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Estudio  de  Bioequivalencia  de  Tramadol  por
Administración  Intramuscular  en  Sanos
voluntarios

Chih­Kai  Chaoa , Li­Li  Yua , Li  Li  Sua , Min  Liua .  Tsung­Hsien  Yanga , y  Chi­Ming  Chena,  b  Chu­

Departamento  de  Tecnología  Farmacéutica,  Mithra  Bioindustry  Co.a ,  Taipei  Hsien  (Taiwán),  y  
Facultad  de  Farmacia,  Facultad  de  Medicina  de  Taipeib ,  Taipei  (Taiwán)

Resumen

El  clorhidrato  de  tramadol  (CAS  36282­47­0)  es  un  agente  analgésico  de  acción  central  que  se  une  a  los  
receptores  opiáceos  µ.  La  biodisponibilidad  de  una  nueva  inyección  de  clorhidrato  de  tramadol  (Limadol )  
se  comparó  con  un  producto  de  referencia  comercialmente  disponible  mediante  administración  
intramuscular  en  doce  voluntarios  varones  chinos  sanos  mediante  un  ensayo  cruzado  estándar  de  dos  
vías.  Cada  voluntario  recibió  una  sola  inyección  de  100  mg  de  tramadol  HCl  en  cada  fase.  La  
biodisponibilidad  se  comparó  usando  el  área  bajo  la  curva  de  concentración  plasmática­tiempo  desde  el  
tiempo  0  a  30  h  (AUC0−30),  el  área  bajo  la  curva  de  concentración  plasmática­tiempo  desde  el  tiempo  0  
hasta  el  infinito  (AUC0−),  la  concentración  plasmática  máxima  (Cmax ),  y  tiempo  para  alcanzar  la  
concentración  plasmática  máxima  (Tmax).  No  se  observaron  diferencias  estadísticamente  significativas  
entre  Tmax,  Cmax,  AUC0−30  y  AUC0−  de  las  dos  preparaciones.  Se  concluye  que  las  formulaciones  de  
prueba  y  de  referencia  de  hidrocloruro  de  tramadol  son  bioequivalentes  tanto  en  el  grado  como  en  la  
velocidad  de  absorción  después  de  una  única  inyección  intramuscular. Urheberrechtlich  
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Zusammenfassung

Untersuchung  der  Bioäquivalenz  von  Tramadol  nach  intramuskulärer  Injektion  bei  
gesunden  Probanden  
Tramadol­Hydrochlorid  (CAS  36282­47­0)  ist  ein  zentral  wirkendes  Analgetikum,  das  an  µ  Opiat­
Rezeptoren  bindet.  Die  Bioverfügbarkeit  von  Tramadol­Hydrochlorid  aus  einer  neuen  Zubereitung  zur  
Injektion  (Limadol )  wurde  mit  der  eines  handelsüblichen  Produkts  nach  intramuskulärer  Injektion  bei  
zwölf  gesunden  männlichen  chinesischen  Probanden  im  standar  disierten  Zweifach­cross­over­Versuch  
untersuch  t.  Jeder  Proband  erhielt  in  jeder  Phase  eine  einmalige  Injektion  mit  100  mg  Tramadol­HCl.  Die  
Bioverfügbarkeit  wurde  an  Hand  der  Fläche  unter  der  Plasmakonzentration­Zeit­Kurve  vom  Zeitpunkt  0  
bis  30  h  (AUC0−30)  bzw.  bis  unendlich  (AUC0−),  der  Spitzenkonzentration  im  Plasma  (Cmax)  und  der  
Zeit  bis  zum  Erreichen  der  Spitzenkonzentration  im  Plasma  (Tmax)  bestimmt.  Zwischen  den  beiden  Präpa  
raten  wurden  keine  signifikanten  Unterschiede  bezüglich  Tmax,  Cmax,  AUC0−30  und  AUC0−  gefunden.  
Daraus  wird  geschlossen,  daß  Test­  und  Referenzformulierung  von  Tramadol­HCl  nach  einmaliger  
intramuskulärer  Injektion  sowohl  im  Hinblick  auf  Ausmaß  und  Geschwindig  keit  der  Absorción  
bioequivalente  sind.

Palabras  clave  Analgésicos  ·  CAS  36282­47­0  ·  Limadol ,  biodisponibilidad,  bioequivalencia  ·  Trama  
dol  clorhidrato,  administración  intramuscular

Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  50  (II),  636­640  (2000)

Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  50  (II),  núm.  7  (2000)
636 Chao  et  al.  −  Tramadol
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2.2.  Condiciones  cromatográficas  La  
HPLC  se  realizó  con  una  bomba  HPLC  LC­10AT  inteligente  
(Shimadzu,  Tokio,  Japón)  y  un  muestreador  automático  WISP  712  
(Waters,  Milford,  MA,  EE.  UU.)  con  detector  de  fluorescencia  
RJ­10A  (Shimadzu,  Tokio,  Japón)  a  una  longitud  de  onda  de  
excitación  de  272  nm  y  una  longitud  de  onda  de  emisión  de  299  
nm.  Se  utilizó  un  integrador  HP­3396A  (Hewlett  Packard,  Boise,  
IH,  EE.  UU.)  para  medir  las  áreas  de  los  picos.  La  separación  por  
HPLC  se  llevó  a  cabo  en  una  columna  de  sílice  (Ultrasphere,  25  
cm  ×  4,6  mm,  DI  5  µm)
(Beckman,  Fullerton,  CA,  EE.  UU.)  con  acetonitrilo  y  20  
mol/l  (NH4)2HPO4  (ajustado  a  pH  7,0)  en  la  relación  
40 :  60  (v/v)  a  un  caudal  de  1  ml/min.

2.3.  Diseño  del  protocolo  
Los  protocolos  de  este  estudio  fueron  aprobados  por  el  
Departamento  de  Salud  de  la  República  de  China  (Taiwán).  Doce  
voluntarios  masculinos  chinos  sanos  (de  21  a  24  años)  se  
Esquema  1:  Estructura  química  del  patrón  interno  de   inscribieron  en  el  estudio  después  de  proporcionar  un  
tramadol  HCl  (I)  y  N  acetilprocainamida  (II). consentimiento  informado  por  escrito.  El  estado  de  salud  se  
determinó  antes  y  después  del  estudio  en  base  a  la  historia  
clínica,  el  examen  físico  y  los  resultados  de  laboratorio.  Los  
criterios  de  exclusión  fueron  el  uso  reciente  de  drogas,  
1.  Introducción  El   antecedentes  de  abuso  de  drogas  o  intolerancia  a  las  drogas,  y  
cualquier  desviación  clínicamente  significativa  de  la  normalidad  en  
clorhidrato  de  tramadol  (trans­(±)­2­[(dimetilamino)metil]­1­(3­ los  resultados  del  examen  físico  y  de  las  pruebas  de  laboratorio.  
metoxifenil)ciclohexanol  clorhidrato,  CAS  36282­47­0)  (Esquema   No  se  permitieron  drogas  durante  2  semanas  antes  y  durante  el  
1)  es  un  analgésico  de  acción  central  que  posee  propiedades   estudio.  No  se  permitió  la  ingestión  de  alcohol  ni  fumar  durante  las  
agonistas  opioides.  Inhibe  el  dolor  al  unirse  a  los  receptores   48  horas  previas  al  estudio.  Los  sujetos  estuvieron  en  ayunas  
durante  10  h  antes  del  estudio.  Las  preparaciones  de  referencia  y  
opiáceos  µ  e  inhibir  la  recaptación  de  norepinefrina  y  serotonina  
de  prueba  de  clorhidrato  de  tramadol  se  administraron  al  azar  a  
[1­3].  A  diferencia  de  los  analgésicos  opioides  típicos,  el  clorhidrato   los  sujetos  como  se  muestra  en  la  Tabla  1,  y  se  permitió  un  tiempo  de  lavado  de  una  s
de  tramadol  no  se  ha  asociado  con  efectos  secundarios  
clínicamente  significativos,  como  depresión  respiratoria,  
2.4.  Administración  de  fármacos  y  muestreo  de  sangre  
estreñimiento,  sedación  o  efectos  cardiovasculares  [4­7].  Los  
efectos  euforógenos  [8]  y  de  dependencia  [9,  10]  del  clorhidrato   El  
primer  día  del  estudio  se  colocó  un  catéter  venoso  permanente   Urheberrechtlich  
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de  tramadol  también  son  relativamente  leves. en  la  vena  antecubital  y  se  tomaron  20  ml  de  sangre  como  muestra  
de  la  hora  cero.  Luego,  cada  sujeto  recibió  una  inyección  de  
tramadol  HCl  (100  mg/2  ml)  en  el  cuadrante  superior  externo  de  
las  nalgas.  Después  de  la  dosificación,  se  recogieron  10  ml  de  
Tramadol  se  puede  administrar  por  vía  oral,  rectal  o  parenteral.   sangre  a  las  0,167,  0,333,  0,667,  1,  1,5,  2,  4,  6,  8,  12,  24  y  30  h.  
Después  de  una  administración  oral  única  de  tramadol  (100  mg)   Las  muestras  de  sangre  se  centrifugaron  a  3000  rpm  durante  10  
en  cápsulas  o  comprimidos  a  voluntarios  jóvenes  sanos,  se  alcanzó   min  dentro  de  la  media  hora  posterior  a  la  recolección  y  el  plasma  
una  Cmax  de  280  a  308  ng/ml  después  de  1,6  a  2  h  (Tmax)  [11,   se  congeló  a  ­20  °C.
12].  La  vida  media  de  eliminación  (T1/2)  del  clorhidrato  de  
tramadol  (100  mg)  después  de  una  dosis  única  intravenosa  u  oral  
fue  de  5,1  a  5,9  h  [11,  12].  Luego  de  la  administración  oral  de  
tramadol  (100  mg)  a  sujetos  alemanes,  el  AUC  fue  de  2488  ±  774  
h  ·  ng/ml  [12].  La  biodisponibilidad  oral  media,  el  volumen  de  
distribución  y  el  aclaramiento  total  de  tramadol  fueron  del  68  %,   Tabla  1:  Datos  de  sujetos  y  esquema  de  administración  
306  ±  52  ly  710  ±  174  ml/min,  respectivamente  [12].  En  este   aleatoria  de  tramadol  HCl.
estudio,  se  investigó  la  biodisponibilidad  comparativa  de  dos  
Orden  de  
inyecciones  de  tram  dol  después  de  la  administración  intramuscular. Voluntario Sexo Edad  Peso  Altura  (años)  
(kg)  (cm) administracióna)

1  metro  22 64   160  AB

2M  22 60   AB  171
3M  21 68   172  AB
4  metros  22 60   175  BA
5  m  22 65   172  AB
6M24 73   170  BA
2.  Materiales  y  métodos  2.1.   7  m  21 64   173  AB
8  m  21 63   175  BA
Materiales  y  reactivos   9  m  23 58   170  AB  171
Limadol   como  fórmula  de  prueba  fue  suministrada   10  metros  23 60   licenciado  en  Letras

por  Nang  Ku  ang  Pharmaceutical  Co.  Ltd.,  Tainan   11  m  22 174  AB

63  
(Taiwán).  El  producto  de  referencia  fue  obtenido  por  el   12  m  21 176  BA
70
fabricante  respectivo.  La  N­acetilprocainamida  era  de  
Sigma  (St.  Louis,  MO,  EE.  UU.),  y  tanto  el  acetonitrilo   a)  A:  preparación  de  referencia  (100  mg/2  ml);  B:  preparación  de  
prueba  (100  mg/2  ml).
como  el  fosfato  de  amonio  eran  de  E.  Merck,  Darmstadt  (Alemania).
Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  50  (II),  núm.  7  (2000)
Chao  et  al.  −  Tramadol 637
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2.5.  Determinación  de  la  concentración  de  tramadol  
en  
plasma  Se  cuantificaron  muestras  de  plasma  que  contenían  
N­acetilprocainamida  en  patrón  interno  (Esquema  1)  
mediante  HPLC  con  detección  de  fluorescencia  según  el  
método  descrito  por  Novilis  et  al.  [13]  con  algunas  modificaciones.
Se  alcalinizó  tramadol  en  plasma  (1,0  ml)  con  solución  de  NaOH  
8  N  (500  µl)  y  luego  se  extrajo  con  éter  dietílico  (7,0  ml).  Después  
de  la  centrifugación  a  3000  rpm  durante  10  min,  el  disolvente  
orgánico  se  evaporó  bajo  una  corriente  de  N2  y  se  reconstituyó  
con  200  µl  de  fase  mórbica.  Se  inyectaron  25  µl  de  solución  de  
muestra  en  la  columna  de  HPLC.  El  análisis  de  cuantificación  
de  tramadol  en  plasma  se  realizó  calculando  la  relación  del  área  
bajo  el  pico  de  tramadol  y  el  patrón  interno  frente  a  las  
concentraciones.  Se  encontró  que  las  concentraciones  de  
tramadol  estaban  linealmente  relacionadas  con  la  relación  
Fig.  1:  Perfiles  de  concentración  plasmática­tiempo  de  tramadol  (100  
máxima  entre  600  ng/ml  y  10  ng/ml.  La  precisión  intra­lote  e  inter­ mg)  después  de  la  administración  intramuscular  de  dos  formulaciones  
lote,  calculada  como  el  error  relativo  de  las  concentraciones   a  doce  sujetos  chinos.  Cada  punto  representa  la  media  ±  SD.
medidas  frente  a  las  conocidas,  fue  inferior  al  7  %.  En  la  precisión  
entre  lotes  y  entre  lotes,  determinada  como  el  coeficiente  de  
variación,  es  decir,  la  relación  entre  la  media  de  las  
concentraciones  encontradas  y  su  SD,  fue  inferior  al  6  %.  El  
límite  inferior  de  cuantificación  fue  de  10  ng/ml.  La  recuperación   3160  ±  527  h  ·  ng/ml  como  3120  ±  622  y  3250  ±  674  h  ·  ng/
promedio  de  tramadol  del  plasma  por  extracción  con  solvente   ml,  respectivamente.  La  Tabla  3  muestra  los  resultados  de  
orgánico  fue  81.0  % la  prueba  ANOVA  de  los  valores  transformados  
logarítmicamente  de  Cmax,  AUC0−30  y  AUC0−  para  los  
fármacos  de  referencia  y  de  prueba.  No  se  observaron  
2.6.  Análisis  farmacocinético  y  estadístico  Después   diferencias  significativas  entre  los  valores  de  ln(Cmax),  
de  la  administración  intramuscular  de  clorhidrato  de  tramadol   ln(AUC0−30)  e  ln(AUC0−)  para  los  productos  de  referencia  
(100  mg)  a  voluntarios,  se  estimaron  los  principales  parámetros   y  de  prueba.  Los  valores  de  potencia  de  ln(Cmax),  
farmacocinéticos  a  partir  de  los  datos  de  las  concentraciones   ln(AUC0−  30)  e  ln(AUC0−)  para  los  fármacos  de  referencia  
plasmáticas  frente  al  tiempo.  El  área  total  hasta  el  infinito  después   y  de  prueba  también  fueron  superiores  a  0,8.  Mediante  dos  
de  la  última  dosis  (AUC0­)  se  calculó  mediante  la  suma  de  
AUC0­30  y  C30/Kel.  El  AUC0­30  se  calculó  utilizando  la  regla  
procedimientos  de  prueba  unilaterales,  el  intervalo  de  
confianza  del  90  %  de  las  relaciones  ln(Cmax),  ln(AUC0−30)  
trapezoidal  desde  el  tiempo  0  hasta  las  30  h.  C30  fue  la  
concentración  plasmática  del  fármaco  a  las  30  h.  La  constante  
e  ln(AUC0−)  también  estuvieron  dentro  del  intervalo  del  
80−125  %  (Tabla  4).  Tmax  es  una  indicación  principal  de  
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de  velocidad  de  eliminación  (Kel)  se  derivó  de  la  pendiente  
terminal  del  perfil  de  concentración­tiempo  del  fármaco  en   la  velocidad  de  absorción  del  fármaco  y  es  fundamental  
plasma.  La  Cmax,  la  concentración  máxima  del  fármaco  y  el   para  el  efecto  analgésico  del  clorhidrato  de  tramadol.  
Tmax,  el  tiempo  hasta  la  concentración  máxima  del  fármaco  se   Debido  a  que  los  intervalos  de  muestreo  más  largos  darían  
obtuvieron  directamente  de  la  curva  de  concentración  del   una  varianza  más  grande,  se  evaluaron  pruebas  no  
fármaco  frente  al  tiempo.  La  biodisponibilidad  de  las  dos   paramétricas.  Los  resultados  muestran  que  los  valores  de  Tmax  no  fueron  si
formulaciones  de  tramadol  se  evaluó  comparando  el  AUC,  Tmax  
y  Cmax  utilizando  un  análisis  cruzado  bidireccional  de  ANOVA  con  dos  pruebas  unilaterales.

2.7.  Comienzo  y  duración  de  la  acción. Tabla  2:  Parámetros  farmacocinéticos  de  tramadol  después  de  la  
administración  intramuscular  (100  mg)  de  la  formulación  de  referencia  
El  inicio  y  la  duración  del  tramadol  se  definieron  como  el  momento   y  de  prueba.
en  que  la  concentración  plasmática  alcanzó  y  se  mantuvo  en  
100  ng/ml  [14,  15].  Los  valores  de  inicio  y  duración  se  obtuvieron  
Cmáx   Tmáx   AUC0−30  AUC0−  
(ng/ml) (h) (h  ·  ng/ml)  (h  ·  ng/ml)
por  interpolación  lineal  en  las  secciones  ascendentes  y  
Voluntario  nAo. B  BAB A
descendentes  de  las  curvas  de  tiempo  de  concentración   AB
plasmática  cerca  de  100  ng/ml.
391  476  0.670  0.170  2660  2590  2760  2680  371  353  0.170  
1   1.000  2630  2720  2710  2800  206  281  4.000  1.500  2820  
2   3220  2950  3360  3  70  335  1.500  1.500  2900  2960  3020  
3   3070  381  316  0.330  0.330  2420  3110  2560  3200  267  389  
3.   4   1.000  1.500  3130  3310  3240  3450  327  378  0  .330  0.170  
5   3090  3050  3260  3200  250  232  0.670  4.000  3400  2850  
Resultados  La  Fig.  1  ilustra  los  perfiles  de  concentración   6   3520  2940  485  320  0.170  1.000  2920  2700  3030  2820  
plasmática­tiempo  de  tramadol  durante  un  período  de  30  h   7   Media  355  369  0.  945  1,13  3040  3120  3160  3250  DE  86,2  
en  doce  sujetos  después  de  la  inyección  intramuscular  de   8   76,7  1,070  1,03  508  622  527  647
las  formulaciones  de  referencia  y  de  prueba.  La  tabla  2   9  
10  
muestra  los  valores  de  Cmax,  Tmax,  AUC0−30  y  AUC0−   11  12
calculados  para  las  dos  preparaciones.  Estos  resultados  
muestran  que  ambas  formulaciones  se  absorbieron  
rápidamente  en  el  torrente  sanguíneo.  Se  alcanzaron  
A:  preparación  de  referencia  (100  mg/2  ml);  B:  preparación  de  prueba  (100  
concentraciones  máximas  de  fármaco  en  plasma  de  355  ±   mg/2  ml);  Cmax:  concentración  plasmática  máxima;  Tmax:  tiempo  pico  de  
86,2  y  369  ±  76,7  ng/ml  para  la  formulación  de  referencia  y   concentración  plasmática  máxima;  AUC0−30:  área  bajo  la  curva  de  
de  prueba  en  los  tiempos  promedio  de  0,945  ±  1,07  y  1,13   concentración  plasmática­tiempo  desde  el  momento  0  hasta  el  momento  
±  1,03  h,  respectivamente.  Las  medias  de  AUC0−30  y   30  h;  AUC0­:  área  bajo  la  curva  de  concentración  de  plasma­tiempo  desde  
AUC0−  para  las  formulaciones  de  referencia  y  de  prueba  fueron   el  t3iempo  
040  ± 0    
h5asta  
08  yel  infinito.

638 Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  50  (II),  núm.  7  (2000)
Chao  et  al.  −  Tramadol
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Tabla  3:  Resultados  del  análisis  cruzado  de  la  varianza  de  los  parámetros   fármaco  y  5,14  ±  2,29  min  para  el  fármaco  de  prueba.  La  
farmacocinéticos  de  las  inyecciones  de  tramadol. duración  media  para  las  formulaciones  de  referencia  y  de  
DF  MS  Valor  F  Valor  P  Potencia prueba  fue  de  11,2  ±  2,23  hy  11,2  ±  2,45  h,  respectivamente  
(Tabla  5).  El  inicio  y  la  duración  de  ambas  inyecciones  
ln(Cmáx) Subj(Seq)  10  0,0906  2,99  0,0496  Seq  1  0,0557   de  tramadol  fueron  casi  idénticos.
0,614  0,451  Período  1  0,00172  0,0567  0,817  
Tratamiento  1  0,0133  0,438  0,523  0,807  Error  
10  0,0303

ln(AUC0−30)  Subj(Seq)  10  0,0464  7,55  0,00183  Seq  1  0,0521   4.  Discusión  
1,12  0,314  Período  1  0,00410  0,668  0,433  
Tratamiento  1  0,00375  0,611  0,453  1,00  Error   La  bioequivalencia  de  las  formulaciones  de  tramadol  se  
10  0,00  614 evaluó  después  de  la  administración  intramuscular  a  
voluntarios  sanos.  Las  curvas  de  las  concentraciones  de  
ln(AUC0­)  Subj(Seq)  10  0,0485  8,34  0,00122  Seq  Período   tramadol  en  plasma  mostraron  las  similitudes  de  las  dos  
1  0,0547  1,13  0,313  1  0,00346   formulaciones.  Ninguno  de  los  parámetros  
0,595  0,458
Tratamiento  1  0,00331  0,570  0,468  1,00  Error  10  0,00581 farmacocinéticos  observados  o  calculados  a  partir  de  la  
curva  de  concentración­tiempo  fue  significativamente  
diferente.  La  administración  intramuscular  de  tramadol  
DF:  grado  de  libertad;  EM:  cuadrado  medio;  Cmax:  concentración   mostró  una  Cmax  más  alta,  un  AUC  más  alto  y  una  vida  
plasmática  máxima;  AUC0−30:  área  bajo  la  curva  de  concentración   media  de  eliminación  más  larga  que  los  encontrados  
plasmática­tiempo  de  0  a  30  h;  AUC0­:  área  bajo  la  curva  de  concentración  
plasmática­tiempo  desde  el  tiempo  0  hasta  el  infinito. después  de  la  administración  de  la  misma  dosis  oral  a  sujetos  sanos  [16].
El  inicio  del  efecto  analgésico  del  tramadol  oral  (100  mg)  
se  alcanzó  en  30­40  min  [16]  y  la  duración  fue  de  8­9  h  
[16,  11].  A  partir  del  presente  estudio,  parece  que  las  
Tabla  4:  Resultados  del  análisis  cruzado  de  dos  pruebas  unilaterales  de  
parámetros  farmacocinéticos. inyecciones  intramusculares  de  clorhidrato  de  tramadol  
proporcionaron  un  efecto  más  rápido  y  de  mayor  duración  
Intervalos  de  
Tamaño  de  la  muestra
confianza  del  90  %
que  la  vía  oral.
En  conclusión,  la  biodisponibilidad  de  los  dos  productos  
ln(Cmáx)   12   (96,8−108  %)   de  trama  dol  fue  equivalente  y  estas  dos  inyecciones  se  
ln(AUC0−30)   12   (96,8−109  %)   pueden  usar  una  en  lugar  de  la  otra.
lnAUC0­) 12 (92,1−119  %)

Cmax:  concentración  plasmática  máxima;  AUC0−30:  área  bajo  la  curva  
de  concentración  plasmática­tiempo  de  0  a  30  h;  AUC0­:  área  bajo  la  
curva  de  concentración  plasmática­tiempo  desde  el  tiempo  0  hasta  el   5.  Referencias  
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de  

[1]  Lee,  CR,  McTavish,  D.,  Sorkin,  EM,  Tramadol,  una  
revisión  preliminar  de  sus  propiedades  farmacodinámicas  y  
farmacocinéticas  y  su  potencial  terapéutico  en  estados  de  
dolor  agudo  y  crónico,  Drugs  46,  313  ( 1993 )
las  dos  preparaciones  para  los  valores  de  p  de  Q1,  Q2  y   [2]  Raffia,  RB,  Fridrichs,  E.,  Reimann,  W.  et  al.,  Los  
Q3  de  0.219,  0.386  y  0.653,  respectivamente. componentes  opioides  y  no  opioides  contribuyen  de  forma  
Sobre  la  base  de  una  concentración  umbral  de  100  ng/ independiente  al  mecanismo  de  acción  del  tramadol,  un  
ml,  se  estimó  el  inicio  y  la  duración  del  efecto  analgésico   opioide  "atípico",  J.  Pharmacol.  Exp.  El  r.  260,  275  (1992)
de  tramadol.  Tras  la  administración  intramuscular  de  
clorhidrato  de  tramadol  (100  mg),  el  inicio  medio  fue  de   [3]  Dayer,  P.,  Desmeules,  J.,  Collart,  L.,  Pharmacology  of  
5,65  ±  3,56  min  como  referencia. tramadol,  Drugs  3  (Suppl.  2),  18  (1997)
[4]  Vogel,  W.,  Burchardi,  H.,  Sihler,  K.  et  al.,  El  efecto  del  
tramadol,  un  nuevo  analgésico,  sobre  la  respiración  y  la  
función  cardiovascular,  Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  28  (I),  
Tabla  5:  El  inicio  y  la  duración  del  efecto  analgésico  de  dos  formulaciones   183  (1978)
de  tramadol. [5]  Malischewski,  CM,  Sybrecht,  GW,  Fabel,  H.,  Efecto  de  
analgésicos  potentes  sobre  la  respuesta  ventilatoria  de  CO2  
Voluntario   Inicio  (h) Duración  (horas)
y  sobre  la  presión  de  oclusión  de  la  boca,  Anaesth.
no. Más  intensivo  No  caído.  15,  470  (1980)
A  AB  B
[6]  Karsch,  KR,  Wiegand,  V.,  Blanke,  H.  et  al.,  Efectos  de  un  
0,0461   0,0357   9,30   8,62  
nuevo  agente  analgésico  (Tramadol)  sobre  la  hemodinámica  
1   0,0458   0,0880   9,57   9,91  
2   0,114   0,0714   11,6   11,8  
en  pacientes  con  enfermedad  arterial  coronaria,  Kardiol.  68,  
3   0,214   0,172   10,2   11,3  
599  (1979)
4   0,0983   0,139   8,84   11,3   [7]  Lehmann,  KA,  Kratzenberg,  U.,  Schroeder­Bark,  B.  et  al.,  
5   0,199   0,0919   12,3   11,5   Analgesia  posoperatoria  controlada  por  el  paciente  con  
6   0,0810   0,0688   12,4   11,6   tramadol:  eficacia  analgésica  y  concentraciones  efectivas  
7   0,0783   0,0733   9,13   8,12   mínimas,  Clin.  J.  Dolor  6,  212  (1990)
8   0,0383   0,0769   17,0   18,0  
9   0,0662   0,0390   11,6   11,0  
[8]  Arend,  I.,  von  Arnim,  B.,  Nijssen,  J.  et  al.,  Tramadol  y  
10   0,114   0,0966   12,0   11,5   pentazocina  en  una  comparación  cruzada  doble  ciego  clínica,  
11  12 0,0351   0,0759   10,9   10,2   Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  28  (I),  199  (1978)
Significar 0,0942   0,0857   11,2   11,2  
Dakota  del  Sur 0,0593 0,0381 2,23 2,45 [9]  Flohe,  L.,  Arend,  I.,  Cogal,  A.  et  al.,  Estudio  clínico  sobre  
el  desarrollo  de  la  dependencia  después  del  tratamiento  a  
A:  preparación  de  referencia  (100  mg/2  ml);  B:  preparación  de  prueba   largo  plazo  con  tramadol,  Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  28  (I),  
(100  mg/2  ml). 213  (1978)

Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  50  (II),  núm.  7  (2000)
Chao  et  al.  −  Tramadol 639
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[10]  Richter,  W.,  Barth,  H.,  Flohe,  L.  et  al.,  Investigación  clínica   [14]  Arend,  I.,  von  Arnim,  B.,  Nijssen,  J.  et  al.,  Tramadol  y  
sobre  el  desarrollo  de  la  dependencia  durante  la  terapia   pentazocina  en  una  comparación  cruzada  doble  ciego  clínica,  
intramuscular  con  tramadol,  Arzneim.­Forsch./  Drug  Res.  35  (II),   Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  28  (I),  199  (1978)
1742  (1985)
[11]  Lintz,  W.,  Barth,  H.,  Osterloh,  G.  et  al.,  Biodisponibilidad  de   [15]  Schenck,  EG,  Arend,  I.,  El  efecto  del  tramadol  en  un  ensayo  
formulaciones  enterales  de  tramadol:  primera  comunicación:   clínico  abierto,  Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  28  (I),  209  (1978)
cápsula,  Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  36  (II),  1278  (1986)
[16]  Gibson,  TP,  Farmacocinética,  eficacia  y  seguridad  de  la  
[12]  Liao,  S.,  Hill,  JF,  Nayak,  RK,  Farmacocinética  de  tramadol   analgesia  con  énfasis  en  tramadol  HCl,  Am.  J.Med.
después  de  dosis  orales  únicas  y  múltiples  en  el  hombre,  Pharm.   101  (Suplemento  1A),  1  S  (1996)
Res.  9  (suplemento),  308  (1992)
[13]  Nobilis,  M.,  Pastera,  J.,  Anzenbacher,  P.  et  al.,  Determinación   Correspondencia:  Prof.  Dr.  Chi­Ming  Chen,  Escuela  
por  cromatografía  líquida  de  alta  resolución  de  tramadol  en  plasma   de  Farmacia,  Facultad  de  Medicina  de  Taipei,  250  Wu­
humano,  J.  Chromatogr.  B  681,  177  (1996) Hsing  Street,  Taipei  (Taiwán)
Correo  electrónico:  pcmc@tmc.edu.tw

DrugRes

Arzneim  
Forsch

Antiemetika  ·  Magen­Darm­Therapeutika  ·  Urologika

Antieméticos  ·  Medicamentos  Gastrointestinales  ·  Medicamentos  Urológicos

Determinación  de  trimebutina  y  desmetil  
trimebutina  en  plasma  humano  por  HPLC
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Michel  Lavit  a,  b,  Sylvie  Saivina,  b,  Hamid  Boudraa,  b,  Frank  Michela , Arnaud  Martincb , Gerard  Cahiez  c ,

Jean­Pierre  Labauned , Jean  Marie  Chomarde  y  Georges  
, Houina,

Laboratoire  de  Pharmacocine´tique  et  de  Toxicologie  Clinique,  Centre  Hospitalier  Universitairea   ,
Toulouse  (Francia),  Laboratoire  de  Cine´tique  des  Xe´nobiotiques,  Faculte´  des  Sciences  Pharmaceutiquesb ,  
Toulouse  (Francia),  Centre  de  Recherche,  Ecole  supe´rieure  de  Chimie  Organique  et  Mine´rale  (ESCOM)c ,  
Cergy­Pontoise  (Francia),  Rivopharm  SAd,  Manno,  Lugano  (Suiza)  y  Laboratoires  Fournier,
Dirección  EuroGalenae , Chenove  (Francia)

Resumen

Se  ha  desarrollado  un  método  de  HPLC  simple  y  sensible  para  medir  la  trimebutina  (CAS  39133­31­8,  maleato:  
CAS  34140­59­5)  y  su  metabolito  principal,  la  desmetiltrimebutina,  en  plasma  humano.  El  método  fue  validado  
de  acuerdo  con  la  Conferencia  de  Consenso  de  Washington  sobre  la  Validación  de  Métodos  Analíticos.  Involucraba  
la  extracción  del  plasma  con  n­hexano  que  contenía  2­pentanol,  seguida  de  HPLC  de  fase  reversa  usando  una  
columna  Partisil   ODS2  de  10  µm  y  detección  UV  a  265  nm.  Los  tiempos  de  retención  del  estándar  interno  
(procaína),  desmetil­trimebutina  y  trimebutina  fueron  2,4,  4,3  y  6,5  min,  respectivamente.  El  estandar

Arzneim.­Forsch./Drug  Res.  50  (II),  núm.  7  (2000)
640 Lavit  et  al.  −  Trimebutina  y  desmetil­trimebutina