Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

RESEÑAS
Inflamasomas: mecanismo de
ensamblaje, regulación y señalización
petrbroz1y Vishva M. Dixit2
Resumen | Los inflamasomas son plataformas de señalización multiproteicas que controlan la respuesta
inflamatoria y coordinan las defensas antimicrobianas del huésped. Se ensamblan mediante receptores de
reconocimiento de patrones tras la detección de microorganismos patógenos y señales de peligro en el citosol de
las células huésped, y activan las caspasas inflamatorias para producir citocinas e inducir la muerte celular
piroptótica. La importancia clínica de los inflamasomas va más allá de las enfermedades infecciosas, ya que la
actividad inflamasoma desregulada se asocia con numerosos trastornos inflamatorios hereditarios y adquiridos. En
esta revisión, discutimos los desarrollos recientes en la investigación del inflamasoma con un enfoque en los
mecanismos moleculares que rigen el ensamblaje, la señalización y la regulación del inflamasoma.

piroptosis
Una forma especializada de muerte
celular programada que requiere
caspasas 1 u 11 en ratones y
caspasas 1, 4 o 5 en humanos. Se
caracteriza por hinchazón
citoplasmática, ruptura temprana
de la membrana plasmática,
condensación nuclear y ADN
internucleosómico.
fragmentación. El
el contenido citoplasmático se
libera en el espacio extracelular, y
se cree que esto aumenta la
inflamación y la reparación
respuestas
1 Biología de infecciones de área
focal, Biozentrum, Universidad de
Basilea, CH‑4056 Basilea,
Suiza.
2Genentech Inc., Sur de
San Francisco,
California 94080, Estados Unidos.
Correspondencia a PB
y VMD
petr.broz@unibas.ch ;
dixit.vishva@gene.com
El término inflamasoma fue acuñado por Tschopp y
colaboradores.1en 2002 para describir un complejo de alto peso
molecular presente en el citosol de las células inmunitarias
estimuladas que media la activación de las caspasas inflamatorias
1 . Desde este informe seminal, el campo se ha expandido
sustancialmente y se han identificado múltiples inflamasomas
distintos, con el ensamblaje de cada uno dictado por un receptor
de reconocimiento de patrones (PRR) único en respuesta a
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o peligro
endógeno. señales en el citosol de la célula huésped. El
reconocimiento del ligando inflamatorio da como resultado la
activación del sensor, la oligomerización y el reclutamiento de
una proteína adaptadora conocida como ASC, que consta de dos
dominios de pliegue de muerte: un dominio de pirina (PYD) y un
dominio de reclutamiento de caspasa (CARD). Estos dominios
permiten que ASC conecte la molécula sensora del inflamasoma
aguas arriba con la caspasa 1. El autoprocesamiento inducido por
proximidad da como resultado la formación de la proteasa
caspasa 1 catalíticamente activa, que inicia las respuestas aguas
abajo,piroptosis, que es una forma lítica de muerte celular.
Los inflamasomas han sido reconocidos por su papel
crucial en la defensa del huésped contra los patógenos.2,
pero la activación del inflamasoma desregulada está
relacionada con el desarrollo de cáncer y enfermedades
autoinmunes, metabólicas y neurodegenerativas. Por lo
tanto, el control estricto del ensamblaje y la señalización del
inflamasoma es crucial para permitir que el sistema
inmunitario inicie respuestas antimicrobianas e inflamatorias
mientras evita el daño tisular manifiesto.
Estudios recientes han comenzado a desentrañar los eventos de
arrojar luz sobre la estructura cuaternaria de estos grandes
complejos multiproteicos. Además, la identificación del mediador
de piroptosis gasdermina D estableció un nuevo paradigma para
comprender la piroptosis y otras formas de muerte celular
programada.3,4. En esta revisión, discutimos los últimos
conocimientos sobre los mecanismos de activación y ensamblaje
de los inflamasomas, la estructura de distintos complejos de
inflamasomas y los mecanismos que regulan la señalización del
inflamasoma a nivel molecular.
Señales que conducen a la activación del receptor
Hasta la fecha, se ha confirmado que cinco proteínas
receptoras ensamblan inflamasomas, incluido el dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), los miembros
de la familia de proteínas que contienen repeticiones ricas
en leucina (LRR) (NLR) NLRP1, NLRP3 y NLRC4, así como las
proteínas ausentes en melanoma 2 (AIM2) y pirina(FIGURAS 1,2)
. Este conjunto de los llamados inflamasomas canónicos se
complementa con la vía no canónica, que se dirige a la
caspasa 11 en ratones y a la caspasa 4 y/o caspasa 5 en
células humanas.(HIGO. 3). Los ligandos y los mecanismos de
activación de estas vías están bien caracterizados y se
analizan con más detalle a continuación. Puede haber otras
vías menos bien caracterizadas, ya que se han informado
NLRP6, NLRP7, NLRP12, el gen I inducible por ácido retinoico
(RIG-I; también conocido como DDX58) y la proteína 16
inducible por interferón-γ (IFNγ) (IFI16). para promover la
activación de la caspasa 12,5.
El inflamasoma NLRP1.NLRP1 fue el primer NLR que demostró
formar un complejo inflamasoma1. Los humanos solo tienen una

doi:10.1038/nri.2016.58 Publicado en
señalización aguas arriba que resultan en la participación de distintos proteína NLRP1, que presenta un PYD aminoterminal, un NOD,
línea el 13 de junio de 2016 receptores formadores de inflamasomas y también han comenzado LRR, un dominio de función para encontrar

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |407

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

REVISIONES

a B. antracis b atp k+ k+ k+ C
toxina letal Poro- extracelular
formando bacteria
Panexina 1 toxinas

P2X7 T3SS
Poro citosólico
apertura bacteria
vacuolar
Potasio bacteria
Protector
fagosoma ? salida
antígeno
daño
aguja T3SS Varilla T3SS
factor letal T. gondii subunidad subunidad Flagelina

Catepsina B Endógeno desconocido

señal o señales? BIR

oxidado
ADNmt
ROS Humano Ratón Ratón Ratón NAIP5 Humano
NLRP3 NEK7 NAIP NAIP1 NAIP2 o NAIP6 NAIP*
norte sobredosis
TARJETA
N-terminal
hendido
LRR forma activa
NLRC4
disfuncional
ENCONTRAR
mitocondria
ENCONTRAR auto-

Procesando

PYD
ASC
TARJETA

NLRP1B Pro-caspasa 1

inflamasoma NLRP1B inflamasoma NLRP3 inflamasoma NLRC4

Activo
caspasa 1

piroptosis
Gasdermin D terminal N Pro-IL-1β IL-1β
fragmento

citocina
liberar

Figura 1 |Los inflamasomas NLR. a|NLRP1B de ratón y NLRP1 de rata responden aBacillus Anthracisfactor letal y Toxoplasma gondiiinfección
6,7,11 . La escisión de NLRP1B o NLRP1 por el factor letal da como resultado la eliminación de una porción amino-terminal y la activación del
receptor7,9. También se requiere el procesamiento automático dentro del dominio de función para encontrar (FIIND) para la activación10.b|La
salida de potasio es un evento común que se asocia con una amplia gama de estímulos NLRP313.
La activación de NLRP3 también requiere la quinasa 7 relacionada con NIMA (NEK7), que se une a las repeticiones ricas en leucina (LRR) de NLRP3
y es necesarios para su oligomerización14–16.C|Familia NLR, las proteínas inhibidoras de la apoptosis (NAIP) funcionan como receptores directos
para flagelina bacteriana y subunidades de aguja y bastón del sistema de secreción tipo 3 (T3SS)21,22. Resultados de unión de ligandos en NAIP
activación, lo que le permite reclutar y activar NLRC4. Los receptores activados reclutan la proteína adaptadora bipartita ASC, que consiste en un
dominio de pirina (PYD) y un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD), a través de PYD-PYD homotípico (NLRP3) o Interacciones CARD-CARD
(NLRP1B y NLRC4). La TARJETA de ASC es necesaria para incorporar pro-caspasa 1 al complejo, aunque los receptores que contienen CARD
(NLRP1B y NLRC4) también podrían reclutar directamente pro-caspasa 1. Después de su activación autoproteolítica inducida por proximidad
dentro del complejo, la caspasa 1 procesa pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) y pro-IL- 18 a sus formas maduras y escinde gasdermin D3,4,84. El
fragmento N-terminal de gasdermina D impulsa la piroptosis, que es un tipo lítico de muerte celular, y permite la liberación de IL-1β e IL-18
maduras de la célula. ADNmt, mitocondrial ADN; NOD, dominio de oligomerización de unión a nucleótidos; P2RX7, purinoceptor 7 P2X; ROS,
especies reactivas de oxígeno.

(FIIND) y una TARJETA con terminal carboxi. Por el contrario, un PYD. Cinco alelos diferentes de ratónNlrp1bexisten y dos
se encuentran múltiples parálogos de NLRP1 en roedores, están asociados con la capacidad de respuesta a la toxina letal de
como NLRP1A, NLRP1B y NLRP1C en ratones, que comparten Bacillus Anthracis,que es una toxina A/B que consiste en el
esta organización de dominio pero que carecen de antígeno protector, una proteína de unión a células, edema

408|JULIO 2016 | VOLUMEN 16 www.nature.com/nri

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

 REVISIONES

a C. difficile C. botulinum b virus de ADN factor y factor letal6. El antígeno protector forma un canal
toxina B toxina C3 (MCMV o que transloca el factor letal de la metaloproteinasa de zinc al
virus vaccinia)
citosol del huésped, donde inactiva la señalización
inmunitaria al escindir la proteína quinasa activada por
mitógeno (MAPK) quinasas. La hipótesis inicial de que el
citosólico factor letal podría escindir y activar NLRP1B6
bacteria fue confirmado por estudios que mostraron que el factor letal escinde
V. parahaemolyticus
VopS NLRP1 de ratas Fisher sensibles a la toxina letal y que la escisión es
H. somniIbpA necesaria para la activación de caspasa 1 inducida por NLRP17. El
NLRP1B de ratón también se activa mediante la escisión mediada por
B. cenocepacia GBP
Efector T6SS el factor letal pero, inesperadamente, el factor letal escinde las
o efectores isoformas NLRP1B que responden a la toxina letal y que no responden
a la toxina letal, lo que indica que la activación requiere un evento
adicional8,9. El procesamiento automático de NLRP1B dentro de FIIND
• glucosilación Microbiano
• adenilación ADN podría ser un evento de licencia de este tipo, ya que se demostró que
• ADP-ribosilación el procesamiento automático es esencial para la actividad de NLRP1B y
• desamidación
Auto-ADN solo los alelos que responden a toxinas letales se someten a

RHOA activo inactivado procesamiento autoproteolítico10. Es probable que la escisión mediada

RHOA por el factor letal alivie una autoinhibición intramolecular conferida por
Núcleo el extremo N y/o que induzca cambios conformacionales que permitan
la oligomerización del receptor. Curiosamente, tanto el NLRP1 de rata
como el NLRP1B de ratón confieren resistencia a Toxoplasma gondii
Humano Ratón
infección, pero el mecanismo de activación en este contexto podría ser
pirina pirina AIM2
CC diferente ya que no se observó procesamiento de NLRP1B11. Sin
dominio dominio HIN embargo, el modelo que ha surgido es que las proteínas NLRP1 de
dominio B30.2
caja B roedores actúan como sustratos señuelo para el factor letal de la
proteasa en respuesta a
PYD
ASC
TARJETA
B. antracis, un mecanismo ingenioso que se identificó por primera vez
Pro-caspasa 1 en varios productos del gen R (resistencia) de la planta.

inflamasoma de pirina inflamasoma AIM2

El inflamasoma NLRP3.NLRP3 (también conocido como
Activo criopirina) responde a un conjunto sorprendentemente diverso
caspasa 1 de estímulos. Estos incluyen material cristalino y particulado
(como cristales de ácido úrico, sílice, asbesto y alumbre), ATP
extracelular, toxinas formadoras de poros, híbridos de ARN-ADN
y varios patógenos virales, bacterianos, fúngicos y protozoarios.12
piroptosis . La activación de NLRP3 también requiere cebado por estímulos
Gasdermin D terminal N Pro-IL-1β IL-1β inflamatorios extracelulares, lo que resulta en la inducción
fragmento transcripcional deNLRP3y controla las modificaciones
postraduccionales que autorizan la activación del receptor. Dada
la amplia variedad de estímulos, es probable que NLRP3

citocina responda a un evento celular común desencadenado por estos

liberar
Figura 2 |Los inflamasomas pirina y AIM2. a|Pyrin detecta la inactivación de RHOA por toxinas
bacterianas o proteínas efectoras44. Estas toxinas se dirigen a la región Switch-I de RHOA y la inactivan a
través de la glucosilación (porClostridium difficiletoxina B), adenilación (porVibrio parahaemolyticusVopS y
Histophilus somniIbpA), ADP-ribosilación (porClostridium botulinumtoxina C3) y desamidación (por
activadores. Sin embargo, a pesar de años de investigación, no ha
surgido ningún mecanismo unificado para NLRP3 y se han
propuesto muchos mecanismos diferentes, incluida la liberación
de ADN mitocondrial oxidado, la producción de especies reactivas
de oxígeno y la disfunción mitocondrial, la desestabilización

Burkholderia cenocepaciasistema de secreción tipo 6 (T6SS) efector o efectores) de residuos críticos. La
pirina humana tiene un dominio B30.2 que no se encuentra en la pirina de ratón pero que responde a
Inactivación de RHOA de manera similar a la pirina de ratón.b|Ausente en melanoma 2 (AIM2) detecta la
presencia de ADN bicatenario del huésped o microbiano en el citosol29,30,31. El citomegalovirus murino
(MCMV), el virus vaccinia y varias bacterias intracelulares activan AIM2, entre ellasFrancisella tularensis
subesp.novicida. Reconocimiento deF. novicidaEl ADN requiere bacteriólisis, que es facilitada por
proteínas de unión a guanilato (GBP)117,120. El reclutamiento de pro-caspasa 1 a pirina activada y AIM2 se
basa en la proteína adaptadora bipartita ASC. Después de su activación autoproteolítica inducida por
proximidad dentro del complejo, la caspasa 1 procesa la pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) y la pro-IL-18 a sus
formas maduras y escinde la gasdermina D3,4,84. El fragmento amino-terminal de las unidades de
gasdermina D piroptosis, que es un tipo lítico de muerte celular y permite la liberación de IL-1β e IL-18
lisosomal, los cambios en los niveles de calcio intracelular, la
formación de grandes poros de membrana inespecíficos y salida
de potasio (para una revisión detallada verÁRBITRO. 12). El
reexamen meticuloso de estos mecanismos ha demostrado que
la liberación de potasio está asociada con todos los activadores
de NLRP3 y que el medio bajo en potasio por sí solo es suficiente
para desencadenar la activación de NLRP3.13. Esto sugiere que
una reducción en los niveles de potasio intracelular es el punto de
convergencia aguas abajo para los estímulos NLRP3, pero queda
por determinar si NLRP3 detecta directamente este nivel bajo de

maduras de la célula. CARD, dominio de reclutamiento de caspasas; CC, bobina enrollada; PYD, dominio potasio o si otro evento se correlaciona con concentraciones
pirina. bajas de potasio intracelular.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |409

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

REVISIONES

ensamblar inflamasomas en respuesta a la flagelina bacteriana

NLRP3
inflamasoma . Los estudios de seguimiento demostraron que NLRC4
17-19

Gram-negativo también responde a las subunidades de varilla y aguja de

bacteria Caspasa 11
bacteriassistemas de secrecion tipo 3(T3SS)20,21. Para detectar estos
NLRP3 ligandos distintos, el NLRC4 de ratón utiliza proteínas inhibidoras
de la apoptosis (NAIP) de la familia NLR como receptores directos
PYD
ASC aguas arriba.21,22. La unión de su ligando afín, la proteína de barra
LPS TARJETA
T3SS por NAIP2, la proteína de aguja T3SS por NAIP1 y la flagelina
GBP
Pro-caspasa 1 por NAIP5 y NAIP6, permite que los NAIP interactúen con NLRC4
e inicien el ensamblaje del inflamasoma. De manera algo
Activo
caspasa 11 inesperada, la detección de ligandos no es conferida por el LRR,
como se suponía anteriormente, sino por el NOD de los NAIP de
Pro-IL-1β
ratón.23. Los humanos solo tienen un NAIP, que supuestamente
responde a la subunidad de aguja T3SS decromobacterium
violaceumy otras bacterias21, pero no responde a la flagelina ni a
la proteína bastón T3SS. Sin embargo, un informe reciente
Activo
piroptosis caspasa 1 mostró que dos isoformas de humanoNAIPexisten y que la
Gasdermin D terminal N isoforma extendidaNAIP*,que se expresa en macrófagos
fragmento IL-1β
primarios derivados de monocitos humanos, confiere capacidad
de respuesta aSalmonelaflagelina24.

citocina
liberar
Figura 3 |El inflamasoma no canónico.La vía del inflamasoma no canónico da como resultado la
activación de caspasa 11 en ratones o la activación de caspasa 4 y caspasa 5 en humanos49–52. El
lipopolisacárido (LPS) de las bacterias intracelulares alcanza el citosol y se une directamente a la caspasa
11, caspasa 4 o caspasa 5. Proteínas de unión a guanilato (GBP) facilitar el reconocimiento de LPS de
bacterias vacuolares, comoSalmonella entericasubesp. entéricaserovariedad Typhimurium119. La unión de
LPS da como resultado la oligomerización y la activación. de las caspas50, que luego escinde la gasdermina
D para inducir la muerte celular piroptótica3,4,84. La caspasa 11 activa induce la activación no canónica de
NLRP3, posiblemente al procesar la pannexina 1 y provocar la salida de potasio (no se muestra)86. El
ensamblaje del inflamasoma NLRP3 da como resultado la activación de la caspasa 1 y el procesamiento de
la pro-interleucina-1β (pro-IL-1β)y pro-IL-18, que luego son liberados por la piroptosis inducida por
gasdermina D. CARD, dominio de reclutamiento de caspasas; PYD, dominio pirina.
Tres informes recientes que han identificado un papel inesperado
para la quinasa 7 relacionada con NIMA (NEK7) en este proceso
podrían proporcionar nuevos conocimientos sobre el mecanismo de
activación de NLRP3.14–16. Estos estudios encontraron que NEK7 es
esencial para la activación de NLRP3 en respuesta a estímulos
canónicos y no canónicos y que actúa aguas abajo del eflujo de
potasio. NEK7 parece ser un componente del complejo NLRP3, ya que
se une directamente a NLRP3 y controla la oligomerización de NLRP3.
14,15. Esta interacción requiere el dominio catalítico de NEK7, pero la
actividad quinasa de NEK7 es prescindible para la activación del
El inflamasoma AIM2.La existencia de un receptor de ADN
citosólico dedicado se postuló sobre la base de la observación de
que el ADN microbiano y del huésped inducen la activación de la
caspasa 1 de una manera dependiente de ASC, pero
independientemente de la señalización de NLRP3, receptor tipo
Toll (TLR) o interferón.25. Posteriormente, varios grupos
demostraron que este receptor es el miembro de la familia AIM2
de PYHIN (pirina y dominio HIN).(REFS 26–28), que presenta un PYD
N-terminal y un dominio HIN C-terminal con pliegues de unión de
oligonucleótidos u oligosacáridos estrechamente empaquetados.
la generacion deobjetivo2−/−
los ratones confirmaron la importancia de AIM2 en la
coordinación de la defensa del huésped frente a infecciones con
virus de ADN, como el citomegalovirus de ratón y el virus vaccinia
y, sorprendentemente, también frente a infecciones con
patógenos bacterianos intracelulares29–31. Los estudios de
seguimiento han demostrado que la activación bacteriana de
AIM2 requiere la lisis de bacterias, comoFrancisella tularensis
subesp.novicida oListeria monocytogenes, en el citosol31,32.
Se ha establecido un vínculo entre AIM2 y varias enfermedades
humanas. El aumento de la expresión de AIM2 se asocia con psoriasis,
aneurisma de aorta abdominal y lupus eritematoso sistémico33–35. En el
caso de la psoriasis, la autoinflamación podría estar relacionada con el
reconocimiento del ADN propio mediado por AIM2 en el citosol de los

Síndrome de Muckle-Wells
(MWS). Una rara enfermedad
autosómica dominante causada por
mutaciones enNLRP3que conducen
a la autoactivación del receptor y al
aumento
producción de interleucina-1β. La
inflamación crónica asociada con
MWS puede provocar sordera y
amiloidosis.
inflamasoma. En particular, NEK7 también fue requerido para la
activación de caspasa 1 por NLRP3 (R258W), una mutación de ganancia
de función que causaSíndrome de Muckle-Wells14. Trabajos anteriores han
relacionado NEK7 con la formación de husos mitóticos y la separación
de centrosomas. Curiosamente, las células mitóticas muestran
interacciones NLRP3-NEK7 disminuidas y una activación del
inflamasoma reducida en comparación con las células en interfase.15, lo
que indica que NEK7 actúa como un interruptor celular que impone la
exclusividad mutua de la respuesta del inflamasoma y la división
queratinocitos.34. Por el contrario, los niveles reducidos de AIM2 se
correlacionan con el desarrollo de cáncer de próstata y colorrectal.36,37,
y se ha demostrado consistentemente queobjetivo2-los ratones
deficientes son hipersusceptibles al desarrollo de cáncer de colon38,39.
Estos informes indican que, además de su papel en la defensa del
huésped, AIM2 también tiene un papel importante en la progresión del
tumor, posiblemente al detectar el propio ADN. De hecho, se ha
informado sobre la liberación de ADN propio en el citosol debido a la
ruptura transitoria de la envoltura nuclear para las células cancerosas,

Sistemas de secreción tipo 3 celular. pero queda por demostrar si AIM2 detecta este evento.
(T3SS). Una máquina molecular
especializada asociada a la virulencia
presente en algunas bacterias que
El inflamasoma NAIP-NLRC4.NLRC4 se identificó El inflamasoma pirina.La adición más reciente al grupo de
facilita la translocación de proteínas
bacterianas en inicialmente sobre la base de su similitud con el factor 1 de receptores formadores de inflamasomas es la pirina (también
células huésped. activación de la proteasa apoptótica (APAF1) y se demostró conocida como marenostrina y TRIM20), que se codifica

410|JULIO 2016 | VOLUMEN 16 www.nature.com/nri

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.


dominio B30.2
(También conocido como dominio SPRY/
PRY). Definido por una repetición de
secuencia descubierta en los receptores
de rianodina y quinasa SplA. Los dominios
B30.2 se encuentran en más de 100
proteínas humanas y 70 de ratón y están
implicados en la mediación
interacciones proteína-proteína en la
inmunidad innata y adaptativa.
Mediterráneo Familiar
fiebre
(FMF). La enfermedad
inflamatoria familiar más
común que se caracteriza por
ataques autolimitados de fiebre y
serositis. La FMF se transmite con
un patrón autosómico recesivo y
está causada por mutaciones en
el dominio B30.2 deMEFV, que
codifica pirina.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
por el genMEFV.Pyrin presenta un PYD, dos cajas B y un dominio de
bobina enrollada. A diferencia de la pirina de ratón, la pirina humana
también contiene un C-terminaldominio B30.2(también conocido como
dominio SPRY/PRY). Las mutaciones dentro del dominio B30.2 de pirina
están asociadas con la enfermedad autoinflamatoria
fiebre mediterránea familiar(FMF), y resultar en un exceso
activación de caspasa 1 y liberación de IL-1β. Inicialmente, se
postuló que la pirina funciona como un regulador negativo de
otros inflamasomas o de la liberación de IL-1β, y que la FMF es
causada por mutaciones de pérdida de función en el dominio
B30.2.40,41. Sin embargo, Chaeet al.42reportó quemefv−/−
los macrófagos respondieron normalmente a los activadores del
inflamasoma y propusieron que la FMF es causada por
mutaciones de ganancia de función enmefv, ya que los ratones
knock-in con alelos B30.2 mutantes mostraron una mayor
actividad de caspasa 1, que dependía de ASC pero era
independiente de NLRP342. Recientemente se informó que otra
mutación, que resulta en la pérdida de un motivo de unión 14-3-3
en la Ser242 fosforilada, causa un tipo diferente de enfermedad
autoinflamatoria que se conoce como autoinflamación asociada
con pirina con dermatosis neutrofílica.43.
La función fisiológica de la pirina en la inmunidad se
descubrió recientemente cuando se demostró que las toxinas
bacterianas, comoClostridium difficiletoxina B y Clostridium
botulinumToxina C3 y proteínas efectoras, como VopS deVibrio
parahaemolyticusy IbpA deHistophilus somni, desencadenar el
ensamblaje del inflamasoma a través de pirina44. Curiosamente,
la pirina parece reconocer específicamente la inactivación de
RHOA por estas proteínas, pero no reconoce la inactivación de los
miembros de la familia RHO RAC y CDC42 y parece responder
independientemente del tipo de modificación. Esto podría indicar
que la pirina no interactúa directamente con RHOA, sino que
detecta un evento posterior, quizás relacionado con la
modulación de la dinámica de la actina. Se ha informado una
interacción directa de pirina con actina.45, y un estudio reciente
mostró que los ratones homocigotos para un alelo polimórfico de
la proteína 1 que contiene la repetición WD (Wdr1), que codifica
un factor necesario para la despolimerización de actina,
muestran enfermedad autoinflamatoria dependiente de pirina y
trombocitopenia46. Estos resultados apoyan la idea de que la
pirina detecta una alteración patológica específica de la dinámica
del citoesqueleto. Sin embargo, la relevancia biológica del
inflamasoma pirina para la defensa del huésped hasta ahora solo
se ha demostrado paraBurkholderia cenocepacia, mientrasC.
difficilelas infecciones resultan principalmente en la activación del
inflamasoma NLRP347.
Dado que solo la pirina humana contiene un dominio B30.2 pero
que tanto la pirina de ratón como la humana responden a la
modificación de RHOA, el papel del dominio B30.2 en este proceso no
está claro. La pirina también pertenece a la familia de proteínas que
contienen motivos tripartitos (TRIM), aunque el dominio RING
característico ha sido reemplazado por el PYD. Varios TRIM participan
en la autofagia selectiva de la carga de proteínas. De acuerdo con el
papel de la pirina en la autofagia, un estudio reciente encontró que se
dirige a NLRP1, NLRP3 y caspasa 1 para la degradación autofágica, y
que el dominio B30.2 funciona para reconocer su carga48. Este estudio
respalda informes anteriores de que la pirina actúa como un regulador
de la señalización del inflamasoma, ya que las mutaciones asociadas a
FMF en el dominio B30.2 redujeron la unión y degradación de la carga.
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
REVISIONES
El inflamasoma no canónico.La vía no canónica inicia la
activación de la caspasa 11 en células de ratón y la caspasa 4 y
caspasa 5 en células humanas en respuesta al lipopolisacárido
(LPS; un componente de la pared celular bacteriana Gram-
negativa) en el citosol de la célula huésped.49–52. Tras la activación,
las caspasas 4, 5 y 11 inician piroptosis de manera similar a la
caspasa 1, pero no escinden pro-IL-1β o pro-IL-18(REFS 49,53). No
obstante, se observa la secreción de citocinas maduras, ya que la
activación de estas caspasas desencadena el ensamblaje de un
inflamasoma NLRP349,54–56. Sorprendentemente, se demostró que
la piroptosis inducida por caspasa 11 media la letalidad inducida
por LPS en un modelo de ratón de endotoxemia yEscherichia coli
-choque séptico inducido, que previamente se había atribuido a
TLR4(REFS 49,51,52). Esta discrepancia fue resuelta por la
observación de que la inducción de caspasa 11 por inyección de
poli(I:C) hizo de tipo salvaje yTlr4-ratones deficientes susceptibles
a la letalidad inducida por LPS, lo que indica que la caspasa 11
impulsa la endotoxemia inducida por LPS, mientras que TLR4 solo
se requiere para preparar esta respuesta51,52. Por lo tanto, las
células huésped han desarrollado dos sistemas independientes
para reconocer LPS en los espacios extracelular e intracelular.
Por analogía con los mecanismos de ensamblaje de los
inflamasomas canónicos, se esperaba que un receptor que
contenía CARD mediara el reconocimiento de LPS y el
reclutamiento de caspasa 11. Sin embargo, sorprendentemente,
un estudio reciente ha sugerido que no se requiere proteína
receptora; los autores encontraron que las caspasas 4, 5 y 11
pueden unirse directamente a LPS, y que esto da como resultado
la oligomerización y activación de estas caspasas50.
Curiosamente, la unión de LPS fue conferida por la CARD de la
caspasa 11, pero no por la CARD estrechamente relacionada de la
caspasa 1. Actualmente se desconoce la estructura de la CARD en
complejo con LPS y será interesante determinar si existe un
parecido estructural con otros LPS. -Proteínas de unión. De
confirmarse, este mecanismo sugiere un nuevo modo de
activación de las caspasas inflamatorias; sin embargo, aún queda
por demostrar si se requieren factores adicionales para promover
el reconocimiento de LPS citosólico, de manera similar a la
proteína de unión a LPS, CD14 y MD2, que facilitan la detección
de LPS extracelular por parte de TLR4.
Otros complejos de inflamasomas.También podrían existir
varios otros tipos de inflamasoma, siendo los mejor
documentados el inflamasoma NLRP6 y el inflamasoma
IFI16. Evidencia de la existencia de un inflamasoma NLRP6
derivado de observaciones de ratones deficientes ennlrp6,
ascoCasp1presentó una microbiota disbiótica invasiva que
aumenta su susceptibilidad a la colitis inducida
químicamente y la tumorigénesis inducida por colitis57. Este
fenotipo se relacionó con una deficiencia en la secreción
basal de IL-18 dependiente de NLRP6 de las células
epiteliales intestinales, lo que llevó a la hipótesis de que
NLRP6 ensambla un complejo de inflamasoma en respuesta
a señales aún desconocidas. Una investigación sobre la
naturaleza de estas señales identificó varios metabolitos
derivados de la microbiota que modulan la producción de
IL-18 dependiente de NLRP6 en explantes de colon de forma
positiva (taurina) o negativa (espermina e histamina)58.
Curiosamente, también se encontró que un
VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |411
REVISIONES
IFN tipo I
Una familia de citoquinas de múltiples genes
que codifica 13 subtipos de IFNα en humanos
(14 en ratones), un solo IFNβ y varios subtipos
deficientemente
productos de un solo gen definidos. Los
IFN tipo I median la inhibición de la
replicación viral, activan las células
asesinas naturales y los macrófagos, y
aumentan la presentación de antígenos
a las células T.
IFN tipo III
Un grupo de interferones
que consta de
IFNλ1, IFNλ2 e IFNλ3 (también
conocidos como IL‑29, IL‑28A e
IL‑28B, respectivamente) y el
recientemente identificado IFNλ4.
Tienen funciones similares a las
citoquinas de la familia IFN tipo I.
apoptosoma
Un gran complejo proteico
multimérico formado por el
factor activador de la proteasa
apoptótica 1 (APAF1) tras el
reconocimiento del citocromoC
liberación de dañado
mitocondrias y eso
activa la caspasa 9.
412|JULIO 2016 | VOLUMEN 16
la microbiota disbiótica se caracteriza por una producción
reducida de taurina y una mayor producción de espermina, y que
la producción de IL-18 era necesaria para la expresión de
péptidos antimicrobianos, algunos de los cuales eran cruciales
para mantener la diversidad microbiana. Estos hallazgos
ejemplifican cómo la diafonía entre la microbiota y el huésped
mantiene la homeostasis intestinal y explican por qué la
anulación de la IL-18 puede conducir a la disbiosis comensal. Sin
embargo, aún debe definirse cómo NLRP6 controla la producción
de IL-18, ya que también se informó que NLRP6 regula el factor
nuclear-κB (NF-κB) y la señalización de MAPK.59, para regular la
secreción de moco de las células caliciformes60, y participar en el
reconocimiento del ARN viral y la subsiguiente
produccion deIFN tipo IyIFN tipo III61.
El miembro de la familia humana PYHIN IFI16 y su ortólogo
de ratón IFI204 se han convertido en reguladores cruciales de la
producción de IFN dependiente de STING (estimulador de genes
IFN) durante infecciones virales y bacterianas.62,63. Por el
contrario, se demostró que IFI16 interactúa con ASC en el núcleo
de las células infectadas con el virus asociado al sarcoma de
Kaposi (KHSV) y que es necesario para la activación de la caspasa
1 inducida por KHSV64. Se ha informado otro vínculo entre IFI16 y
la activación de caspasa 1 para infecciones por VIH65,66. En estos
casos, el CD4 'espectador' inactivo+Las células T, que no son
permisivas a la infección por VIH, acumulan transcritos
incompletos de VIH en el citosol. Se demostró que IFI16 reconoce
estos ADN virales, lo que lleva a la muerte de CD4 dependiente de
caspasa 1+Células T, que es el principal impulsor del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida65,66. Sin embargo, debido a que la
producción de IFN dependiente de IFI16 también podría mejorar
la activación de la caspasa 1 (ver más abajo), se necesitarán
estudios adicionales para demostrar inequívocamente la
existencia de un inflamasoma IFI16.
Ensamblaje y estructura del inflamasoma.
El complejo receptor.Si bien las señales que conducen a la
activación del receptor están bien estudiadas, recién ahora han
comenzado a surgir conocimientos sobre la estructura del
complejo del inflamasoma.(HIGO. 4). Dada la relación funcional
entre los inflamasomas y elapoptosoma, se planteó la hipótesis de
que los inflamasomas adoptan una arquitectura comparable en
forma de rueda. Los estudios de microscopía crioelectrónica y
tinción negativa de los inflamasomas purificados de flagelina–
NAIP5–NLRC4 y PrgJ–NAIP2–NLRC4 confirmaron esta suposición y
demostraron que estos complejos adoptan una arquitectura
similar a una rueda o un disco, con 10–12 radios que
corresponden al individuo. protómeros67–70. La observación de
que una sorprendente rotación de bisagra de ~ 90 ° acompaña a
la activación de NLRC4 proporcionó información mecanicista
sobre el ensamblaje de estos complejos.68,69,71. Este cambio
conformacional da como resultado la formación de una nueva
superficie de oligomerización que interactúa con el siguiente
protómero en el complejo y, por lo tanto, facilita la
oligomerización progresiva. Es importante destacar que este
hallazgo podría proporcionar la base estructural para
comprender las mutaciones de ganancia de función en NLRC4,
que causan autoinflamación con síndrome de activación de
macrófagos recurrente y que se asignan a esta importante región
bisagra.72–74. Curiosamente, los NAIP en sí mismos están
excluidos de la auto-oligomerización y, por lo tanto, solo un
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
solo se encuentra NAIP por complejo. Estos datos respaldan
un modelo en el que la unión del ligando activa las NAIP, lo
que les permite reclutar NLRC4 e inducir los cambios
conformacionales que median la oligomerización progresiva
de NLRC4. Como los estudios utilizaron CARDtruncated
NLRC4, actualmente no se sabe cómo se orienta la CARD de
NLRC4 dentro de la estructura y cómo se conecta el complejo
a los componentes de señalización aguas abajo como ASC y
caspasa 1.
AIM2 ensambla un complejo fundamentalmente diferente
que, a diferencia de los NLR, carece de un NOD que podría
mediar en la autooligomerización. Por lo tanto, se propuso el
ADN citosólico, que está unido por el dominio HIN de AIM2 a
intervalos regulares, para proporcionar una plantilla o andamio
de oligomerización.75. Un estudio reciente confirmó que el AIM2
H.N.I. forma filamentos con ADN de doble cadena (dsDNA) pero no
se pudo examinar la proteína de longitud completa,
probablemente debido a AIM2PYD-agregación inducida76.
Modelado basado en la estructura cristalina del AIM2 humanoH.N.I.
en complejo con el ADN sugiere que cada AIM2H.N.I.ocupa cuatro
pares de bases y está en contacto con seis AIM adyacentesH.N.I.
moléculas75,76. El enlazador relativamente largo entre el AIM2H.N.I.y
el AIM2PYD
permitiría entonces que los PYD de varias moléculas de AIM2 se
balancearan alrededor del núcleo del ADN y se oligomerizaran,
nucleando así la polimerización de ASC.
La mota ASC.Después de su ensamblaje, el complejo receptor
recluta el adaptador ASC y la procaspasa 1 a través de
interacciones homotípicas PYD-PYD y CARD-CARD. Esto se
correlaciona con la oligomerización de ASC en un solo agregado
macromolecular que se conoce como mota de ASC. La formación
de motas se observa independientemente de qué receptor se
active e incluso se encontró que las motas de ASC se liberan en el
espacio extracelular, donde mejoran las respuestas inflamatorias.
77,78. Las motas de ASC parecen estar formadas por filamentos de
ASC77, que es consistente con microscopía crioelectrónica y
estudios de análisis de resonancia magnética nuclear de estado
sólido que muestran que las ASC humanas y de ratón se
oligomerizan a través de sus PYD en largos filamentos
helicoidales79,80. El ASCTARJETA
está expuesto en la superficie de estos filamentos80y actúa
como un punto de reclutamiento para la pro-caspasa 1.
Sorprendentemente, también nuclea filamentos que son
formados por la caspasa 1TARJETAy podría ser necesario para la
activación inducida por proximidad de la caspasa79. La
agrupación de filamentos ASC en motas ASC también parece
estar mediada por el ASCTARJETA, ya que se observan
filamentos (pero no motas) en células que expresan solo el
ASCPYDo ASC completo con una TARJETA inactiva (MS Dick y
BP, observaciones no publicadas).
Aunque el adaptador ASC es esencial para la señalización de los
receptores que contienen PYD, los receptores que contienen CARD
(como NLRP1B y NLRC4) podrían, en teoría, reclutar y activar
directamente la procaspasa 1. De hecho, los receptores de tipo salvaje
yasc−/−los macrófagos muestran niveles comparables de piroptosis en
respuesta a los activadores NLRC4 o NLRP1B19,81,82.ascSin embargo, las
células deficientes liberan niveles significativamente reducidos de
IL-1β.19,81,82, lo que indica que la maduración de citocinas está
estrechamente relacionada con la formación de motas de ASC.
Consistentemente, mutaciones de un solo punto en ASC
www.nature.com/nri
 REVISIONES

a
ligando polimerización ASC
BIR mota ASC

NAIP
NLRC4

ASENTIR
90° ASC
ASC
TARJETA PYD

Progresivo
oligomerización
LRR NAIP–NLRC4
complejo receptor

b
ADN

AIM2

PYD H.N.I. ASC

dominio Caspasa 1
filamento de TARJETA

TARJETA

Pro-caspasa 1

Activo
caspasa 1

Figura 4 |Ensamblaje de complejos de inflamasoma. a|El inflamasoma NAIP-NLRC4. La unión de su ligando específico activa la familia NLR
humana y de ratón, las proteínas inhibidoras de la apoptosis (NAIP) y les permite interactuar y activar NLRC4(REFS 21–23). Esta interacción da como
resultado la generación de una nueva superficie de nucleación, que a su vez permite que las moléculas NLRC4 recluten y activen aún más las
moléculas NLRC4 en una reacción similar al dominó.68,69. El complejo NAIP-NLRC4 completo es una estructura similar a un disco de múltiples
subunidades que contiene de 9 a 11 moléculas de NLRC4, pero solo una molécula de NAIP68,69. Después del ensamblaje del complejo receptor, los
dominios de reclutamiento de caspasa (CARD) de NLRC4 se agrupan y reclutan puentes Moléculas de ASC para iniciar la polimerización de ASC.
Un complejo NAIP-NLRC4 también puede iniciar directamente la activación de caspasa 1 en ausencia de ASC (no se muestra), aunque el
reclutamiento de ASC parece ser la situación predeterminada.b|El inflamasoma ausente en el melanoma 2 (AIM2). El ADN se une a intervalos
regulares por el dominio HIN de AIM2, lo que da como resultado la agrupación de los dominios de pirina de AIM2 (PYD)75,76. Esto permite que los
PYD de AIM2 recluten ASC e inicien la polimerización de ASC en filamentos. Los filamentos de ASC se agregan para formar un ensamblaje
macromolecular que se conoce como mota de ASC. La TARJETA de ASC, que está expuesta en la superficie de los filamentos de ASC, recluta pro-
caspasa 1 y, a su vez, inicia filamentos que están formados por la TARJETA de caspasa 1 y que son necesarios para la activación inducida por
proximidad de la caspasa79,80. LRR, repetición rica en leucina; NOD, dominio de oligomerización de unión a nucleótidos.

que anulan la oligomerización de ASC, pero que dejan intacta la
interacción receptor-ASC, dieron como resultado niveles
notablemente reducidos de formación de motas, maduración de
IL-1β y procesamiento de caspasa 1 después de la activación de
AIM2, pirina o NLRP3 (MS Dick y PB, observaciones no
publicadas). Curiosamente, sin embargo, el procesamiento de
gasdermina D y la piroptosis no se vieron afectados. La formación
de filamentos ASC sirve como un mecanismo de amplificación de
señal para la producción de citoquinas mediada por
inflamasomas al generar una multitud de sitios potenciales de
activación de caspasa 1. Como un NAIP unido a un solo ligando
puede iniciar el ensamblaje de un complejo NAIP-NLRC4, que a su
vez inicia la formación de filamentos ASC y la activación de la
caspasa 1, los inflamasomas pueden traducir la detección de una
cantidad minúscula de ligando en una respuesta celular robusta.
Funciones efectoras de los inflamasomas.
El uso de ratones con genes deficientes ha sido esencial para
determinar el papel de los inflamasomas en la defensa del
huésped y en modelos de ratones con enfermedades
autoinflamatorias e inflamatorias. Estos estudios han destacado
la importancia de los mecanismos efectores del inflamasoma,
principalmente la piroptosis y la liberación de las citocinas IL-1β e
IL-18. Sin embargo, hasta hace poco, se desconocía la base
molecular de cómo las caspasas inflamatorias inducen estas
respuestas.
Piroptosis.La muerte celular proinflamatoria que es
inducida por las caspasas inflamatorias (caspasa 1 y
caspasa 11 en ratones o caspasa 4 y caspasa 5 en
humanos) se denominó piroptosis, del griego 'piro' (que
significa fuego o fiebre) y 'ptosis' ( significa caer)83.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |413

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

REVISIONES
Caja 1 |La familia gasdermin: una nueva clase de efectores de muerte celular
La familia de genes gasdermin (GSDM) se conserva en vertebrados y comprende cuatro genes
parálogos en humanos (GSDMA,GSDMB,GSDMCyGSDMD)127. Por el contrario, los ratones
carecengsdmbpero ten tresGSDMAhomólogos (Gsdma1–3) y cuatroGSDMC homólogos (
Gsdmc1–4). Las gasderminas se componen de distintos dominios amino-terminales y carboxi-
terminales, una característica que comparten los miembros de la familia extendida de
gasderminas DFNA5 (sordera, autosómica dominante 5) y DFNB59 (sordera, autosómica
recesiva 59), que tienen un N-terminal similar. dominio pero un terminal C diferente.
Las funciones fisiológicas de las gasderminas son poco conocidas, a excepción de la gasdermina D
humana y de ratón, que se sabe que funcionan como mediadores de la piroptosis.3,4. Las caspasas
inflamatorias escinden la gasdermina D, lo que da como resultado la separación de los dominios N- y
C-terminal. El dominio N-terminal es suficiente para inducir piroptosis, y se encontró que el dominio
C-terminal se une al dominio N-terminal si el dominio C-terminal el dominio estaba sobreexpresado,
bloqueando así la muerte celular3,4. Estos resultados llevaron a la hipótesis de que la escisión
dependiente de caspasa libera el dominio N-terminal de gasdermina D de una interacción inhibidora
intramolecular con su C-terminal. dominio, lo que permite que el dominio N-terminal inicie la
piroptosis, por un mecanismo aún no definido.
Otros miembros de la familia de la gasdermina también se han relacionado con la inducción de la
muerte celular. Mutaciones con ganancia de función engsdma3causar hiperqueratosis y alopecia
en ratones que están asociadas con inflamación crónica de la piel. Estas mutaciones dominantes se
asignan al dominio C-terminal yShi et al.4demostraron recientemente que anulan la interacción
entre los dominios C- y N-terminal de GSDMA3, y que el dominio N-terminal de esta proteína
también induce piroptosis. Curiosamente, las mutaciones enDFNA5que dan como resultado la
omisión de exón y el truncamiento prematuro de la proteína están asociados con la pérdida
auditiva autosómica dominante128. Se desconoce cómo el DFNA5 truncado causa esta patología,
pero podría estar relacionado con la inducción de la muerte celular programada, ya que se
demostró que la isoforma truncada (que contiene todo el dominio N-terminal) es citotóxica.128.
La aparición de las gasderminas como una nueva clase de efectores de muerte celular plantea
muchas preguntas. Por ejemplo, no está claro cómo se activan las gasderminas (excepto la
gasdermina D, ninguna de estas proteínas presenta un sitio de escisión de caspasa canónica).3,4) y
cómo median la piroptosis. ¿Transmiten la señal a inductores de piroptosis aún desconocidos, o podría
el dominio N-terminal que comparten todos los miembros permeabilizar la membrana por sí mismo?
Las mutaciones de ganancia de función indican que las gasderminas inducen la muerte celular y la
inflamaciónen vivo, pero los animales con deficiencia de GSDM se desarrollan normalmente y no
muestran un fenotipo anormal. Por lo tanto, los miembros de gasdermin son redundantes o controlan
la susceptibilidad a factores ambientales, como alérgenos, agentes infecciosos y estrés físico. En
particular, la expresión de gasdermina se suprime con frecuencia en muestras de tejido y líneas
celulares de cáncer gástrico.129, lo que indica que podrían estar implicados en la regulación de la
diferenciación y proliferación celular. Por lo tanto, se requiere más investigación para comprender
cómo funcionan las gasderminas e identificar el contexto fisiológico en el que desencadenan su
actividad citotóxica.
La piroptosis es morfológicamente distinta de la apoptosis y se
caracteriza por la inflamación celular, la lisis y la liberación del
necrosis secundaria contenido citoplasmático, presumiblemente como resultado de la
Un proceso que ocurre en las formación de poros en la membrana.83. Recientemente se demostró
células apoptóticas que no son que la inducción de piroptosis requiere gasdermina D, que es un
eliminadas por los fagocitos.
miembro de la enigmática familia de proteínas gasdermina3,4,84
Se pierde la integridad de la
(CAJA 1). la generacion degsdmd−/−ratones confirmaron el papel
membrana plasmática y se
liberan los constituyentes de esencial de la gasdermina D en la inducción de piroptosis in vitroy
la célula. en vivoen un modelo de ratón de endotoxemia3. Gasdermin D es
un sustrato de caspasas inflamatorias, pero no apoptóticas, y su
Alarminas
escisión da como resultado la generación de un fragmento N-
Mediadores endógenos que se
liberan pasivamente como
terminal que impulsa la muerte celular piroptótica. Actualmente
resultado de la muerte celular lítica se desconoce cómo gasdermin D lleva a cabo la piroptosis y si
(por ejemplo, necrosis, piroptosis y esto está relacionado con la formación de un poro de membrana.
necroptosis) en respuesta a una
infección o lesión y que interactúan
Curiosamente, aunque la gasdermina D es esencial para la
con patrones.
receptores de reconocimiento para activar piroptosis inducida por caspasa 113,4, la piroptosis se puede
las células inmunitarias innatas. observar engsdmd−/−células después de caspasa 1 prolongada
414|JULIO 2016 | VOLUMEN 16
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
activación, lo que indica que hay sustratos propiroptóticos de caspasa
1 adicionales3. Alternativamente, la activación prolongada de la
caspasa 1 podría resultar ennecrosis secundaria, como gsdmd−/−las células
activan las caspasas apoptóticas después de la estimulación del
inflamasoma canónico de una manera dependiente de ASC84, lo cual es
consistente con la capacidad de las motas de ASC para activar la
caspasa 8 en ausencia de la caspasa 1
(REFERENCIA 85). Un estudio reciente ha sugerido que la caspasa 11
también escinde la panexina 1 y que se requiere la posterior liberación
de ATP y la activación del purinoceptor 7 P2X (P2RX7) para la inducción
de la piroptosis.86. Debido a que la escisión de pannexina 1 también da
como resultado la liberación de potasio intracelular86, estos resultados
podrían explicar hallazgos previos que mostraron que la activación de
NLRP3 impulsada por caspasa 11 es un mecanismo intrínseco de la
célula3,56. Sin embargo, la relevancia de esta vía es incierta, ya que la
panexina 1 y P2RX7 solo tienen un papel en los puntos de tiempo
tempranos en lugar de tardíos después de la activación de la caspasa
11.49,86, y trabajos previos han demostrado quePanx1−/−los ratones
siguen siendo susceptibles al desafío intraperitoneal con LPS87.
Maduración y liberación de citocinas.La caspasa 1 se descubrió
inicialmente como enzima convertidora de interleucina (ICE), y el
procesamiento de pro-IL-1β e IL-18 en sus formas maduras
biológicamente activas sigue siendo su función efectora más
conocida. IL-1β e IL-18 son citocinas importantes que promueven
la inflamación y coordinan las respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas (para una revisión, consulteÁRBITRO. 88). Curiosamente,
ambos carecen de una secuencia de señal y se liberan de manera
independiente del retículo endoplásmico y Golgi, lo que
generalmente se conoce como secreción no convencional. Sin
embargo, a pesar de 25 años de investigación sobre este
mecanismo, aún no se comprende cómo sale la IL-1β de la célula.
89. Se ha propuesto que el desprendimiento de microvesículas, los
exosomas, la autofagia secretora y los lisosomas liberan IL-1β, y
se presentaron pruebas tanto a favor como en contra de cada
modelo. Otros miembros de la familia IL-1 también carecen de
una secuencia señal, pero generalmente se los considera
alarmantes. Estudios recientes sugieren que la lisis celular es el
principal mecanismo de liberación, al menos en los macrófagos,
comogsdmd−/−las células procesan la IL-1β normalmente pero no
la liberan debido a la ausencia de piroptosis4,84. Por lo tanto, IL-1β
e IL-18 podrían ser alarminas únicas que requieren escisión
mediada por caspasa para volverse biológicamente activas. Sin
embargo, otros tipos de células podrían liberar IL-1β de manera
diferente, y los neutrófilos, por ejemplo, liberan IL-1β sin sufrir
piroptosis.90.
Modulación de la señalización del inflamasoma La
investigación durante la última década no solo ha descubierto los
componentes esenciales de los inflamasomas, sino que también
ha resaltado muchos mecanismos reguladores, incluido el control
transcripcional y postranscripcional, las modificaciones
postraduccionales y una serie de proteínas que regulan los
inflamasomas a nivel de los receptores. , ASC o las caspasas. La
información sobre la regulación del inflamasoma también
proviene de estudios sobre inhibidores del inflamasoma
bacterianos o virales (revisados enÁRBITRO. 2). Discutimos a
continuación los mecanismos reguladores endógenos que actúan
directamente a nivel de reconocimiento de ligandos o ensamblaje
complejo.(HIGO. 5; TABLA 1).
www.nature.com/nri
 REVISIONES

a S.Typhimurum b
interferones
PRR PRR
IFNαR o IFNγR

NLRP3 BRCC3
ligando
disparadores
BIR Mitosis desubiquitilación
?
NAIP

NEK7
iNOS Núcleo
NLRP3
PKCδ PAG PAG ubiquitina

nitrosilación
NLRC4 NO
PYD
LRR ASC POP1
TARJETA ¿POP2?
SHP
ASENTIR Pro- ASC
caspasa 1

C AIM2 d
POP1 PAGPAG SYK
IKKa
Dominio PYD HIN JNK fagosoma
daño
p202
ASC ASC Activo
dominio HIN polimerización
caspasa 1
PAG
PAG
POP3

ASC TARJETA16–18 ?
ADN IFNγ TARJETA16

Caspasa 12
Pro-caspasa 1

Figura 5 |Regulación del ensamblaje y señalización del complejo inflamasoma. a|La activación de NLRC4 requiere la fosforilación dentro
del dominio helicoidal 2 (HD2) del módulo del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) (que consta de NBD, HD1, WHD y
HD2) y está mediada por la proteína quinasa Cδ (PKCδ)103.b|El cebado de NLRP3 implica la regulación positiva inducida por el receptor de
reconocimiento de patrones (PRR) de la expresión de NLRP3 y la desubiquitilación de NLRP3 por BRCC3
(REFERENCIA 106). La quinasa 7 relacionada con NIMA (NEK7), un componente esencial del complejo NLRP3, es necesaria para el desarrollo mitótico.
progresión y, por lo tanto, solo está disponible para la unión de NLRP3 durante la interfase14–16. Los interferones (IFN) regulan negativamente
NLRP3 a través de la inducción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y nitrosilación mediada por óxido nítrico (NO)116. Huérfano El socio
heterodímero pequeño del receptor nuclear (SHP) puede unirse a NLRP3 y regular negativamente la señalización del inflamasoma, pero el
mecanismo es desconocido130. Las proteínas de dominio de pirina (PYD) solo (POP) regulan el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 mediante
secuestrando ASC (POP1) o uniéndose al PYD de NLRP3 (POP2)98,99.C|La proteína 202 (p202) activable por IFN inhibe la señalización ausente en el
melanoma 2 (AIM2) al unirse al ADN, lo que da como resultado la separación espacial de los PYD de AIM2 en el ADN, evitando la agrupación de
ASC y la propagación de señales28,102. POP3, una proteína inducida por IFNγ, se une directamente al PYD de AIM2 y bloquea la contratación de ASC
101 .d|IκB quinasa-α (IKKα) retiene ASC en el núcleo, controlando así su disponibilidad113. POP1 se une al PYD de ASC, evitando así su reclutamiento
a los receptores PYD y la polimerización de ASC.98. La activación de caspasa 1 requiere la fosforilación del dominio de reclutamiento de caspasa
(CARD) de ASC por la tirosina quinasa del bazo (SYK) o la quinasa N-terminal JUN (JNK)110. La disponibilidad de procaspasa 1 y, por lo tanto,
indirectamente su actividad, está controlada por CARD16–18 y caspasa 12, que se unen y secuestran procaspasa 1.(REFS 91–94,96). NAIP, familia
NLR, proteína inhibidora de la apoptosis;S. tiphimurium,Salmonella entericasubesp.entéricaserovariedad Typhimurium.

Reguladores que contienen CARD o PYD.El ensamblaje del inflamasoma
depende en gran medida de la interacción mediada por el dominio del
pliegue de muerte del receptor con ASC y de la interacción de ASC con
caspasa 1. La modulación de estas interacciones ofrece la posibilidad de
controlar la señalización del inflamasoma, principalmente a través de las
llamadas proteínas CARD-only (COP) y proteínas exclusivas de PYD (POP) que
se encuentran en humanos
y primates superiores, pero que están ausentes en los genomas de
ratones y ratas.
Tres COP — CARD16 (también conocida como COP y
PSEUDO-ICE), CARD17 (también conocida como INCA) y
CARD18 (también conocida como ICEBERG) — se encuentran
en el genoma humano y todas son muy similares a la CARD
de la caspasa 1 ( 92%, 81% y 52% identidad,

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |415

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

REVISIONES

respectivamente)91–93. Se propuso que los COP actuaran como puede mejorar la activación de la caspasa 194. Por lo tanto, el
reguladores negativos de los inflamasomas al secuestrar la papel de estas proteínas podría ser más complejo de lo previsto
caspasa 1, pero también podrían regular otras vías de anteriormente y vale la pena revisarlo.
señalización, ya que CARD16 y CARD18 también interactúan con También se demostró que la caspasa 12, un miembro en su mayoría no

la serina/treonina proteína quinasa 2 que interactúa con el caracterizado de las caspasas inflamatorias, regula la señalización del

receptor (RIPK2)91–93. El papel de CARD16 como regulador inflamasoma. Un polimorfismo en elCASP12 El gen da como resultado la

negativo fue cuestionado por un estudio reciente que mostró que expresión de un gen de longitud completa (caspasa 12L)

Tabla 1 |Reguladores endógenos de inflamasomas

Regulador Objetivo Mecanismo de acción Evidencia experimental referencias

inflamasoma
componente

Reguladores que contienen CARD

TARJETA16 Caspasa 1 Inhibe la actividad de la caspasa 1; mejora la Estudios de interacción 93,94

oligomerización de caspasa 1 bioquímica y sobreexpresión

TARJETA17 Caspasa 1 Inhibe la activación de la caspasa 1; bloques Estudios de interacción 92,94

reclutamiento para ASC bioquímica y sobreexpresión

TARJETA18 Caspasa 1 Inhibe la actividad de la caspasa 1, Estudios de interacción 91,93

probablemente por secuestro bioquímica y sobreexpresión

Caspasa12 Caspasa 1 Inhibe la actividad de la caspasa 1, Ratones knockout y bioquímicos 96

probablemente por secuestro estudios de interacción

Reguladores que contienen PYD

POP1 ASC Se une al PYD de ASC y bloquea el Knock-inmice, colocalización y 98

reclutamiento al receptor y ASC estudios bioquimicos
oligomerización

POP2 ASC Se une al PYD de ASC y bloquea el Estudios de inmunofluorescencia y 99,100

reclutamiento al receptor y ASC bioquímica
oligomerización

POP3 AIM2 Compite con ASC por la Knock-inmice, colocalización y 101

reclutamiento para AIM2 estudios bioquimicos
empalme ASC ASC o Inhibe la señalización del inflamasoma, Sobreexpresión, colocalización y 131,132
variantes caspasa 1 probablemente por secuestro estudios bioquímicos
Proteínas reguladoras adicionales

BRCC3 NLRP3 Receptor de licencias por deubiquitilación Estudios bioquímicos y de derribo 106
PKCδ NLRC4 Receptor de licencias por fosforilación Estudios bioquímicos, sobreexpresión, 103
mutagénesis, fosfomiméticos, inhibidores de
cinasas y ratones knockout

SYK TARJETA de ASC Licencias ASC speck ensamblado Ratones knockout, inhibidores y 110
por fosforilación estudios bioquimicos

TAK1–JNK TARJETA de ASC Licencias ASC speck ensamblado Ratones knockout, inhibidores y 110
por fosforilación estudios bioquimicos

IKKa ASC Controla la localización de ASC y Ratones knockout (dominio quinasa mutado), 113
activación inhibidores y estudios bioquímicos

PKR NLRP1, NLRP3, Interacción directa; sin función Activador: ratones knockout (dominio quinasa 108,109
NLRC4 y eliminado) y estudios bioquímicos; Sin
AIM2 función: ratones knockout (quinasa y dominio
de unión a ARN eliminados)

GBP ASC, NLRP3, Mejora la accesibilidad del ligando; Rol indirecto: ratones knockout, 117,119,
caspasa 11 y mejora la oligomerización y mejora colocalización y estudios bioquímicos; 120,123,
AIM2 la piroptosis Rol directo: ratones knockout y 124
estudios bioquímicos

p202 dominio HIN de Se une al ADN y al dominio HIN de AIM2, lo que Estudios bioquímicos 102
AIM2 da como resultado la separación espacial de los
PYD de varias moléculas de AIM2 y prevenir la
agrupación de ASC

SHP NLRP3 Se une directamente a NLRP3 (mecanismo de Ratones knockout, colocalización y 130
inhibición desconocido) estudios bioquimicos
AIM, ausente en melanoma; CARD, dominio de reclutamiento de caspasas; GBP, proteína de unión a guanilato; JNK, JUN N-terminal quinasa; p202, proteína
activable por interferón 202; PKCδ,proteína quinasa Cδ;POP, proteína solo PYD; PYD, dominio pirina; SHP, socio heterodímero pequeño; SYK, tirosina
quinasa de bazo; TAK1, TGFβ-quinasa activada 1.

416|JULIO 2016 | VOLUMEN 16 www.nature.com/nri

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.


Asociado a criopirina
síndrome autoinflamatorio
(TAPAS). Una familia de síndromes
autoinflamatorios, incluido el
resfriado familiar.
síndrome autoinflamatorio,
síndrome de Muckle-Wells y
enfermedad inflamatoria
multisistémica de inicio
neonatal. Se caracterizan por la
hiperactividad del inflamasoma
NLRP3 y la liberación excesiva de
interleucina-1β, lo que conduce
a un fenotipo de enfermedad
autoinflamatoria con episodios
periódicos de fiebre, urticaria y,
a menudo, artritis grave.
IFN tipo II
Consiste en un producto de un solo
gen, IFNγ, que es producido
predominantemente por células T y
células asesinas naturales, y puede
actuar en una amplia gama de tipos de
células que expresan el receptor de
IFNγ.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
y una proteína truncada en humanos. La caspasa 12L se limita a
las poblaciones de ascendencia africana y confiere
hiporreactividad a la producción de citoquinas inducida por LPS
en ex-vivoSangre pura95. De acuerdo con un papel como
regulador negativo, la caspasa 12 de ratón interactúa con la
caspasa 1 y la sobreexpresión de caspasa 12 reduce la actividad
de la caspasa 1. Casp12la deficiencia también confirió resistencia
a la sepsis y aumento de la eliminación bacterianaen vivo96; sin
embargo, porque elCasp12−/−Los ratones utilizados en el estudio
carecían de un alelo funcional deCasp11(ÁRBITRO. 97), estudios
adicionales con caspasa 11-suficienteCasp12−/−Se necesitan
animales para confirmar este fenotipo.
Los POP están bastante bien caracterizados y tres de estas
proteínas (POP1, POP2 y POP3) interfieren con la señalización del
inflamasoma al nivel de la interacción PYD-PYD. POP1 muestra
similitud de secuencia con el ASCPYD, y su sobreexpresión reduce
la liberación de IL-1β en respuesta a activadores del inflamasoma
canónicos y no canónicos98. Porque POP1 se une a ASC y previene
ASCPYD–NLRP3PYDinteracciones, se planteó la hipótesis de que
POP1 bloquea ASCPYDnucleación en el receptor.
Consecuentemente,POP1La caída del gen aumenta la activación
de la caspasa 1 mediada por el inflamasoma NLRP3. Aunque los
ratones no tienen COP, POP1 puede ser funcional en células de
ratón, ya que la sobreexpresión de POP1 reduce la activación del
inflamasoma yPOP1ratones knock-in muestran resultados
mejorados de la enfermedad en modelos de ratón de inducida
por LPS
peritonitis yautoinflamatorio asociado a la criopirina
síndrome98. Como la expresión de POP1 es inducida por la
señalización de TLR o IL-1R, se propuso que POP1 proporcione un
circuito de retroalimentación reguladora que detenga la
señalización del inflamasoma, pero no está claro cómo esta
proteína desarmaría una mota de ASC ya formada. POP2, el
segundo miembro de esta clase de proteínas, se parece a los PYD
de NLRP2 y NLRP3. Los estudios de sobreexpresión muestran que
puede inhibir la señalización de NLRP3, pero no se comprende su
función fisiológica y su regulación.99,100. Los IFN tipo I controlan la
expresión de POP3, que muestra similitud de secuencia con el
PYD de AIM2 y otros miembros de la familia HIN-200101.
Interactúa con estas proteínas y eliminapop3da como resultado
una mayor activación del inflamasoma AIM2. Se informó una
reducción de la inmunidad antiviral mediada por AIM2 a las
infecciones por citomegalovirus murino (MCMV) para ratones
knock-in que expresan POP3(ÁRBITRO. 101), lo que apoya la
conclusión de que POP3 funciona como un regulador específico
de la respuesta inducida por ADN. Curiosamente, la proteína 202
activable por IFN (p202, que es otro miembro de la familia HIN2)
también regula negativamente la activación de AIM2, pero a
través de la unión del ADN y la interacción con AIM2, lo que se
cree que da como resultado una separación espacial de los PYD
de AIM2, evitando así ASC agrupamiento28,102.
Modificaciones postraduccionales.La fosforilación o
ubiquitilación de proteínas controla la actividad de los receptores
del inflamasoma y el adaptador ASC. Por ejemplo, se ha
demostrado que la fosforilación de NLRC4 por la proteína
quinasa Cδ (PKCδ) es importante para la actividad de NLRC4
duranteSalmonelainfecciones103,104. Sorprendentemente, se
encontró que PKCδ era prescindible paraShigella flexneri
activación de NLRC4 inducida en macrófagos cebados con LPS105.
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
REVISIONES
Aunque otras quinasas también pueden fosforilar el mismo sitio
de NLRC4, diferentes condiciones de cebado pueden explicar la
discrepancia.104. Nuestros hallazgos recientes han demostrado
que la fosforilación de Ser533 se requiere principalmente para la
activación de caspasa 1 dependiente de NLRC4 en macrófagos no
cebados, y que el cebado induce la expresión de NLRP3, que se
asocia con NLRC4 independientemente de la fosforilación de
Ser533 para mejorar la activación de caspasa 1104. El residuo
crítico (Ser533) se asigna al dominio helicoidal 2 (HD2) del módulo
NOD de NLRC4, pero queda por determinar si esto controla la
autooligomerización de NLRC4 en conjuntos similares a ruedas y
cómo lo hace. Curiosamente, la modificación postraduccional
solo ocurrió en presencia de activadores NLRC4, pero si esta
modificación está relacionada con el reconocimiento de PRR
mediado porSalmonella entericasubesp.entéricaserovar
Typhimurium es actualmente desconocido. Se ha establecido
firmemente un papel para el cebado, es decir, la participación de
los PRR o los receptores de citoquinas, en el mecanismo de
activación de NLRP3. Inicialmente se pensó que el cebado daría
como resultado la regulación positiva transcripcional de la
expresión de NLRP3, pero recientemente se demostró que
también autoriza la señalización del inflamasoma al iniciar la
desubiquitilación de NLRP3 por la deubiquitinasa BRCC3
específica de Lys63.(REFS 106,107). Este paso es esencial para la
actividad de NLRP3, involucra la producción de especies reactivas
de oxígeno y ocurre solo después de la estimulación de TLR.106,107.
Queda por determinar si NLRP3 necesita ser fosforilado, de
manera similar a NLRC4, pero vale la pena señalar que se
propuso la proteína quinasa dependiente de ARN de doble
cadena (PKR; también conocida como EIF2AK2) para regular la
actividad de NLRP3, así como como NLRP1, NLRC4 y AIM2, de una
manera que requiere su actividad quinasa108. Sin embargo, un
segundo estudio no encontró un papel para PKR en la
señalización del inflamasoma.109.
El adaptador del inflamasoma ASC se fosforila en
respuesta a los estímulos del inflamasoma en varios
residuos que se asignan a su TARJETA110. Estos eventos de
fosforilación requieren las quinasas tirosina quinasa del bazo
(SYK) y la quinasa N-terminal JUN (JNK) y son necesarias para
la activación de la caspasa 1.110. También se sabe que la
cinasa SYK promueve la activación de la caspasa 1
dependiente de NLRP3 durante infecciones conC. albicans,
pero queda por demostrar si esto está relacionado con su
papel en la fosforilación de ASC111. En particular, se descubrió
que la vía TAK1 (quinasa 1 activada por TGFβ; también
conocida como MAP3K7)-JNK se activa por la ruptura
lisosomal y promueve la activación de NLRP3, lo que indica
que la ruptura lisosomal podría no ser un desencadenante
de NLRP3, sino que es necesaria para el cebado de la vía
NLRP3-ASC112. Otra quinasa, IκB quinasa-α (IKKα), se ha
implicado en la regulación negativa de ASC al controlar su
localización subcelular en macrófagos en reposo.113, pero no
está claro si esto implica la fosforilación de ASC.
Regulación por IFNs.Los IFN son un grupo importante de
citocinas que activan las células inmunitarias e inician las
defensas antimicrobianas. Las clases mejor estudiadas son el
tipo I yIFN tipo II, y se sabe que ambos controlan la
señalización del inflamasoma. Se demostró que los IFN tipo I
reducen la expresión de pro-IL-1β y pro-IL-18, pero
VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |417
REVISIONES

Proteínas de unión a guanilato

(GBP). Un grupo de GTPasas inducibles
por interferón producidas por la célula
huésped que a menudo se dirigen a las
vacuolas que contienen patógenos,
contribuyendo a la liberación de
también para reprimir la actividad del inflamasoma NLRP1B y
NLRP3114. Mientras que la represión de la actividad de NLRP1B se
basa en la inducción de la citocina antiinflamatoria IL-10 y la
señalización a través del transductor de señal y activador de la
transcripción 3 (STAT3), el mecanismo molecular de la represión
para GBP en el ensamblaje y la señalización del inflamasoma
también se ha descrito123,124. En este modelo, los GBP
mejoran la señalización del inflamasoma al promover la
oligomerización de NLRP3-ASC o al actuar aguas abajo al
nivel de la inducción de piroptosis. Aunque los GBP no

patógenos de la vacuola y mediando en la

eliminación de patógenos.
Inmunidad celular autónoma
Un mecanismo de defensa utilizado
por las células para controlar
infecciones que tradicionalmente no
se considera parte del sistema
inmunitario. Los ejemplos incluyen la
compartimentación para evitar
entrada inapropiada de bacterias en
el citoplasma dentro de una célula
eucariota y producción de óxido
nítrico sintasas para mediar en la
destrucción de un microorganismo
invasor.
de NLRP3 no se comprende por completo, pero involucra a los
dependientes de STAT1. reducción del procesamiento de caspasa
1. Este mecanismo de control del inflamasoma también es
importanteen vivo, ya que la inducción de IFN tipo I por
pretratamiento con poli(I:C) reduce el reclutamiento de células
inflamatorias después de la inyección de alumbre en ratones y
también aumenta la susceptibilidad aC. albicans114. Durante las
infecciones micobacterianas, los IFN tipo I y tipo II actúan juntos
para ajustar la producción de IL-1 por parte de los monocitos-
macrófagos inflamatorios y las células dendríticas.115.Los IFN tipo
I inhibieron la producción de IL-1 en ambos subconjuntos,
mientras que los CD4+El IFNγ derivado de células T suprimió la
expresión de IL-1 de forma selectiva en monocitos inflamatorios.
Se desconoce cómo el IFNγ modula la producción de IL-1 en este
contexto, pero se ha demostrado que el IFNγ derivado de células
T inhibe el inflamasoma NLRP3 en un modelo de ratón con
tuberculosis a través de la óxido nítrico sintasa inducible, lo que
resultó en la nitrosilación e inactivación de NLRP3(ÁRBITRO. 116).
Por el contrario, los IFN también pueden mejorar la señalización
del inflamasoma durante las infecciones microbianas. Activación de
AIM2 durante infecciones conF. novicidapero no MCMV requiere
producción dependiente de STING de IFN tipo I29–31,117. De manera
similar, la activación eficiente de la caspasa 11 durante las infecciones
bacterianas Gram-negativas requiere el eje TLR4-TRIF (proteína
adaptadora que contiene el dominio TIR que induce IFNβ)-IRF3 (factor
regulador 3 de IFN)53,118. La señalización inducida por IFN aumenta la
expresión de AIM2 y caspasa 11, lo que explica parcialmente el
requerimiento de IFN. Sin embargo, la activación del inflamasoma
también requiere un grupo de GTPasas inducibles por IFN, conocidas
comoproteínas de unión a guanilato(GBP), que están regulados al alza.
lated de una manera dependiente de IFNAR-IRF1117,119,120. Hasta
ahora, se ha demostrado que las libras esterlinas funcionan
principalmente eninmunidad celular autónomay restringen la
replicación de patógenos bacterianos y protozoarios
intracelulares121. Controlan los procesos antimicrobianos que van
desde las defensas oxidativas y basadas en la autofagia, hasta la
desestabilización de las vacuolas que contienen patógenos y la
muerte directa del patógeno.121,122. Entre los 11 GBP de ratón, se
demostró que GBP2 y GBP5 son necesarios paraF. novicida- Se
requirió la activación de AIM2 inducida y GBP2 para la activación
de la caspasa 11 por bacterias Gram-negativas, pero no para la
activación del inflamasoma en respuesta a los ligandos
purificados (como poli(dA:dT) y LPS)117,119,120. De acuerdo con su
función en la inmunidad celular autónoma, nosotros y otros
117,119,120 han propuesto que la desestabilización mediada por GBP
de las vacuolas que contienen patógenos o el ataque directo al
patógeno libera PAMP en el citosol que luego son detectados por
AIM2 o caspasa 11. Sin embargo, un papel directo
parecen ser componentes esenciales de los inflamasomas,
comprender su papel en la inmunidad celular autónoma y la
señalización del inflamasoma es un campo emocionante de
investigación futura.
Conclusiones y perspectivas de futuro
Los últimos años han traído un rápido progreso en nuestra
comprensión de la biología del inflamasoma, yendo mucho
más allá del concepto básico que se introdujo a principios de
la década de 2000. Se ha determinado la base molecular del
reconocimiento de ligandos para varios receptores, y se han
establecido nuevos paradigmas sobre cómo el sistema
inmunitario innato detecta los patógenos microbianos a
través de la identificación y caracterización del inflamasoma
de pirina y la vía del inflamasoma no canónico. Además,
están surgiendo los mecanismos moleculares que impulsan
la oligomerización del receptor, el ensamblaje del complejo y
la propagación de la señal dentro del complejo, y se han
identificado actores cruciales que median en la señalización
aguas abajo.
Estos avances han sentado las bases para la próxima era de
estudios del inflamasoma al permitir una comprensión sin
precedentes de la biología del inflamasoma a nivel estructural y
bioquímico. Aunque este progreso ha planteado muchas
preguntas nuevas, también quedan muchos misterios antiguos
sin resolver. Por ejemplo, los eventos aguas arriba que controlan
la activación de pirina y NLRP3 no se comprenden, y aún no se ha
identificado un papel para la mayoría de los NLR humanos y de
ratón. Los avances introducidos por las nuevas tecnologías de
edición genómica como CRISPR-Cas9 ya están transformando la
investigación en inmunología y el campo de los estudios del
inflamasoma.4,16, y sin duda conducirá a una rápida identificación
y caracterización de estos nuevos componentes reguladores y de
señalización.
Pero finalmente, y lo más importante, ¿cómo se traducirá este
conocimiento recién obtenido en tratamientos para
enfermedades infecciosas e inflamatorias asociadas con el
inflamasoma? Estudios recientes han resaltado el potencial de las
moléculas pequeñas que bloquean la activación de NLRP3 para
atenuar la señalización del inflamasoma en modelos de ratón con
síndrome autoinflamatorio asociado a criopirina y
encefalomielitis autoinmune experimental125,126. Por lo tanto, es
probable que la comprensión profunda de los mecanismos aguas
arriba y la base estructural del reconocimiento de señales y el
ensamblaje complejo sea fundamental en la identificación de
nuevos objetivos terapéuticos y podría fomentar el desarrollo de
nuevas terapias antiinflamatorias para enfermedades asociadas
al inflamasoma basadas en una gama de inhibidores selectivos
de inflamasomas individuales.

1. Martinon, F., Burns, K. & Tschopp, J. El inflamasoma: una
plataforma molecular que desencadena la activación de
caspasas inflamatorias y el procesamiento de proIL-1β.mol.
Celúla10, 417–426 (2002).
2. von Moltke, J., Ayres, JS, Kofoed, EM, Chavarria-Smith, J.
& Vance, RE Reconocimiento de bacterias por
inflamasomas.año Rev. Inmunol.31, 73–106 (2013).
3. Kayagaki, N.et al.Caspase-11 escinde la gasdermina D para
la señalización del inflamasoma no canónico.Naturaleza
526, 666–671 (2015).
4. Shi, j.et al.La escisión de GSDMD por caspasas
inflamatorias determina la muerte celular piroptótica.
Naturaleza 526, 660–665 (2015).
Las referencias 3 y 4 muestran que las caspasas inflamatorias
escinden la gasdermina D, dando como resultado la
generación de un fragmento D de gasdermina N-terminal
que impulsa la piroptosis.
5. Broz, P. & Monack, DM Los receptores de reconocimiento de
patrones recientemente descritos se unen contra los patógenos
intracelulares.Nat. Rev. Inmunol.13, 551–565 (2013).
6. Boyden, ED & Dietrich, WF Nalp1b controla la susceptibilidad
de los macrófagos de ratón a la toxina letal del ántrax. Nat.
Gineta.38, 240–244 (2006).

418|JULIO 2016 | VOLUMEN 16 www.nature.com/nri

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.


7. Levinsohn, JLet al.Se requiere la escisión del factor letal del
ántrax de Nlrp1 para la activación del
inflamasoma.Patog de PLoS.8, e1002638 (2012).
8. Hellmich, KAet al.El factor letal del ántrax escinde Nlrp1b
de ratón en macrófagos sensibles y resistentes a
toxinas.Más uno7, e49741 (2012).
9. Chavarria-Smith, J. & Vance, RE La escisión proteolítica
directa de NLRP1B es necesaria y suficiente para la
activación del inflamasoma por el factor letal del ántrax.
Patog de PLoS.9, e1003452 (2013).
10Frew, BC, Joag, VR y Mogridge, J. Se requiere el procesamiento
proteolítico de Nlrp1b para la actividad del inflamasoma.
Patog de PLoS.8, e1002659 (2012).
11Ewald, SE, Chavarria-Smith, J. & Boothroyd, JC NLRP1 es
un sensor de inflamasoma paraToxoplasma gondii.
Infectar. inmune82, 460–468 (2014).
12Latz, E., Xiao, TS & Stutz, A. Activación y regulación de los
inflamasomas.Nat. Rev. Inmunol. 13, 397–411 (2013).
13Muñoz-Planillo, R.et al.k+El flujo de salida es el desencadenante
común de la activación del inflamasoma NLRP3 por toxinas
bacterianas y partículas.Inmunidad38, 1142–1153 (2013).
Este estudio establece que la salida de potasio es el
denominador común de una amplia gama de estímulos
NLRP3 química y físicamente distintos.
14He, Y., Zeng, MY, Yang, D., Motro, B. & Nunez, G. NEK7 es
un mediador esencial de la activación de NLRP3
aguas abajo de la salida de potasio.Naturaleza530,
354–357 (2016).
15.Shi, H.et al.La activación de NLRP3 y la mitosis son eventos
mutuamente excluyentes coordinados por NEK7, un nuevo
componente del inflamasoma.Nat. inmunol.17, 250–258
(2016).
dieciséis.Schmid Burgk, JLet al.Una pantalla CRISPR (repeticiones
palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas)
de todo el genoma identifica a NEK7 como un componente
esencial de la activación del inflamasoma NLRP3.
J. Biol. química291, 103–109 (2016). Las referencias 14 a 16
informan que NEK7, una cinasa que coordina la dinámica
de los microtúbulos para la formación del huso, es un
componente esencial del inflamasoma NLRP3.
17Mariathasan, S.et al.Activación diferencial del
inflamasoma por adaptadores de caspasa-1 ASC e Ipaf.
Naturaleza430, 213–218 (2004).
18Miao, EAet al.La flagelina citoplasmática activa la
caspasa-1 y la secreción de interleucina 1β a través
de Ipaf. Nat. inmunol.7, 569–575 (2006).
19Franchi, L.et al.La flagelina citosólica requiere Ipaf para la
activación de la caspasa-1 y la interleucina 1β en
macrófagos infectados con salmonella.Nat. inmunol.7,
576–582 (2006).
20Miao, EAet al.Detección inmune innata del aparato de
secreción tipo III a través del inflamasoma NLRC4.
proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU107, 3076–
3308 (2010).
21Zhao, Y.et al.Los receptores del inflamasoma NLRC4 para la
flagelina bacteriana y el aparato de secreción de tipo III.
Naturaleza477, 596–600 (2011).
22Kofoed, EM y Vance, RE El reconocimiento inmunitario innato de
ligandos bacterianos por NAIP determina la especificidad del
inflamasoma.Naturaleza477, 592–595 (2011).
23Tenthorey, JL, Kofoed, EM, Daugherty, MD, Malik, HS y
Vance, RE Base molecular para el reconocimiento
específico de ligandos bacterianos por inflamasomas
NAIP/NLRC4.mol. Celúla54, 17–29 (2014).
24Kortmann, J., Brubaker, SW y Monack, DM Innovador: la
activación del inflamasoma en los macrófagos
humanos primarios depende de la flagelina.
J. Immunol.195, 815–819 (2015).
25Muruve, DAet al.El inflamasoma reconoce el ADN microbiano y del
huésped citosólico y desencadena una respuesta inmunitaria
innata.Naturaleza452, 103–107 (2008).
26Hornung, V.et al.AIM2 reconoce dsDNA citosólico y forma
un inflamasoma activador de caspasa-1 con ASC.
Naturaleza458, 514–518 (2009).
27Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. & Alnemri,
ES AIM2 activa el inflamasoma y la muerte celular en
respuesta al ADN citoplasmático. Naturaleza458,
509–513 (2009).
28Roberts, TLet al.Las proteínas HIN-200 regulan la activación de la
caspasa en respuesta al ADN citoplasmático extraño.
Ciencia323, 1057–1060 (2009).
29Rathinam, VAet al.El inflamasoma AIM2 es esencial para la
defensa del huésped contra las bacterias citosólicas y los
virus de ADN.Nat. inmunol.11, 395–402 (2010).
30Fernandes-Alnemri, T.et al.El inflamasoma AIM2 es crítico
para la inmunidad innata aFrancisella tularensis. Nat.
inmunol.11, 385–393 (2010).
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |INMUNOLOGÍA
31Jones, JWet al.Ausente en el melanoma 2 se requiere para el
reconocimiento inmune innato deFrancisella tularensis.
proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU107, 9771–9776
(2010).
32.Sauer, JDet al. Listeria monocytogenesdesencadena
piroptosis mediada por AIM2 en casos poco frecuentes
bacteriólisis en el citosol de los macrófagos.Microbio
huésped celular7, 412–419 (2010).
33.Dihlman, S.et al.Aumento de la expresión y activación de los
componentes del inflamasoma ausente en el melanoma 2
en los infiltrados linfocíticos de los aneurismas de la aorta
abdominal.mol. Medicina.20, 230–237 (2014).
34.Dombrowski, Y.et al.El ADN citosólico desencadena la activación
del inflamasoma en los queratinocitos en las lesiones
psoriásicas. ciencia Trad Med.3,82ra38 (2011).
35.Javierre, BMet al.Los cambios en el patrón de metilación
del ADN se asocian con discordancia gemelar en el
lupus eritematoso sistémico.Genoma Res.20, 170–179
(2010).
36.Dihlman, S.et al.La falta de ausencia en la expresión de melanoma 2 (AIM2) en las
células tumorales está estrechamente relacionada con una supervivencia
deficiente en pacientes con cáncer colorrectal.
En t. J. Cáncer135, 2387–2396 (2014).
37.Ponomareva, L.et al.AIM2, un sensor de ADN citosólico
inducible por IFN, en el desarrollo de hiperplasia
prostática benigna y cáncer de próstata.mol. Cáncer Res.
11, 1193–1202 (2013).
38.Hombre, SMet al.Papel crítico del sensor de ADN AIM2 en la
proliferación de células madre y el cáncer.Celúla162, 45–58
(2015).
39.Wilson, JEet al.Papel independiente del inflamasoma de AIM2
en la supresión de la tumorigénesis de colon a través de
DNA-PK y Akt.Nat. Medicina.21, 906–913 (2015).
40Chae, J.J.et al.El dominio B30.2 de la pirina, la proteína
familiar de la fiebre mediterránea, interactúa
directamente con la caspasa-1 para modular la IL-1β
producción.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU103,
9982–9987 (2006).
41.Hesker, PR, Nguyen, M., Kovarova, M., Ting, JP y Koller, BH La
pérdida genética de pirina murina, la proteína de la fiebre
mediterránea familiar, aumenta los niveles de
interleucina-1β.Más uno7, e51105 (2012).
42.Chae, J.J.et al.Las mutaciones de pirina de ganancia de función
inducen la activación de la interleucina-1β independiente de la
proteína NLRP3 y la autoinflamación grave en ratones.
Inmunidad34, 755–768 (2011).
43.Másteres, SLet al.La autoinflamación familiar con
dermatosis neutrofílica revela un mecanismo
regulador de activación de pirina.ciencia Trad Med.8
, 332ra45 (2016).
Este estudio describe una nueva mutación en pirina que
causa un trastorno autoinflamatorio conocido como
autoinflamación asociada a pirina con dermatosis
neutrofílica.
44.Xu, H.et al.Detección inmunitaria innata de modificaciones
bacterianas de Rho GTPasas por la pirina
inflamasoma.Naturaleza513, 237–241 (2014). Este estudio
demuestra que la pirina ensambla un complejo
inflamasoma después de detectar la inactivación de
RHOA por patógenos bacterianos.
45.Waite, Alabamaet al.Pyrin y ASC co-localizan en sitios celulares
que son ricos en actina de polimerización.Exp. Biol. Medicina.
(Maywood)234, 40–52 (2009).
46.Kim, MLet al.La despolimerización aberrante de actina
desencadena el inflamasoma de pirina y
enfermedad autoinflamatoria que depende de IL-18, no
de IL-1β.Exp. J. Medicina.212, 927–938 (2015).
47.hasegawa, m.et al.Rol protector de los comensales contra
Clostridium difficileinfección a través de un bucle de
retroalimentación positiva mediado por IL-1β.J. Immunol.
189, 3085–3091 (2012).
48.Kimura, T.et al.La autofagia de precisión mediada por TRIM se dirige a
los reguladores citoplasmáticos de la inmunidad innata.
J. Cell Biol.210, 973–989 (2015).
49.Kayagaki, N.et al.La activación del inflamasoma no canónico se
dirige a la caspasa-11.Naturaleza479, 117–121 (2011).
Este artículo informa sobre la identificación de una nueva
vía de inflamasoma no canónica que da como resultado la
activación de la caspasa 11 en respuesta a infecciones
bacterianas Gram-negativas.
50Shi, j.et al.Las caspasas inflamatorias son receptores
inmunes innatos para LPS intracelular.Naturaleza514,
187–192 (2014).
Este estudio muestra que la activación de la vía del
inflamasoma no canónico implica la unión directa de
LPS a la caspasa 11 de ratón o a la caspasa 4 y la
caspasa 5 humanas.
51.Kayagaki, N.et al.Activación del inflamasoma no canónico
por LPS intracelular independiente de TLR4. Ciencia
341, 1246–1249 (2013).
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
REVISIONES
52.Hagar, JA, Powell, DA, Aachoui, Y., Ernst, RK y Miao, EA El
LPS citoplasmático activa la caspasa-11: implicaciones
en el shock endotóxico independiente de TLR4. Ciencia
341, 1250–1253 (2013).
53.Broz, P.et al.Caspasa-11 aumenta la susceptibilidad a la
infección por Salmonella en ausencia de caspasa-1.
Naturaleza490, 288–291 (2012).
54.Panadero, PJet al.Activación del inflamasoma NLRP3
aguas abajo del reconocimiento de LPS citoplásmico
por caspasa-4 y caspasa-5.EUR. J. Immunol.45, 2918–
2926 (2015).
55.Schmid Burgk, JLet al.Caspasa-4 media la activación no
canónica del inflamasoma NLRP3 en células mieloides
humanas.EUR. J. Immunol.45, 2911–2917 (2015).
56.Ruhl, S. & Broz, P. Caspase-11 activa un inflamasoma NLRP3
canónico al promover el flujo de salida de K.
EUR. J. Immunol.45, 2927–2936 (2015).
57.Elinav, E.et al.El inflamasoma NLRP6 regula la ecología
microbiana del colon y el riesgo de colitis.Celúla145,
745–757 (2011).
58.levy, m.et al.Los metabolitos modulados por la microbiota dan
forma al microambiente intestinal al regular la señalización
del inflamasoma NLRP6.Celúla163, 1428–1443 (2015).
59.Anand, PKet al.NLRP6 regula negativamente la inmunidad
innata y la defensa del huésped contra patógenos
bacterianos.Naturaleza488, 389–393 (2012).
60Wlodarska, M.et al.El inflamasoma NLRP6 orquesta la interfaz
microbiana del huésped del colon al regular la secreción
de moco de las células caliciformes.Celúla156, 1045–1059
(2014).
61.Wang, p.et al.Nlrp6 regula la inmunidad innata
antiviral intestinal.Ciencia350, 826–830 (2015).
62.Unterholzner, L.et al.IFI16 es un sensor inmune
innato para el ADN intracelular.Nat. inmunol.11,
997–1004 (2010).
63.Storek, KM, Gertsvolf, NA, Ohlson, MB & Monack, DM
cGAS e Ifi204 cooperan para producir IFN tipo I en
respuesta afrancisella infección.J. Immunol.194,
3236–3245 (2015).
64.Kerur, N.et al.IFI16 actúa como un sensor de patógenos nucleares
para inducir el inflamasoma en respuesta a la infección por el
virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi.
Microbio huésped celular9, 363–375 (2011).
sesenta y cinco.Doitsh, G.et al.La muerte celular por piroptosis impulsa el
agotamiento de las células T CD4 en la infección por VIH-1.Naturaleza505,
509–514 (2014).
66.Monroe, KMet al.El sensor de ADN IFI16 es necesario para la
muerte de las células T CD4 linfoides infectadas de forma
abortiva con el VIH.Ciencia343, 428–432 (2014).
67.Medio, EFet al.Formación y estructura de un inflamasoma
NAIP5– NLRC4 inducida por interacciones directas con
regiones N- y C-terminales conservadas de flagelina.
J. Biol. química287, 38460–38472 (2012).
68.Hu, Z.et al.Bases estructurales y bioquímicas para la
autopropagación inducida de NLRC4.Ciencia350,
399–404 (2015).
69.Zhang, l.et al.La estructura crio-EM del inflamasoma
NAIP2-NLRC4 activado revela polimerización
nucleada.Ciencia350, 404–409 (2015). Las
referencias 68 y 69 determinan la estructura del
complejo NAIP-NLRC4 y caracterizan el
mecanismo de ensamblaje.
70.Diebolder, CA, Halff, EF, Koster, AJ, Huizinga, EG y
Koning, RI Tomografía crioelectrónica del
inflamasoma NAIP5/NLRC4: implicaciones para la
activación de NLR.Estructura23, 2349–2357 (2015).
71.Hu, Z.et al.La estructura cristalina de NLRC4 revela su
mecanismo de autoinhibición.Ciencia341, 172–175
(2013).
72.Romberg, N.et al.Mutación deNLRC4provoca un
síndrome de enterocolitis y autoinflamación. Nat.
Gineta.46, 1135–1139 (2014).
73.Kitamura, A., Sasaki, Y., Abe, T., Kano, H.
& Yasutomo, K. Una mutación heredada enNLRC4
Causa autoinflamación en humanos y ratones.
Exp. J. Medicina.211, 2385–2396 (2014).
74.Canna, SOet al.un activadorNLRC4 La mutación del
inflamasoma causa autoinflamación con síndrome de
activación de macrófagos recurrente. Nat. Gineta.46, 1140–
1146 (2014). Las referencias 72 a 74 describen mutaciones
de ganancia de función en NLRC4 que causan
autoinflamación con síndrome de activación de
macrófagos recurrente (MAS).
75.Jin, t.et al.Las estructuras del dominio HIN: los complejos de
ADN revelan la unión de ligandos y los mecanismos de
activación del inflamasoma AIM2 y el receptor IFI16.
Inmunidad36, 561–571 (2012).
VOLUMEN 16 | JULIO 2016 |419
REVISIONES
76.lu, a.et al.Plasticidad en el ensamblaje de PYD revelada por la
estructura crio-EM del filamento PYD de AIM2.
Descubrimiento celular1, 15013 (2015).
77.Franklin, Licenciatura en Cienciaset al.El adaptador ASC tiene actividades
extracelulares y 'prionoides' que propagan la inflamación.
Nat. inmunol.15, 727–737 (2014).
78.Baroja-Mazo, A.et al.El inflamasoma NLRP3 se libera como
una señal de peligro de partículas que amplifica la
respuesta inflamatoria.Nat. inmunol.15, 738–748
(2014).
79.lu, a.et al.Mecanismo de polimerización unificado para el
ensamblaje de inflamasomas dependientes de ASC.
Celúla156, 1193–1206 (2014).
Este estudio utilizó una combinación de microscopía
crioelectrónica y métodos bioquímicos para
caracterizar la estructura del filamento ASC y
propuso un mecanismo unificado de cómo se
ensamblan los inflamasomas.
80.Sborgi, L.et al.Estructura y ensamblaje del inflamasoma ASC de
ratón mediante espectroscopía de RMN combinada y
microscopía crioelectrónica.proc. Academia Nacional. ciencia
EE.UU112, 13237–13242 (2015).
81.Broz, P., von Moltke, J., Jones, JW, Vance, RE y Monack, DM
Requisito diferencial para la autoproteólisis de caspasa-1 en
la muerte celular inducida por patógenos y el
procesamiento de citoquinas.Microbio huésped celular8,
471–483 (2010).
82.Guey, B., Bodnar, M., Manie, SN, Tardivel, A.
& Petrilli, V. La autoproteólisis de caspasa-1 se requiere de manera
diferencial para la función del inflamasoma NLRP1b y NLRP3.proc.
Academia Nacional. ciencia EE.UU111, 17254–17259 (2014).
83.Fink, SL & Cookson, BT Apoptosis, piroptosis y necrosis:
descripción mecánica de células eucariotas muertas y
moribundas.Infectar. inmune73, 1907-1916 (2005).
84.el, WTet al.Gasdermin D es un ejecutor de piroptosis y
requerido para la secreción de interleucina-1β. Resolución
celular25, 1285–1298 (2015).
85.Pierini, R.et al.AIM2/ASC desencadena la apoptosis dependiente
de caspasa-8 enfrancisellamacrófagos deficientes en caspasa-1
infectados.La muerte celular difiere. 19, 1709-1721 (2012).
86.Yang, D., He, Y., Munoz-Planillo, R., Liu, Q. & Nunez, G.
Caspase-11 requiere el canal de pannexina-1 y el
poro purinérgico P2X7 para mediar la piroptosis y el
shock endotóxico.Inmunidad43, 923–932 (2015).
87.Vanden Berghe, T.et al.Las mutaciones pasajeras confunden la
interpretación de todos los ratones congénicos modificados
genéticamente.Inmunidad43, 200–209 (2015).
88.Dinarello, CA Funciones inmunológicas e
inflamatorias de la familia de la interleucina-1.año
Rev. Inmunol.27, 519–550 (2009).
89.Monteleone, M., Stow, JL & Schroder, K. Mecanismos
de secreción no convencional de citocinas de la
familia IL-1.citocina74, 213–218 (2015).
90.Chen, KWet al.El inflamasoma de neutrófilos NLRC4 promueve
selectivamente la maduración de IL-1β sin piroptosis durante
la fase aguda.Salmoneladesafío. representante celular8, 570–
582 (2014).
91.Humke, EW, Shriver, SK, Starovasnik, MA, Fairbrother,
WJ y Dixit, VM ICEBERG: un nuevo inhibidor de la
generación de interleucina-1β.Celúla103, 99–111
(2000).
92.Lamkanfi, M.et al.INCA, una nueva proteína de dominio de
reclutamiento de caspasa humana que inhibe
generación de interleucina-1β.J. Biol. química
279, 51729–51738 (2004).
93.Druilhe, A., Srinivasula, SM, Razmara, M., Ahmad, M. &
Alnemri, ES Regulación de la generación de IL-1β por
Pseudo-ICE e ICEBERG, dos proteínas de dominio de
reclutamiento de caspasa negativo dominante.La
muerte celular difiere.8, 649–657 (2001).
94.Karasawa, T.et al.CARD16 oligomerizado promueve el
ensamblaje de caspasa-1 y el procesamiento de IL-1β.
FEBS Abrir Biografía5, 348–356 (2015).
420|JULIO 2016 | VOLUMEN 16
95.Saleh, m.et al.Modulación diferencial de la capacidad de
respuesta de la endotoxina por polimorfismos de caspasa-12
humana. Naturaleza429, 75–79 (2004).
96.Saleh, m.et al.Eliminación bacteriana mejorada y resistencia a la
sepsis en ratones deficientes en caspasa-12.Naturaleza 440,
1064–1068 (2006).
97.Skeldon, AMet al.La caspasa-12, pero no la caspasa-11,
inhibe la obesidad y la resistencia a la insulina.J.
Immunol. 196, 437–447 (2016).
98.de Almeida, L.et al.La proteína POP1 de solo dominio
PYRIN inhibe el ensamblaje del inflamasoma y
mejora la enfermedad inflamatoria.Inmunidad43,
264–276 (2015).
99Bedoya, F., Sandler, LL y Harton, JA La proteína 2 solo con
pirina modula NF-κB e interrumpe las interacciones
ASC:CLR.J. Immunol.178, 3837–3845 (2007).
100.Dorfleutner, A.et al.La proteína 2 del dominio de pirina
celular es un candidato a regulador de la activación del
inflamasoma.Infectar. inmune75, 1484–1492 (2007).
101.Khare, S.et al.La proteína POP3 de solo dominio PYRIN
inhibe los inflamasomas ALR y regula las respuestas a la
infección con virus de ADN.Nat. inmunol.15, 343–353
(2014).
Este estudio muestra que POP3 es un regulador endógeno
inducible por IFN del inflamasoma AIM2 que inhibe la
señalización del receptor al unirse directamente a su PYD.
102.Yin, q.et al.Mecanismo molecular para la inhibición específica
mediada por p202 de la activación del inflamasoma AIM2.
representante celular4, 327–339 (2013).
103.Qu, Y.et al.La fosforilación de NLRC4 es fundamental para la
activación del inflamasoma.Naturaleza490, 539–542 (2012).
104.Qu, Y.et al.Reclutamiento de NLRP3 por NLRC4
durante Salmonelainfección. Exp. J. Medicina.213,
877–885 (2016).
105.Suzuki, s.et al. ShigelaLa proteína de secreción tipo III MxiI es
reconocida por Naip2 para inducir la activación del
inflamasoma Nlrc4 independientemente de Pkcδ.Patog de
PLoS.10, e1003926 (2014).
106.Py, BF, Kim, MS, Vakifahmetoglu-Norberg, H. & Yuan, J.
La desubiquitinación de NLRP3 por BRCC3 regula
críticamente la actividad del inflamasoma.mol. Celúla
49, 331–338 (2013).
107.juliana, c.et al.El cebado no transcripcional y la
desubiquitinación regulan la activación del inflamasoma
NLRP3.J. Biol. química287, 36617–36622 (2012).
108.lu, b.et al.Nuevo papel de PKR en la activación del
inflamasoma y la liberación de HMGB1.Naturaleza488,
670–674 (2012).
109.He, Y., Franchi, L. & Nunez, G. La proteína quinasa PKR es
crítica para la producción de iNOS inducida por LPS pero
prescindible para la activación del inflamasoma en los
macrófagos.EUR. J. Immunol.43, 1147–1152 (2013).
110.Hara, H.et al.La fosforilación del adaptador ASC actúa como un
interruptor molecular que controla la formación de
agregados en forma de motas y la actividad del inflamasoma.
Nat. inmunol.14, 1247–1255 (2013).
111.Bruto, O.et al.La señalización de la quinasa Syk se acopla al
inflamasoma Nlrp3 para la defensa antifúngica del
huésped. Naturaleza459, 433–436 (2009).
112.Okada, M., Matsuzawa, A., Yoshimura, A. & Ichijo, H. La
vía TAK1-JNK activada por ruptura del lisosoma regula la
activación del inflamasoma NLRP3.
J. Biol. química289, 32926–32936 (2014).
113.Martín, BNet al.IKKα regula negativamente la activación
del inflamasoma dependiente de ASC.Nat. común 5,
4977 (2014).
114.guarda, g.et al.El interferón tipo I inhibe la producción de
interleucina-1 y la activación del inflamasoma.Inmunidad
34, 213–223 (2011).
115.Mayer-Barber, KDet al.Los interferones innatos y adaptativos
suprimen la producción de IL-1α e IL-1β por distintos
subconjuntos mieloides pulmonares durante Tuberculosis
micobacterianainfección.Inmunidad35, 1023–1034 (2011).
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
116.Mishra, BBet al.El óxido nítrico controla la
inmunopatología de la tuberculosis al inhibir el
procesamiento de IL-1β dependiente del inflamasoma
NLRP3. Nat. inmunol.14, 52–60 (2013).
117.Hombre, SMet al.El factor de transcripción IRF1 y las
proteínas de unión a guanilato se dirigen a la activación
del inflamasoma AIM2 porfrancisellainfección. Nat.
inmunol.dieciséis, 467–475 (2015).
118.Rathinam, VAet al.TRIF autoriza la activación del inflamasoma
NLRP3 dependiente de caspasa-11 por bacterias Gram-
negativas.Celúla150, 606–619 (2012).
119.Meunier, E.et al.La activación de caspasa-11 requiere la lisis de
vacuolas que contienen patógenos por GTPasas inducidas
por IFN.Naturaleza509, 366–370 (2014).
120.Meunier, E.et al.Las proteínas de unión a guanilato promueven
la activación del inflamasoma AIM2 durante la infección con
Francisella novicida.Nat. inmunol.dieciséis, 476–484 (2015).
121.MacMicking, JD Mecanismos efectores inducibles por
interferón en la inmunidad celular autónoma.Nat. Rev.
Inmunol.12, 367–382 (2012).
122.Kravets, E.et al.Las proteínas de unión a guanilato (GBP) atacan
directamente a través de complejos supramoleculares.eLife5,
e11479 (2016).
123.Pilar, DMet al.Las proteínas de unión a guanilato promueven la
piroptosis dependiente de caspasa-11 en respuesta al LPS
citoplasmático.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU111, 6046–
6051 (2014).
124.Shenoy, ARet al.GBP5 promueve el ensamblaje del
inflamasoma NLRP3 y la inmunidad en los mamíferos.
Ciencia336, 481–485 (2012).
125.Coll, RCet al.Un inhibidor de molécula pequeña del
inflamasoma NLRP3 para el tratamiento de
enfermedades inflamatoriasNat. Medicina.21, 248–255
(2015).
Este estudio describe MCC950, una pequeña molécula que
bloquea específicamente el inflamasoma NLRP3in vitro y
en modelos de ratón de síndrome periódico asociado con
criopirina y encefalomielitis autoinmune experimental.
126.Tú, YHet al.El metabolito de la cetona β-hidroxibutirato
bloquea la enfermedad inflamatoria mediada por el
inflamasoma NLRP3.Nat. Medicina.21, 263–269 (2015).
127.Tanaka, S., Mizushina, Y., Kato, Y., Tamura, M.
& Shiroishi, T. Conservación funcional degsdmagrupos de
genes específicamente duplicados en el genoma del ratón.
G3 (Bethesda)3, 1843–1850 (2013).
128.Op de Beeck, K.et al.ElDFNA5gen, responsable de la pérdida de
audición e implicado en el cáncer, codifica una nueva proteína
inductora de la apoptosis.EUR. J. Hum. Gineta.19, 965–973
(2011).
129.Saek, N.et al. GASDERMIN, suprimido con frecuencia en el
cáncer gástrico, es un objetivo de LMO1 en la señalización
apoptótica dependiente de TGF-β.oncogén26, 6488–6498
(2007).
130.Yang, CSet al.El compañero heterodímero pequeño interactúa
con NLRP3 y regula negativamente la activación del
inflamasoma NLRP3.Nat. común6, 6115 (2015).
131.Matsushita, K.et al.Una variante de empalme de ASC regula la
liberación de IL-1β y se agrega de manera diferente a ASC
intacta.Mediadores Inflamm.2009, 287387 (2009).
132.Bryan, NBet al.El empalme diferencial de la proteína tipo mota
asociada a la apoptosis que contiene un dominio de
reclutamiento de caspasa (ASC) regula los inflamasomas.
J. Inflamm. (Londres)7, 23 (2010).
Agradecimientos
PB cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza
(PP00P3_139120/1). Los autores se disculpan con los investigadores
cuyas contribuciones no se citaron más extensamente debido a
limitaciones de espacio.
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran intereses contrapuestos: verversión web para
detalles.
www.nature.com/nri