19]. Esto
también fue consistente con un sesgo hacia la adopción de un destino secretor de IL-17 por
las células γδ en ausencia de señalización ERK [11]. Sin embargo, el hecho de que las
células T γδ productoras de IL-17 y sus progenitores tímicos muestren marcadores de
superficie, como CD44 y CD73, que están asociados con la activación de TCR, es algo
contradictorio con el requisito de señalización de TCR débil [20,21]. De hecho, los ratones
SKG que poseen una mutación hipomórfica en ZAP-70 y, por lo tanto, atenuaron la
señalización de TCR, mostraron una deficiencia pronunciada de timocitos γδ productores
de IL-17 [22]. Además, en ratones doblemente heterocigotos para CD3γ y CD3δ (CD3DH)
[23], en los que la señalización de TCR se redujo debido a la expresión de TCRγδ de
superficie reducida, las células T γδ productoras de IL-17 fetales (pero no adultas) se
agotaron significativamente, lo que sugiere que diferentes 'ondas' de los progenitores de
células T γδ 17 tímicas (Vγ6+ en el feto, Vγ4+ en el adulto), pueden requerir diferentes
señales de TCR. Claramente, se necesita más trabajo para comprender los criterios de
señalización de TCRγδ, y las cascadas de señalización subyacente, requerida para el
desarrollo de células secretoras de IL-17.
células T γδ que expresan los niveles más altos de IFNγ [23]. Estos datos respaldan las
múltiples observaciones que sugieren que las células T γδ de tipo NKT (que usan
preferentemente un TCR Vγ1Vδ6.3 / 6.4 y expresan de manera diversa NK1.1, proteína de
dedo de zinc con leucemia promielocítica (PLZF), IFNγ e IL-4) requieren TCRγδ señales
para el desarrollo [24, 25]. Notablemente, estas células también se expanden
significativamente en ratones Id3-/-, ITK-/-, KLF2-/-, SLP76-Y145F y LAT-Y136F [1,10,26–30].
Sin embargo, todavía no está claro por qué estas mutaciones, que afectan en gran medida
al eje de señalización PLCγ/Ca2+ dependiente de TCR, afectan específicamente la
expansión de solo células T γδ de tipo NKT.
También vale la pena mencionar los efectos selectivos en algunos subconjuntos de células
T γδ (incluidas las células T DETC y Vg4+) de una mutación de la línea germinal en el
dominio extracelular de CD3ε, que impide la transmisión de cambios conformacionales en
el TCR de afuera hacia adentro [31]; y un estudio reciente en el que las cadenas de CD3ζ
no señalizadoras se 'engancharon' para reemplazar el CD3 de tipo salvaje, en el que un
deterioro (50% en números) en el desarrollo de células T γδ fue acompañado por una
reducción similar en los números de células NKT αβ invariantes [32]
Hasta qué punto la 'intensidad de la señal' de TCR depende del compromiso del ligando o
de las propiedades intrínsecas del receptor, como los niveles de expresión de superficie,
las eficiencias de emparejamiento de TCRγ/TCRδ, los cambios conformacionales después
de la estimulación de TCR y la participación, o no, de cascadas de señalización aguas
abajo diferenciales, queda por ser establecido. La eliminación del dominio extracelular de
TCRγδ, que es responsable de la unión del ligando, no fue necesaria para Tbx21 (T-bet) y
la expresión de Ifng en los timocitos γδ que se desarrollan en el cultivo de órganos tímicos
fetales [33]. Por lo tanto, una mejor comprensión de cómo la intensidad de la señal de TCR
afecta la diferenciación del efector de células T γδ probablemente requerirá una apreciación
cualitativa de las vías de señalización intracelular activadas por diferentes complejos de
TCR (con un uso distinto de Vγ) en presencia o ausencia de compromiso de ligando de
TCR. Es de destacar que un estudio detallado sobre la molécula inducible por TCRγδ,
CD73, sugirió que la mayoría (90%) de las células T γδ reciben señales de TCR durante la
diferenciación de las células efectoras [15]. Una aclaración adicional de este problema
requiere la identificación de ligandos TCRγδ de buena fe y su papel en el desarrollo de
células T γδ tímicas.
Agradecimientos
Agradecemos a Julie Ribot, Edgar Fernández-Malavé, José R. Regueiro, Adrian Hayday,
Capucine Grandjean y Stefania Martin por sus perspicaces discusiones. Este trabajo fue
financiado por el Consejo Europeo de Investigación (CoG_646701) a BS-S, y el Wellcome
Trust (Grant Award 092973 / Z / 10 / Z) a DJP
7. ¿De los explicar modelos para explicar los mecanismos que sustentan la
elección del linaje αβ/γδ dieron en que consiste el modelo estocástico?
Propuso que la determinación del destino ocurre antes de la expresión del TCR; con
la posterior señalización de TCR simplemente respaldando el desarrollo continuo
8. ¿De los explicar modelos para explicar los mecanismos que sustentan la
elección del linaje αβ/γδ dieron en que consiste el modelo de intensidad de
señal?
Propuso que la intensidad de la señal entregada por cualquier TCR dicta la elección
del linaje; Las células DN reciben una señal fuerte que adopta un destino γδ, con
esas recibiendo señales más débiles comprometiéndose con el linaje αβ
11. ¿Qué sugieren las observaciones sobre las células T γδ de tipo NKT?
Requieren TCRγδ señales para el desarrollo
12. ¿Por medio de que se controla la expresión del gen Il17 versus Ifng en las
células T γδ en desarrollo?
Mediante redes transcripcionales compartidas (con sus contrapartes de células T
CD4+) y únicas (específicas de linaje), con dependencia variable de la señalización
de TCR para su establecimiento y mantenimiento