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Revisión

Determinantes tímicos de T γδ
Diferenciación celular
Miguel Muñoz-Ruiz,1 Nital Sumaria,2 Daniel J. Pennington,2,* and Bruno Silva-
Santos1,* Tendencias
Los subconjuntos de células T de γδ
Las células T γδ han surgido como las principales similares a los innatos comparten
fuentes de las citoquinas proinflamatorias interleucina- muchas similitudes fenotípicas con
17 (IL-17) e interferón-γ (IFNγ) en múltiples modelos de subconjuntos de células linfoides
innatas, evocando mecanismos
infección, cáncer y la enfermedad autoinmune. Sin comunes de desarrollo y funciones
embargo, a diferencia de sus homólogos de células T funcionales complementarias.
αβ que requieren activación periférica para la Durante el desarrollo de las células T
γδ tímicas, los efectos de la
diferenciación de células efectoras, las Células T γδ en señalización de TCR γδ pueden
cambio puede ser 'programadas en el desarrollo' en el segregarse temporalmente: en primer
timo para generar subconjuntos discretos de efector de lugar, en el compromiso de
conducción con el linaje de γδ, y en
células T γδ con firmas moleculares distintivas. No segundo lugar para la adquisición
obstante, estudios recientes han presentado puntos de tímica de destinos efectores que
secretan citosinas específicas.
vista contradictorios sobre las señales involucradas en
el desarrollo y la diferenciación de las células T γδ, es El compromiso previo independiente
de TCR, la intensidad de la señal de
decir, sobre el papel de los factores dependientes de TCRγδ y la presencia o ausencia de
TCR e independientes de TCR. Aquí revisamos los ligandos TCR γδ tímicos influyen en la
adquisición tímica de la función
datos actuales y las controversias en curso. efectora de células T γδ.
Las células T γδ periféricas son una
mezcla heterogénea de subconjuntos
de aspecto innato y adaptable, con
Compromiso Tímico con un Destino de Células Tγδ contribuciones probablemente
diferentes a las respuestas inmunes
Las células T γδ de murino consisten en varios en diferentes ubicaciones anatómicas,
subconjuntos caracterizados por distintas ubicaciones y a diferentes desafíos inmunológicos.
anatómicas y propiedades funcionales (Tabla 1).
Esencialmente, todas las células T γδ se generan en el timo, donde la reorganización
somática de los genes TCR opera en diferentes ventanas a lo largo de la ontogenia, lo que
conduce al uso de Vγ característico del subconjunto (Tabla 1). Un hallazgo importante de
los últimos años fue que, en lugar de dejar el timo como células T funcionalmente
inmaduras para colonizar tejidos secundarios (donde podría ocurrir una diferenciación
terminal, similar a las células T αβ), las células T γδ están 'preprogramadas en el
desarrollo', es decir, puede adquirir funciones efectoras mientras aún está en el timo.

Las células T αβ y γδ se diferencian en el timo de un progenitor común CD4CD8 doble


negativo (DN) en el que se inician los reordenamientos TCRγ, TCRδ y TCRβ [1].
Inicialmente, los linajes αβ y γδ se definieron únicamente sobre la base de la expresión de
TCR. Sin embargo, la presencia de células que carecen de co-receptores CD4 y CD8 ('tipo
γδ ') en ratones transgénicos TCR (ver Glosario) en los que se produce la expresión
prematura de TCRαβ, o el desarrollo de células CD4 + CD8 + positivas dobles (DP)
dependientes de TCRγδ en ratones con deficiencia de preTCR, sugirió que la TCR
expresada no siempre se correlacionaba con el destino del linaje [2–4].

Los intentos de explicar los mecanismos que sustentan la elección del linaje αβ/γδ dieron
como resultado dos modelos: los modelos estocástico y de intensidad de señal. El modelo
estocástico propuso que la determinación del destino ocurre antes de la expresión del TCR;
con la posterior señalización de TCR simplemente respaldando el desarrollo continuo. En
apoyo de esto, se demostró que las células TCR-DN con mayor expresión de IL-7Rα y
SRY-box que contiene el gen 13 (Sox13), estaban sesgadas para ingresar al linaje gd [5,6].
Sin embargo, análisis recientes de ratones con una mutación espontánea en Sox13
revelaron que este factor de transcripción no es absolutamente necesario para el
compromiso con el linaje γδ, sino que puede ser importante para el desarrollo de
subconjuntos de γδ discretos con función efectora secretora de IL-17 ( ver más adelante)
[7].

Por el contrario, el modelo de intensidad de señal propuso que la intensidad de la señal


entregada por cualquier TCR dicta la elección del linaje; Las células DN reciben una señal
fuerte que adopta un destino γδ, con esas

Tabla 1. Características de los subconjuntos de células T de mouse γδ. Nomenclatura de


Heilig y Tonegawa [72].
Subconjunto Más comunes V(D)J diversidad Distribución de Producción de
VγVδ pares tejidos citocinas
exclusivas.
Vγ1 Vγ1Vδ6.3 Alta Tejido linfoide,  IFNγ y TNFα
hígado  Puede producir
IL-4 e IL-17
Vγ2 ? ?
Vγ3 ? ?
Vγ4 Variable Tejido linfoide,  IL-17
(bajo/alto) pulmón, hígado,  IFNγ
dermis
Vγ5 Vγ5Vδ1 Invariante Epidermis  IFNγ
Vγ6 Vγ6Vδ1 Invariante Útero, pulmón,  IL-17 e IL-22
lengua, hígado,  Puede producir
placenta, riñón IFNγ
Vγ7 Vγ7Vδ4 Intermedia Mucosa intestinal  IFNγ
Vγ7Vδ5
Vγ7Vδ6
recibiendo señales más débiles comprometiéndose con el Glosario
linaje αβ. La evidencia de este modelo se proporcionó Butyrophilin-like 1 (Btnl1): una
manipulando la intensidad de la señal de TCRγδ en proteína codificada por el gen Btnl1
que pertenece a una familia más
timocitos que expresan un TCRγδ transgénico, alterando grande de glicoproteínas de butirofilina
la disponibilidad del ligando o la capacidad de que están implicadas de manera
señalización aguas abajo [8,9]. Esto equivale diversa en la modulación inmune.
Células T epidérmicas dendríticas
efectivamente a un modelo de instrucción, ya que (DETC): células T γδ que expresan un
generalmente el preTCR transduce una señal débil TCR canónico Vγ5Vδ1, que se
encuentra en el compartimento
mientras que TCRγδ transduce una señal fuerte [8,9]. epidérmico de la piel del ratón.
Aunque este modelo ahora es ampliamente aceptado, las Mutación hipomórfica: una mutación
vías moleculares que definen el compromiso de γδ solo se en la que el producto del gen alterado
tiene una actividad reducida en
están aclarando. Por ejemplo, el aumento de la comparación con el producto del gen
fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular de tipo salvaje, pero no está
completamente ausente.
(ERK), la inducción de factores de transcripción de la Inhibidor de la unión al ADN 3 (Id3):
familia de respuesta de crecimiento temprano (Egr) y la una proteína que puede
regulación positiva del inhibidor de la unión al ADN 3 heterodimerizarse con ciertos factores
de transcripción y evitar su unión al
(Id3) (ver más adelante), se identificaron como activados ADN y, por lo tanto, su actividad
por fuerte señalización a través de TCR γδ [10]. transcripcional.
Células linfoides innatas (ILC): un
grupo de células inmunes descrito
La activación diferencial de la señalización ERK que recientemente, enriquecido en sitios
conduce a los progenitores a un destino de γδ se ha de la mucosa, que refleja la diversidad
funcional de las células T, pero no
atribuido recientemente a la interacción no canónica de su
expresa receptores específicos de
bolsillo de unión DEF (DBP) con objetivos que contienen antígeno.
el dominio DEF, lo que a su vez aumenta su estabilidad y Linfocitos intraepiteliales (IEL):
esencialmente se componen de
expresión, y promueve un mayor transactivación eficiente células T que residen en el epitelio del
de genes objetivo aguas abajo [11]. Esta función no intestino; Una proporción significativa
de estas células son células que
canónica es consecuencia de una señalización más fuerte expresan TCR γδ. En ratones, estas
y prolongada que la asociada con el compromiso con el células T con frecuencia expresan el
destino. Sin embargo, lo que genera estas señales ERK homodímero CD8αα.
Ficoeritrina (PE): una proteína
más fuertes y prolongadas aún no está claro. Por lo tanto, grande de algas rojas que se usa
el compromiso con un destino de γδ requiere una fuerte comúnmente en citometría de flujo
debido a su capacidad de absorber y
señalización transducida, en gran parte, por los complejos emitir fluorescencia (roja) a longitudes
de TCRγδ en las células DN, que pueden operar en el de onda específicas.
contexto de algún grado de precompromiso de linaje. El Ratones SKG: una cepa endogámica
de ratones que desarrolla
modelo de intensidad de la señal para la elección del espontáneamente artritis crónica como
linaje αβ/γδ se discute más en otra parte [12]. resultado de una mutación puntual en
el gen que codifica ZAP-70, una
molécula de señalización importante
El papel de TCR γδ en la diferenciación del en las células T.
efector de células T γδ T10 / T22: moléculas de clase I del
complejo de histocompatibilidad mayor
Más allá del compromiso de linaje γδ, la señalización (MHC) no clásicas que son
TCRγδ también juega un papel importante en la reconocidas como ligandos de TCR
por algunas células T γδ de ratón.
diferenciación tímica de subconjuntos γδ con distintas Ratones transgénicos TCR: la mayor
funciones efectoras (Tabla 1). Es probable que estos dos parte de las células T en estos ratones
procesos estén segregados temporalmente, de modo que expresan el mismo TCR como
resultado de un gen TCR reorganizado
insertado en el genoma del ratón.
la señalización de TCR opera en ventanas de desarrollo secuenciales con resultados
distintos. En apoyo de esto, los patrones de metilación de histonas en subconjuntos de
células T CD27+ maduras frente a CD27- γδ, que contienen productores de IFNγ e IL-17,
respectivamente [13], mostraron marcas de histonas positivas idénticas (H3K4me2,
asociadas con la transcripción) en determinantes críticos de γδ desarrollo de linaje,
mientras que los lugares asociados con la producción de IL-17 (varias citosinas, receptores
de citosinas y factores de transcripción) mostraron patrones H3K4me2 notablemente
diferentes en las dos poblaciones [14]. Estos resultados son consistentes con los
subconjuntos efectores de células T γδ que comparten un programa de desarrollo temprano
común (centrado en el compromiso de linaje de γδ) que depende de fuertes señales de
TCR; pero divergiendo más tarde en subpoblaciones con distintos requisitos de
señalización de TCR para la diferenciación funcional. Esta idea también es apoyada por los
estudios que utilizan CD73 como un marcador de señalización TCRγδ [15], y se discute
más en otra parte [16, 17].

Sobre la base de la expresión, o no, de ligandos putativos para células T transgénicas Vg4
+
específicas de T10/T22, o progenitores tímicos Vg5+ de células T epidérmicas
dendríticas (DETC), se propuso que las señales TCRγδ fuertes impulsen la adopción de
un destino secretor de IFNγ (ver más adelante), mientras que las señales de TCR más
débiles apoyan la diferenciación de las células T γδ productoras de IL-17 [18,19]. Esto
también fue consistente con un sesgo hacia la adopción de un destino secretor de IL-17 por
las células γδ en ausencia de señalización ERK [11]. Sin embargo, el hecho de que las
células T γδ productoras de IL-17 y sus progenitores tímicos muestren marcadores de
superficie, como CD44 y CD73, que están asociados con la activación de TCR, es algo
contradictorio con el requisito de señalización de TCR débil [20,21]. De hecho, los ratones
SKG que poseen una mutación hipomórfica en ZAP-70 y, por lo tanto, atenuaron la
señalización de TCR, mostraron una deficiencia pronunciada de timocitos γδ productores
de IL-17 [22]. Además, en ratones doblemente heterocigotos para CD3γ y CD3δ (CD3DH)
[23], en los que la señalización de TCR se redujo debido a la expresión de TCRγδ de
superficie reducida, las células T γδ productoras de IL-17 fetales (pero no adultas) se
agotaron significativamente, lo que sugiere que diferentes 'ondas' de los progenitores de
células T γδ 17 tímicas (Vγ6+ en el feto, Vγ4+ en el adulto), pueden requerir diferentes
señales de TCR. Claramente, se necesita más trabajo para comprender los criterios de
señalización de TCRγδ, y las cascadas de señalización subyacente, requerida para el
desarrollo de células secretoras de IL-17.

De acuerdo con distintos subconjuntos efectores de células T γδ que tienen requisitos de


intensidad de señal de TCR distintos durante la ontogenia (Figura 1), los ratones adultos
CD3DH también carecen de CD27+CD122+NK1.1+CD45RB+
Figura 1. Desarrollo y diferenciación funcional de subgrupos de células T γδ. Fenotipo de subgrupos clave de
timocitos de γδ y sus contrapartes periféricas (presentes en los tejidos indicados) que producen interferón
(IFN)γ o IL-17A. Para simplificar, el prefijo "CD" se omitió de los marcadores de superíndice (CD24, CD27, etc.)
expresados en la superficie de la celda. También se representan la intensidad de la señal TCR (representada
como un gradiente) y los factores independientes de TCR implicados en el desarrollo de células T γδ. ‘?’ Denota
incertidumbre; Abreviaturas: Btnl1, tipo butirofilina 1; dep., dependiente.

células T γδ que expresan los niveles más altos de IFNγ [23]. Estos datos respaldan las
múltiples observaciones que sugieren que las células T γδ de tipo NKT (que usan
preferentemente un TCR Vγ1Vδ6.3 / 6.4 y expresan de manera diversa NK1.1, proteína de
dedo de zinc con leucemia promielocítica (PLZF), IFNγ e IL-4) requieren TCRγδ señales
para el desarrollo [24, 25]. Notablemente, estas células también se expanden
significativamente en ratones Id3-/-, ITK-/-, KLF2-/-, SLP76-Y145F y LAT-Y136F [1,10,26–30].
Sin embargo, todavía no está claro por qué estas mutaciones, que afectan en gran medida
al eje de señalización PLCγ/Ca2+ dependiente de TCR, afectan específicamente la
expansión de solo células T γδ de tipo NKT.
También vale la pena mencionar los efectos selectivos en algunos subconjuntos de células
T γδ (incluidas las células T DETC y Vg4+) de una mutación de la línea germinal en el
dominio extracelular de CD3ε, que impide la transmisión de cambios conformacionales en
el TCR de afuera hacia adentro [31]; y un estudio reciente en el que las cadenas de CD3ζ
no señalizadoras se 'engancharon' para reemplazar el CD3 de tipo salvaje, en el que un
deterioro (50% en números) en el desarrollo de células T γδ fue acompañado por una
reducción similar en los números de células NKT αβ invariantes [32]
Hasta qué punto la 'intensidad de la señal' de TCR depende del compromiso del ligando o
de las propiedades intrínsecas del receptor, como los niveles de expresión de superficie,
las eficiencias de emparejamiento de TCRγ/TCRδ, los cambios conformacionales después
de la estimulación de TCR y la participación, o no, de cascadas de señalización aguas
abajo diferenciales, queda por ser establecido. La eliminación del dominio extracelular de
TCRγδ, que es responsable de la unión del ligando, no fue necesaria para Tbx21 (T-bet) y
la expresión de Ifng en los timocitos γδ que se desarrollan en el cultivo de órganos tímicos
fetales [33]. Por lo tanto, una mejor comprensión de cómo la intensidad de la señal de TCR
afecta la diferenciación del efector de células T γδ probablemente requerirá una apreciación
cualitativa de las vías de señalización intracelular activadas por diferentes complejos de
TCR (con un uso distinto de Vγ) en presencia o ausencia de compromiso de ligando de
TCR. Es de destacar que un estudio detallado sobre la molécula inducible por TCRγδ,
CD73, sugirió que la mayoría (90%) de las células T γδ reciben señales de TCR durante la
diferenciación de las células efectoras [15]. Una aclaración adicional de este problema
requiere la identificación de ligandos TCRγδ de buena fe y su papel en el desarrollo de
células T γδ tímicas.

Redes transcripcionales dependientes de TCR versus independientes de TCR


en timocitos de γδ
La producción de citocinas por células T está estrechamente regulada a nivel
transcripcional [34-38]. Estudios recientes revelaron que la expresión del gen Il17 versus
Ifng en las células T γδ en desarrollo se controla mediante redes transcripcionales
compartidas (con sus contrapartes de células T CD4+) y únicas (específicas de linaje) [39],
con dependencia variable de la señalización de TCR para su establecimiento y
mantenimiento. . Como en las células T CD4 +, los reguladores transcripcionales maestros
de la expresión de IL-17 e IFNγ en las células T γδ son Rorc (RORγt) y Tbx21 (T-bet),
respectivamente. Los ratones deficientes para estos factores de transcripción están
severamente agotados (en el caso de T-bet e IFNγ), o incluso carecen (para RORγt e IL-
17) de las correspondientes células T γδ productoras de citocinas, tanto en estado
estacionario como tras inflamación o desafío infeccioso [40]. Por el contrario, otros factores
de transcripción "auxiliares" (TF) que contribuyen a la diferenciación Th1 o Th17, como
Eomesodermin, RORα, BATF o IRF4, son prescindibles en las células T de γδ [40,41].
Curiosamente, aparentemente se requiere una fuerte señalización de TCRγδ para
establecer una red TF que involucre Egr2 y Egr3, que suprime RORγt y la vía IL-17
[19,23,42]. Se encontró que Egr2 y Egr3 estaban regulados al alza durante la selección
tímica mediada por TCR de timocitos Vg5 + fetales (que generan la población DETC de la
piel murina), y también tras la estimulación con TCR de timocitos de γδ adultos [19], que
también es consistente con su TCR mediada por inducción en células NKT [43]. Es
importante destacar que Egr2 y Egr3 son reguladores transcripcionales de Id3, que inhibe
la expresión de E47, un promotor clave de la expresión de Rorc [42,44] y Id3 es
críticamente necesario para la diferenciación de los efectores productores de IFNγ [10]. Las
señales de TCR agonista parecen ser especialmente necesarias para la diferenciación de
un subconjunto de timocitos CD27+ γδ que coexpresan los marcadores de superficie CD122
y NK1.1 y los niveles más altos de IFNγ intracelular [18,23,45]. Se informó que el desarrollo
de este subconjunto también fue Tendencias en inmunología, mayo de 2017, vol. 38, N ° 5
339 dependiente del factor de POZ-Kruppel inductor de TF (ThPOK) y PLZF de TF, que son
inducidos por la señalización de TCR a través de Id3 [46,47]. Por lo tanto, la selección
mediada por TCR parece regular negativamente la expresión de Sox13 y Rorc y el
programa IL-17 "predeterminado" para permitir la expresión de IFNγ por los timocitos γδ
[19].
El mecanismo de inducción de RORγt independiente de TCR puede depender de la
expresión de dos TF de cuadro de grupo de alta movilidad, Sox4 y Sox13, que se expresan
antes de la señalización de TCR, y que se ha demostrado que inducen la expresión de
Rorc [26]. En apoyo de esto, un estudio independiente demostró que una mutación
espontánea en Sox13, en una subtransmisión de ratón C57BL/6 congénica CD45.1 + de
uso común, condujo a una deficiencia selectiva en las células T γδ IL-17+ Vg4+ que se
asoció con una reducción lesiones cutáneas en un modelo de dermatitis similar a la
psoriasis [7].
El programa Sox4/Sox13/ RORγt / IL-17 parece estar contrarrestado, no solo por el eje
Egr2/Egr3/Id3, sino también por otros dos TF, TCF1 y Lef1, que promueven el desarrollo de
timocitos γδ productores de IFNγ [26 ] Curiosamente, TCF1 y Lef1 son efectores aguas
abajo de la vía de señalización Wnt canónica [48], lo que implica potencialmente otro
conjunto de señales independientes de TCR en la diferenciación de las células T γδ
efectoras (en este caso, productores de IFNγ). Por el contrario, se sugirió la señalización de
Notch, activada por la unión de Delta-like 4 (DLL4) a Notch1, y su TF aguas abajo, Hes-1,
para promover el desarrollo de timocitos γδ productores de IL-17 [49]. Sin embargo, existe
una interacción compleja entre las rutas de Wnt y Notch, como lo demuestra la evidencia de
activación directa de Tcf7 (que codifica TCF1) por las primeras señales de Notch en el timo
[50,51]. Cabe destacar que los loci TCF1 y Lef1 mostraron extensas marcas de histonas
positivas (H3K4me2) en los ganglios linfáticos y las células T CD27 + esplénicas, lo que
sugiere un mecanismo epigenético para mantener la producción de IFNγ en la periferia [14].
En resumen, aunque las células T γδ producen citocinas que también son producidas por
las células T CD4+, y comparten RORγt y T-bet como determinantes moleculares centrales,
la diferenciación de la función efectora a lo largo de los linajes de las células T αβ y γδ
parece estar regulada de manera bastante diferente. De hecho, el análisis de todo el
genoma de las modificaciones de la histona H3 mostró que solo un tercio de los 120
principales loci marcados diferencialmente en las células T γδ productoras de IFNγ versus
IL-17 también se marcaron diferencialmente en las células CD4+ Th1 y Th17 [14]. TF como
Sox4 y Sox13; o Egr2, Egr3 e Id3, tienen roles únicos en los subconjuntos de células T γδ
(Figura 2). Por otro lado, varios TF importantes en las células auxiliares T CD4 +, como
STAT3 [49], IRF4 [41], RORα, BATF y Eomesodermin [40], son prescindibles para la
diferenciación de las células T efectoras. Postulamos que tales diferencias provienen de las
señales instructivas disponibles constitutivamente en el timo versus los estímulos
inflamatorios que emergen en la periferia durante la activación de las células T.
Características innatas versus adaptativas de las células T γδ
Los eventos transcripcionales independientes de TCR que controlan la expresión de
citocinas en las células T γδ evocan una relación con las células linfoides innatas (ILC),
ya que estas células se diferencian en subtipos productores de citosinas similares en
ausencia de un TCR [23,52,53]. Los puntos de comparación interesantes son TCF-1 y
PLZF, mencionados anteriormente como jugadores en la diferenciación de las células T
efectoras. La expresión TCF-1 parece marcar un precursor que puede dar lugar a todos los
linajes ILC [54]; y PLZF es altamente expresado y requerido en los precursores de la ILC
[55]. Curiosamente, PLZF parece participar en el desarrollo de dos subconjuntos distintos
de células T γδ de tipo innato: timocitos VK1+ NK1.1+ productores de IFNγ [47] y células
Vγ6+ productora de IL-17 [56].
También es de destacar que Prinz y sus colegas describieron una población previamente
desconocida de timocitos Thy1+ IL-17+ en ratones deficientes en Rag1, que por lo tanto
deben haber adquirido su capacidad para producir IL-17 independientemente del
reordenamiento de TCR [57]. Se desconoce si estas células son timocitos tipo ILC3 con las
mismas firmas transcripcionales que los timocitos γδ 17. Creemos que diseccionar las
relaciones entre las células T γδ y el desarrollo de ILC
Figura 2. Modelo simplificado de eventos transcripcionales inducidos por TCR en la diferenciación de timocitos
efectores γδ. Se representan los factores de transcripción aguas abajo de la señalización de TCR (transducida
al menos en parte por quinasas relacionadas con señales extracelulares / proteínas quinasas activadas por
mitógeno, ERK / MAPK) ya sea activadas (flechas negras) o inhibidas (bloqueo rojo). Abreviaturas: Egr,
respuesta de crecimiento temprano; PLZF, proteína de dedo de zinc con leucemia promielocítica; ThPOK, factor
POZ-Kruppel inductor de Th; Id3, inhibidor de la unión a ADN 3; Sox, caja HMG relacionada con Sry; ROR,
receptor huérfano relacionado con RAR.

puede contribuir a comprender la conservación evolutiva de estas distintas poblaciones de


linfocitos innatos (similares) [58-61].
La "preprogramación del desarrollo" de las células T de γδ Preguntas pendientes
¿Cuáles son las relaciones de
en el timo permite una rápida respuesta a las citocinas desarrollo entre subconjuntos innatos
inflamatorias en la periferia, sin un requisito para la de células T de γδ y células linfoides
innatas? ¿Qué pistas proporcionarán
participación de TCR; IL-17 por estimulación (de células T estos para las funciones periféricas
CD27CCR6 γδ) por IL-1b, IL-7 e IL-23 [62,63]; IFNγ por compartidas?
estimulación (de células T CD27 CD45RBhi γδ) por IL-18 ¿Cómo se distingue la señalización
más IL-12 [22,40]. Curiosamente, Hayday y sus colegas de TCRγδ que instruye el
sugirieron que la falta de respuesta periférica a la compromiso de linaje de γδ temporal
y mecánicamente de la señalización
estimulación con TCR de estos efectores "naturales" fue el de TCRγδ que instruye la adquisición
resultado de su activación previa de TCR durante el del destino del efector de células T
γδ?
desarrollo del timo [22]. Esto genera el concepto de
reflexión que el TCR, un sello distintivo de inmunidad ¿En qué medida los factores
adaptativa, puede impulsar la diferenciación de los independientes de TCR influyen en la
adquisición tímica del destino del
linfocitos innatos. efector de células T γδ?

A pesar de esto, una fracción considerable de células T γδ ¿Cómo la señal de TCR γδ y la


deja el timo como células funcionalmente inmaduras con presencia o ausencia de ligandos
TCRγδ tímicos instruyen a las células
un fenotipo ingenuo (CD122loCD62L+ CD44lo) y solo T de γδ a adoptar y mantener
adquiere capacidad de producción de citocinas en la destinos distintos de secreción de
periferia. En contextos fisiológicos, tales células efectoras citoquinas? ¿Cómo los distintos
dominios Vγ y las especificidades
"inducidas" γδ T podrían considerarse adaptativas si su específicas de TCRγδ tienen un
diferenciación involucrara el compromiso de TCR y la impacto diferencial en estos eventos
de selección?
expansión clonal. Chien y sus colegas describieron este
escenario para las células T específicas de ficoeritrina ¿Cuáles son las cascadas de
(PE), que se diferenciaron en productores de IL-17 dentro señalización aguas abajo que
vinculan la señalización de TCR γδ
de las 60h después de encontrar el antígeno [64,65]. La con el compromiso y el
diferenciación periférica también se asoció recientemente mantenimiento de capacidades
específicas de secreción de
con linfocitos intraepiteliales intestinales (IELs) Vγ7+ citoquinas?
que requieren expresión de tipo butirofilina 1 (Btnl1) en
células epiteliales intestinales (pero no tímicas) para ¿En qué medida los subconjuntos de
células T de tipo γδ comprometidos
convertirse en productores de IFNγ [66]. Queda por con el timo versus los subconjuntos
investigar si ocurre lo mismo en otros tejidos periféricos y de células T de tipo adaptativo
comprometidos periféricamente
en qué medida esto se aplica a los clones de células T de contribuyen a la respuesta general de
γδ en general. Sin embargo, un modo de acción de tipo las células T de γδ en diversos
entornos inmunes?
adaptativo para las células T γδ podría ser la base de sus
contribuciones a la infección, la vacunación y el desafío con el antígeno [22] donde se han
informado respuestas de células T γδ similares a la memoria [67,68].
Finalmente, otro aspecto a considerar en la periferia es la plasticidad de los subconjuntos
de células T γδ, incluida la diferenciación de los productores dobles polifuncionales de IL-
17+ IFNγ+. Se puede inducir a las células T CD27γδ para que produzcan ambas citocinas
características en condiciones altamente inflamatorias caracterizadas por abundantes IL-1β
e IL-23 [19,40]. Este fenotipo polifuncional también se asoció con respuestas similares a la
memoria y una mejor protección contra la infección por Listeria oral [67-69].
Observaciones finales
Hay varias preguntas pendientes en el campo del desarrollo de células T γδ (ver Preguntas
pendientes). Las similitudes convincentes entre las ILC y las células T de γδ similares a las
innatas justifican una mayor investigación sobre los mecanismos de desarrollo comunes y
los modos de función. Dicho esto, una diferencia definitoria entre estos tipos de células es
el TCR, que también enfatiza la necesidad de una mejor comprensión del papel de la
señalización TCRγδ tímica en el compromiso y la diferenciación del linaje de células T γδ.
Un aspecto central de esto es la participación de ligandos TCR tímicos y una mejor
apreciación de cómo ciertos TCR específicos de Vγ inducen la adquisición de fenotipos
efectores particulares en ubicaciones anatómicas particulares. Finalmente, el equilibrio de
las contribuciones entre los subconjuntos de células T γδ de tipo innato preprogramados
tímicamente y los subconjuntos de células T de tipo γδ adaptativos periféricos expandidos
de novo, debe evaluarse en varios entornos. Esto probablemente mejorará nuestra
comprensión de los roles no redundantes que desempeñan las células T γδ en la vigilancia
inmune de infecciones, daños en los tejidos y cáncer [70,71].

Agradecimientos
Agradecemos a Julie Ribot, Edgar Fernández-Malavé, José R. Regueiro, Adrian Hayday,
Capucine Grandjean y Stefania Martin por sus perspicaces discusiones. Este trabajo fue
financiado por el Consejo Europeo de Investigación (CoG_646701) a BS-S, y el Wellcome
Trust (Grant Award 092973 / Z / 10 / Z) a DJP

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Cuestionario
1. ¿Qué producen las células T γδ?
Citoquinas proinflamatorias interleucina-17 (IL-17) e interferón-γ (IFNγ)

2. ¿En dónde se utilizan los productos de las células T γδ?


En múltiples modelos de infección, cáncer y la enfermedad autoinmune

3. Diferencia entre las células T γδ y sus homologas las células T αβ


Las células T αβ requieren activación periférica para la diferenciación de células
efectoras, las Células T γδ en cambio puede ser 'programadas en el desarrollo' en el
timo

4. ¿Dónde y cómo se diferencian las células T αβ y γδ?


se diferencian en el timo de un progenitor común CD4CD8 doble negativo (DN) en
el que se inician los reordenamientos TCRγ, TCRδ y TCRβ

5. Durante el desarrollo de las células T γδ tímicas, ¿Dónde pueden segregarse


Temporalmente los efectos de la señalización de TCR γδ?
en primer lugar, en el compromiso de conducción con el linaje de γδ, y en segundo
lugar para la adquisición tímica de destinos efectores que secretan citosinas
específicas

6. ¿Qué son los Ratones SKG?


Una cepa endogámica de ratones que desarrolla espontáneamente artritis crónica
como resultado de una mutación puntual en el gen que codifica ZAP-70, una
molécula de señalización importante en las células T

7. ¿De los explicar modelos para explicar los mecanismos que sustentan la
elección del linaje αβ/γδ dieron en que consiste el modelo estocástico?
Propuso que la determinación del destino ocurre antes de la expresión del TCR; con
la posterior señalización de TCR simplemente respaldando el desarrollo continuo

8. ¿De los explicar modelos para explicar los mecanismos que sustentan la
elección del linaje αβ/γδ dieron en que consiste el modelo de intensidad de
señal?
Propuso que la intensidad de la señal entregada por cualquier TCR dicta la elección
del linaje; Las células DN reciben una señal fuerte que adopta un destino γδ, con
esas recibiendo señales más débiles comprometiéndose con el linaje αβ

9. ¿Qué son las células T epidérmicas dendríticas (DETC)?


células T γδ que expresan un TCR canónico Vγ5Vδ1, que se encuentra en el
compartimento epidérmico de la piel del ratón
10. ¿Qué mostraron los ratones SKG que poseen una mutación hipomórfica en
ZAP-70?
Atenuaron la señalización de TCR, mostraron una deficiencia pronunciada de
timocitos γδ productores de IL-17

11. ¿Qué sugieren las observaciones sobre las células T γδ de tipo NKT?
Requieren TCRγδ señales para el desarrollo

12. ¿Por medio de que se controla la expresión del gen Il17 versus Ifng en las
células T γδ en desarrollo?
Mediante redes transcripcionales compartidas (con sus contrapartes de células T
CD4+) y únicas (específicas de linaje), con dependencia variable de la señalización
de TCR para su establecimiento y mantenimiento

13. ¿Qué regulan Egr2 y Egr3?


son reguladores transcripcionales de Id3, que inhibe la expresión de E47, un
promotor clave de la expresión de Rorc y Id3

14. ¿De qué puede depender el mecanismo de inducción de RORγt independiente


de TCR?
De la expresión de dos TF de cuadro de grupo de alta movilidad, Sox4 y Sox13

15. ¿Qué son las células linfoides innatas (ILC)?


Un grupo de células inmunes descrito recientemente, enriquecido en sitios de la
mucosa, que refleja la diversidad funcional de las células T, pero no expresa
receptores específicos de antígeno

16. Características de la expresión TCF-1 y PLZF


Parece marcar un precursor que puede dar lugar a todos los linajes ILC; y PLZF es
altamente expresado y requerido en los precursores de la ILC

17. ¿Qué permite la "preprogramación del desarrollo" de las células T de γδ en el


timo?
una rápida respuesta a las citocinas inflamatorias en la periferia, sin un requisito
para la participación de TCR

18. ¿Qué es la expresión de tipo butirofilina 1 (Btnl1)?


una proteína codificada por el gen Btnl1 que pertenece a una familia más grande de
glicoproteínas de butirofilina que están implicadas de manera diversa en la
modulación inmune
19. ¿Cómo es lafracción de células T γδ que deja el timo como células
funcionalmente inmaduras?
con un fenotipo ingenuo (CD122loCD62L+ CD44lo) y solo adquiere capacidad de
producción de citocinas en la periferia

20. ¿Qué se busca al inducir en las células T?


Que produzcan ambas citocinas características en condiciones altamente
inflamatorias caracterizadas por abundantes IL-1β e IL-23

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