Revista Latinoamericana de Actualidades Biomédicas ISSN 0718-4743

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RECEPTORES TIPO TOLL (Toll like receptors)

Chávez, Daniela1
(1) Estudiante Cuarto año Tecnología Médica, Mención Laboratorio Clínico, Departamento de
Especialidades Médicas, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile. Seminario Bibliográfico
dentro del marco de Asignatura Inmunología Clínica, Escuela Tecnología Médica, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción.

Las células del sistema inmune innato reconocen un patrón molecular común y constante de la superficie
de los microorganismos denominado “patrón molecular asociado a patógenos” (PMAP), a través de los
receptores conocidos como “receptores reconocedores de patrones” (PRR). Entre los principales PMAPs se
encuentran el lipopolisacárido, ácidos teicoicos, secuencias de DNA CpG no metiladas, manosa y RNA
bicatenario característico de virus. Hay distintos tipos de proteínas que presentan características de PRR
capaces de reconocer los patrones moleculares asociados a patógenos, entre los están los “receptores
similares a Toll” (TLR). Los macrófagos y las células dendríticas pueden usar sus TLR para clasificar al
patógeno invasor y responder de forma personalizada. Los TLR se expresan tanto en tejido linfoide como no
linfoide. TLR1 se expresa en monocitos, neutrófilos, células B y células NK. Los TLR2 en monocitos,
neutrófilos y células dendríticas. TLR3 en células dendríticas. TLR4 en monocitos, neutrófilos, células
dendríticas y endoteliales. TLR5 en monocitos y células dendríticas. El resto de TLRs se expresan
fundamentalmente en monocitos y células dendríticas. Se revisan y describen las principales características
de los TLR. (Rev. latinoam. actual. bioméd. 2007; 1: 3-9).

The innate immune system cells recognize a common and constant molecular pattern on the surface of
microorganisms, called pathogen associated molecular patterns (PAMP), through receptors known as pattern
recognizers receptors (PRP). Among the major PAMP there are included lipopolysaccharide, teichonic acids,
not metilated CpG DNA sequences, manose, and RNA virus. There are different types of proteins that present
characteristics of PRR able to recognize molecular patterns associated with pathogens, called "Toll-like
receptors (TLR). The macrophages and dendritic cells can be used to classify the invading pathogen based on
their TLR and respond in a personalized way. The TLR are expressed in lymphoid tissue and non-lymphoid.
TLR1 is expressed in monocytes, neutrophils, B cells and NK cells. The TLR2 is expressed in monocytes,
neutrophils and dendritic cells. TLR3 is expressed in dendritic cells. TLR4 is expressed in monocytes,
neutrophils, endothelial and dendritic cells. TLR5 is expressed in monocytes and dendritic cells. The rest of
TLRs are expressed primarily on monocytes and dendritic cells. Here is reviewed and described the main
characteristics of the TLRs. (Rev. latinoam. actual. bioméd. 2007; 1: 3-9).

Palabras Clave: TLR, receptores tipo toll, células dendríticas, CD14, monocitos, neutrófilos, LPS
Key words: TLR, toll like receptors, dendritic cells, CD14, monocytes, neutrophils, LPS

(*) Correspondencia a: Daniela Chávez Neira. Escuela de Tecnología Médica, Dpto. Especialidades Médicas, Faculta
de Medicina, Universdad de Concepción. Fono/Fax: 56-41-2204807, Casilla 160-C, E-mail: danichavez@udec.cl

El sistema inmune detecta y elimina se observa solamente en vertebrados y es una

microorganismos patógenos invasores
discriminando entre lo propio y lo ajeno. En
mamíferos el sistema inmune se puede dividir
en dos ramas: "inmunidad innata" e "inmunidad
adaptativa." La inmunidad adaptativa detecta lo
ajeno reconociendo antígenos peptídicos a
través de receptores antigénicos expresados en
la superficie de las células B y T, las que
cambian, respectivamente, sus genes del
receptor de la inmunoglobulina y de la célula de
T para generar diversas especies de receptores
de antígeno. Este sistema altamente sofisticado
defensa potente contra la infección microbiana.
En contraste, el sistema inmune innato, que fue
descrito por primera vez hace más de un siglo,
filogenéticamente se conserva y está presente
en casi todos los organismos multicelulares (1).
Mientras que el sistema de la
inmunidad adaptativa ha sido tema de estudio
considerable en el último siglo, la inmunidad
innata ha sido menos tratada. Por lo tanto, el
mecanismo por el cual la inmunidad innata
reconoce lo extraño seguía siendo desconocido
hasta hace poco tiempo. Sin embargo, la

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identificación reciente de receptores en
mamíferos ha hecho a investigadores descubrir
que la inmunidad innata desempeña un papel
importante en la detección de patógeno
invasores. La evidencia reciente demuestra que
estos receptores reconocen los patrones
específicos de los componentes microbianos,
especialmente los patógenos, y regula la
activación de la inmunidad innata y adaptativa
(2,3).
Las células del sistema inmune innato
reconocen un patrón molecular común y
constante de la superficie de los
microorganismos denominado patrón
molecular asociado a patógenos (PMAP), a
través de los receptores conocidos como
receptores reconocedores de patrones
(PRR). Los PRR se expresan fundamentalmente
en la superficie de las células que primero
entran en contacto con el patógeno durante la
infección y en células presentadoras de
antígeno, como células dendríticas, monocitos y
macrófagos; también se encuentran presentes
en compartimentos intracelulares, en el torrente
circulatorio y en fluidos tisulares (4).
Entre los principales PMAPs que
actúan como blanco para la activación del
sistema inmune innato se encuentran el
lipopolisacárido, ácidos teicoicos, secuencias de
DNA CpG no metiladas, manosa y RNA
bicatenario característico de virus (5).
Estos patrones moleculares presentes
en los microorganismos patógenos muestran
una serie de propiedades comunes: (i) Son
característicos de los microorganismos y no se
encuentran presentes en las células del
huésped, característica que permite al sistema
inmune innato distinguir entre antígenos propios
y extraños (5). (ii) Son invariables, lo que
permite que con un número limitado de PRR se
detecte la presencia de cualquier patógeno (5).
(iii) Son esenciales para la supervivencia o
patogenicidad del patógeno por lo que sus
mutaciones son letales para el microorganismo
y por tanto permanecen invariables pudiendo
ser reconocidos por los PRR (5).
Hay distintos tipos de proteínas que
presentan características de PRR capaces de
reconocer los patrones moleculares asociados a
patógenos, entre los cuales, hay que destacar
los “receptores similares a Toll” (TLR). Los
macrófagos y las células dendríticas pueden
usar sus TLR para clasificar al patógeno invasor
y responder de forma personalizada.
La activación de los PRR a través de los PMAPs
conlleva una doble función:
1. Activar distintos procesos
característicos del sistema inmune
innato, como puede ser la fagocitosis,
opsonización, producción de
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mediadores de la inflamación, etc., con
el fin de impedir la diseminación del
patógeno antes de que se desarrolle la
inmunidad adquirida (5).
2. Establecer una conexión entre la
inmunidad innata y adquirida (5).
Toll en Drosophila melanogaster
La proteína Toll fue identificada como
un componente esencial de la vía que establece
el desarrollo dorso-ventral del embrión de
Drosophila Melanogaster. Dos investigadores,
Nüsslen- Volhard y Wieschaus (Premio Nobel
por sus aportaciones en el estudio del desarrollo
embrionario de Drosophila), estudiaron
mutaciones letales que afectaban al desarrollo
del cigoto de Drosophila. Encontraron una línea
de embriones procedentes de hembras
heterocigotas que presentaban una mutación en
un gen que impedía el desarrollo del
mesodermo y del sistema nervioso central (5).
Identificaron el gen mutado y comprobaron que
daba lugar a un receptor transmembrana que
denominaron Toll (5). Este receptor activa
también el factor de transcripción denominado
Dorsal (que es homólogo al factor de
transcripción NF-κβ en vertebrados) al mediar la
degradación de Cactus, una proteína represora
de Dorsal. Una vez liberada de Cactus, Dorsal
puede trastocarse al núcleo donde activa genes
específicos, capaces de activar o reprimir la
expresión de genes que intervienen en el
desarrollo embrionario de Drosophila. Debido a
la homología de Toll con el receptor de
interleuquina I (IL-1R) y a la conservación de
los canales de señalización en ambos sistemas,
se propuso que Toll estaba involucrado en la
regulación de la respuesta inmunitaria.
Posteriormente, se descubrió que la proteína
Toll tiene un papel central en la respuesta
inmune de la Drosophila adulta y que la vía de
señalización de Toll es necesaria para inducir la
transcripción de un gen que da lugar a un
péptido antifúngico denominado drosomicina en
respuesta a una infección por hongos. En
estudios posteriores se observó que moscas
adultas con mutaciones en el gen Toll eran
incapaces de inducir la expresión del péptido
drosomicina cuando eran infectados con
Aspergillus fumigatus. Estos mutantes no eran
susceptibles a infecciones bacterianas, lo que
sugería que la respuesta antibacteriana y la
respuesta antifúngica seguían distintas vías de
señalización (3).
En la actualidad, en Drosophila, se han
encontrado nueve miembros de la familia Toll
entre los que se encuentran receptores capaces
de reconocer componentes bacterianos como la
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proteína de la familia Toll presente en
Drosophila denominada 18-Wheeler (6).
Poco tiempo después, mediante
búsquedas en las bases de datos de
identificadores de secuencias expresadas, y
utilizando secuencias conservadas en el
dominio de señalización de Toll/RIL1, se
identificó un homólogo del receptor Toll de
Drosophila en el humano (11).
Receptores Toll en Humanos
En los mamíferos, incluyendo al
hombre, existe un sistema de receptores de
reconocimiento de PAMPs que por su
semejanza en estructura y función con el
sistema Toll de Drosophila se denominan
receptores semejantes a Toll (TLRs: Toll like
Receptors).
Tagushi et al., en 1996 describió el
primer TLRs en humanos, al que denominó TIL
y que corresponde a TLR1 (7). Medzhitov et al,
identificó la segunda molécula en 1997, la
denominó hToll (actualmente TLR4) y demostró
que inducía la activación de factor nuclear
kappa beta (FNkB) y la cascada de síntesis de
citocinas proinflamatorias (1,6,8). La importancia
de este descubrimiento fue que confirmó que los
TLRs están involucrados en la respuesta
inmune innata en el humano. Se han descrito 10
TLRs en humanos, los cuales son proteínas
transmembrana con un dominio extracelular de
segmentos repetidos ricos en leucina (N-
terminal), un dominio transmembrana y uno
intracelular denominado TIR (C-terminal), el
cual es similar al dominio intracelular del
receptor de Interleuquina 1 (3).
Los TLR se expresan tanto en tejido
linfoide como no linfoide. TLR1 se expresa en
monocitos, neutrófilos, células B y células NK.
Los TLR2 en monocitos, neutrófilos y células
dendríticas. TLR3 en células dendríticas. TLR4
en monocitos, neutrófilos, células dendríticas y
endoteliales. TLR5 en monocitos y células
dendríticas. El resto de TLRs se expresan
fundamentalmente en monocitos y células
dendríticas (6).
En los últimos años, miembros de la
familia TLR han sido clonados y su distribución
en las distintas especies indica que el sistema
de señalización de TLR está altamente
conservado. Actualmente se han descrito once
miembros de la familia TLR en mamíferos, su
distribución en los distintos tejidos ha sido
estudiada y se ha comprobado que una gran
variedad de células expresan receptores
similares a Toll de Drosophila, principalmente se
encuentran presentes en células mieloides,
miocitos cardiacos, células endoteliales y
linfocitos T gamma/delta. Al estudiar los
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dominios extracelulares de las proteínas de la
familia Toll se ha observado que son dominios
muy divergentes. Comparando TLR2 y TLR4, su
homología es del 24%, lo que explicaría su
activación por distintos ligandos. Esta diferencia
se hace patente también entre genes
homólogos de diferentes especies, por ejemplo,
el TLR4 de ratón presenta una homología del
53% con el TLR4 humano. A diferencia del
dominio extracelular, el dominio citoplasmático
esta bastante conservado a lo largo de la
evolución, el TLR4 humano y del ratón presenta
una homología del 83% (5).
Los TLR que comprenden la clase de
RRP expresados en la superficie celular, activan
vías de señalización que inducen respuestas
efectoras antimicrobianas y de inflamación al
reconocer los PMAP. La activación de los TLR
expresados en células presentadoras de
antígeno (CPA) especializadas como las células
dendríticas, desempeñan un papel crucial en la
iniciación de respuestas inmunitarias
adaptativas. La activación de los TLR de una
CPA provoca que esta célula exprese péptidos
antigénicos sobre su superficie celular, que
están unidos a moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) y activan células T
específicas de antígeno (9). Los péptidos
propios expresados y presentados por las CPA
no son reconocidos como extraños, porque las
células T específicas para estos péptidos son
eliminadas durante la selección negativa en el
timo. De esta manera, la selección negativa y la
inducción microbiana de moléculas
coestimuladoras juntas, aseguran que la
respuesta inmunitaria adaptativa sea generada
contra patógenos infecciosos, pero no contra
antígenos propios (2). Los TLRs se han
especializado en el reconocimiento de diferentes
PAMPs (6).
Tipos de TLR
TLR1
Este receptor distingue lipopéptidos de
bacterias y micobacterias. Utilizando
macrófagos de ratones deficientes en TLR1,
Tagushi et al. observaron que estas células
mostraban incapacidad para producir citoquinas
proinflamatorias al exponerse a lipoproteínas y
lipopéptidos triacilados, mientras que las
mismas células produjeron citoquinas
normalmente al exponerse a lipopéptidos
diacilados, así como factores solubles de
Neisseria meningitidis (7). Asimismo, se ha
observado que TLR1 funcionalmente se asocia
con TLR2 para reconocer la configuración
lipídica de las lipoproteínas de micobacterias y
tiene una homología alta con TLR6, lo que
podría compensar una deficiencia en TLR1. Se
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ha demostrado que TLR1 reconoce la
lipoproteína de la superficie externa (OspA) de
la espiroqueta Borrelia burgdorferi, el agente
causal de la enfermedad zoonótica de Lyme,
que es transmitida a animales y humanos por
garrapatas del género Ixodes (1,2).
TLR2
El TLR2 reconoce diferentes productos
bacterianos como lipoproteínas de bacterias
Gram negativas, peptidoglican de bacterias
Gram positivas, ácido lipoteicoico de bacterias
Gram positivas, lipoarabinomanano de
micobacterias, como el M. tuberculosis (10) una
modulina soluble en fenol de Staphylococcus
epidermidis, glicoinositolfosfolípidos de
Trypanosoma cruzi, glicolípidos de Treponema
maltophilum, porinas de Neisseria, y zymosan
de hongos. El TLR2 también reconoce
lipopolisacárido (LPS) atípico de Leptospira
interrogans, y LPS atípico de Porphyromonas
gingivalis, que sugiere que TLR2 tiene
capacidad específica de reconocimiento de los
LPS de forma cilíndrica que inducen la
producción de citoquinas. Finalmente, TLR2
reconoce la proteína 70 de choque térmico
(HSP70) del hospedero, se asocia con otros
TRL incluyendo TRL1 y TLR6, e inicia la
activación de genes característicos de una
respuesta de tipo Th2 (1,2).
TLR3
Este receptor reconoce ácido
ribonucleico (ARN) de doble cadena, un patrón
molecular asociado con posibles infecciones por
virus. Cabe destacar que el ARN de doble
cadena es un inductor muy potente de los
interferones tipo I, que tienen propiedades
antivirales, además de que promueve la
maduración de células dendríticas. En humanos
TLR3 se expresa únicamente en células
dendríticas mieloides (1,2,11,12).
TLR4
Distingue LPS de bacterias Gram
negativas, taxol de plantas, proteína de fusión
del virus respiratorio sincicial, proteínas de la
cubierta del virus del tumor mamario de ratón y
proteína 60 de choque térmico (HSP60)
derivada de Chlamydia pneumoniae, HSP6049 y
HSP70 del huésped, extradominio A de
fibronectina, oligosacáridos del ácido hialurónico
del hospedero, fragmentos de polisacárido de
sulfato de heparan del hospedero, fibrinógeno
del hospedero (2,13). Mientras que TLR2
reconoce LPS cilíndrico, el LPS cónico estimula
a las células sólo mediante TLR4. La capacidad
para diferenciar variaciones en la composición
molecular y la conformación tridimensional del
lípido A de los LPS explica la activación de los
diferentes canales de señalización mediados por
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los TLR (1, 14, 15). También se ha asociado la
presencia de polimorfismo en TLR4 en
pacientes con formación de placas de ateroma,
por lo que se ha definido como un factor de
riesgo de cursar con infarto agudo a miocardio
(16,7).
TLR5
Reconoce la flagelina de bacterias
Gram negativas. Se identificó al observar que la
flagelina, proteína principal de los flagelos de
bacterias Gram negativas, al contactar las
superficies epiteliales basolaterales del intestino,
estimula la producción de respuestas
inmunitarias inflamatorias; pero cuando aquélla
hace contacto con la superficie apical no hay tal
respuesta. Las investigaciones con
inmunolocalización demostraron que TLR5 se
expresa sólo en la superficie basolateral del
epitelio intestinal y al contacto con flagelina de
Salmonella desencadena una cascada de
señalización que media el factor de trascripción
proinflamatorio NF-κβ (1,2).
TLR6
El TLR6 de humano tiene 69% de
identidad con TLR1. Mientras que TLR2
reconoce lipoproteínas bacterianas triacetiladas,
TLR6 reconoce sólo lipoproteínas diacetiladas
como las producidas por micoplasmas, que son
potentes activadores de macrófagos. TLR6
actúa de manera sinérgica con TLR2 para
reconocer peptidoglicanos, que son
componentes de bacterias Gram positivas (1,2).
TLR7
Este receptor reconoce compuestos
sintéticos considerados inmunomoduladores
como los derivados de la imidazoquinolina,
además de loxoribina y bropirimina, que tienen
capacidad antiviral debido a que inducen la
producción de citoquinas proinflamatorias, en
especial INF-α. Al utilizar ratones que no
expresan TLR7, se observó que la estimulación
con estos compuestos no inducía la producción
de citoquinas proinflamatorias por macrófagos ni
la maduración de células dendríticas.
Recientemente y de acuerdo con estos
hallazgos iniciales, se ha informado que TLR7
reconoce ARN de cadena única (ssARN) con
concentraciones elevadas de los nucleosidos
guanosina y uridina. Hallazgos similares se
encontraron utilizando ssARN del virus de la
influenza, que también es rico en uridina (1,2).
TLR8
El TLR8 pertenece a la subfamilia del
TLR9 y junto con TLR7 también reconoce
compuestos antivirales. Se ha demostrado que
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la función de reconocer ssARN es realizada por
TLR8. Las implicaciones de estos hallazgos son
importantes porque mientras que TLR3
reconoce el ARN de doble cadena en algunos
virus, TLR7 y TLR8 se encargan de reconocer el
ARN de virus de cadena única, así como
posiblemente ARN del mismo hospedero, lo cual
los implica en posibles enfermedades
autoinmunes. Estudios en esta nueva línea de
investigación podrían encontrar tratamientos
para muchas enfermedades autoinmunes y a la
identificación de adyuvantes que sean
potenciadotes de la respuesta antiviral (1,2).
TLR9
Es esencial para el reconocimiento de
secuencias CpG no metilados de ADN
bacteriano. Los segmentos CpG son cadenas
hexámeras formadas por dinucleótidos centrales
CG no metilados rodeados por dos pirimidinas
en posición 5’ y dos purinas en la región 3’.
Estos dinucleótidos no metilados son frecuentes
en el ADN de microorganismos, incluyendo
bacterias y protozoarios. De manera relevante,
otros ADN de organismos no vertebrados, como
insectos, levaduras y moluscos, también
contienen motivos CpG no metilados y son
potentes mitógenos de linfocitos B, muy
probablemente a través del TLR9. Por su parte,
el ADN de mamíferos se caracteriza por tener
una baja frecuencia de dinucleótidos CG y la
mayoría de ellos están metilados, haciéndolos
incapaces de inducir respuestas inmunitarias.
En humanos, TLR9 es expresado por células
dendríticas plasmacitoideas y células B, y esto
correlaciona con la capacidad de estas células
de responder a la presencia de oligonucleótidos
CpG; Se ha demostrado que en ratones el TLR9
es esencial para mediar los efectos
antiinflamatorios característicos de los
probióticos. Por tanto, el efecto discriminatorio
de TRL9 explica la capacidad del sistema
inmunitario de los mamíferos de activarse ante
presencia de ADN microbiano, comparado con
la nula respuesta ante presencia del ADN del
propio organismo (1,2).
TLR10
El TLR10 está filogenéticamente
relacionado con el TLR1 y TLR6. Se desconoce
cuál es el ligando de este receptor que se
expresa preferentemente en linfocitos B de
tejidos inmunitarios, como bazo, nódulos
linfáticos y timo (2).
TLR11
Este TLR fue recientemente
descubierto en ratón y los análisis filogenéticos
lo clasifican en un subgrupo junto con el TLR5.
Por otro lado, en humanos el TLR11 podría no
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expresarse, ya que las secuencias analizadas a
la fecha muestran codones de terminación
dentro del marco de lectura abierto del gen. El
TLR11 se expresa fuertemente en células
epiteliales del riñón y la vejiga, y en menor
cantidad en células del hígado. El TLR11 no
reconoce ninguno de los ligandos que activan
los demás TLR, por lo que es distinto en cuanto
a su patrón de expresión y de reconocimiento
comparado con otros TLR. Es interesante
considerar que bacterias uropatógenas
estimulan la activación del factor de
transcripción NF-κβ a través del TLR11 y
ratones transgénicos que no lo expresaban
muestran diez mil veces más bacterias en el
riñón que los ratones normales. Todo esto
resalta la importancia biológica del TLR11 en la
inmunidad del riñón contra infecciones urinarias
(1,2).
Interacciones de TLR
Las células inmunitarias utilizan
múltiples TLR y otros RRP para detectar
simultáneamente varias estructuras de un
microorganismo; de esta manera, la información
sobre un microorganismo en particular se envía
a la célula, permitiendo la generación de
respuestas ligeramente diferentes, pero con alto
grado de especificidad. La activación de los TLR
propicia no sólo la inducción de respuestas
inflamatorias, también provoca una respuesta
inmunitaria adaptativa antígeno-específica (2).
Determinados TLR pueden detectar
características individuales que son comunes a
diferentes clases de microorganismos. Por
ejemplo, TLR4 junto con TLR5 detectan un
organismo flagelado Gram negativo, mientras
que TLR5 junto con TLR2 y TLR6 detectan un
microorganismo Gram positivo. El resultado final
de esta sorprendente capacidad de tipificación
es la expresión de citoquinas y otras moléculas
activadoras de las células de la respuesta
inmunitaria adaptativa, dirigiendo entonces la
ofensiva hacia el microorganismo invasor (1,2).
Se ha descrito interacción de TLRs con
varios receptores de membrana, como por
ejemplo CD14, una proteína
glicosilfosfatidilinositol que se une a la
membrana celular sin tener dominio intracelular,
se expresa en monocitos y macrófagos. Tiene
alta afinidad por el lipopolisacárido de bacterias
Gram negativas aunque también interactúa con
otros productos microbianos como:
lipoarabinomanan, componentes de pared
celular, ramnosa, polímeros de ácido
manurónico, peptidoglicanos, antígeno W-1 y
lipoproteínas de espiroquetas (1,6).
Los receptores CD14 son
fundamentales para el reconocimiento de
lipopolisacáridos, pero al no tener dominio
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intracelular tienen que interactuar con un
receptor que lo tenga para poder enviar
información transmembrana. De esta manera
CD14 se une a TLR2 y TLR4 formando los
complejos: CD14-TLR2 y CD14-TLR4 que son
de gran importancia en la inmunidad innata y en
la generación de respuesta inflamatoria (6).
Las integrinas B2 y CD11/CD18 son
una familia de moléculas de adhesión
leucocitaria que tienen como función la
interacción célula-célula y célula-matriz. Se
expresan en la superficie de monocitos,
neutrófilos y células NK. Forman complejos con
TLR4 cuya función es la señalización
transmembrana incrementando la respuesta al
lipopolisacárido (6). La interacción del
lipopolisacárido con TLR4 requiere de una
proteína accesoria denominada MD-2, una
glicoproteína de 20 a 30 kD que carece de
dominio transmembrana, la cual a semejanza de
CD14 presenta la endotoxina al dominio
extracelular de TLR4 (6).
Vías de señalización
La unión del LPS a la porción externa
del receptor TLR4 induce al dominio TIR
(dominio citoplasmático con homología al
dominio citoplasmático de IL1-R) a unirse y
activar una proteína adaptadora conocida como
MyD88. En un extremo, la proteína MyD88
presenta un dominio TIR a través del cual
interacciona con el dominio TIR de TLR4, en el
otro extremo posee un dominio que media las
interacciones proteína-proteína conocido como
dominio de muerte (DD). Este DD se encontró
por primera vez en proteínas implicadas en la
apoptosis. MyD88 a través de este DD
interacciona con otro DDde la kinasa IRAK
(kinasa asociada a IL1-R). Esta proteína inicia
una cascada de activación de kinasas a través
de las cuales dos kinasas IKKa e IKKb se
activan formando un dímero IKK que fosforila
una proteína de inhibición conocida como IkB.
En condiciones basales IkB se une con NFkB en
un complejo citosólico e inhibe su traslocación al
núcleo. Tras la eliminación de IkB, NFkB entra
en el núcleo y activa la transcripción de genes
implicados en la respuesta inflamatoria a LPS
como TNF-α, IL1b, IL6 (4).
Estudios con ratones knock-out para
MyD88 indican que la vía de señalización para
LPS a través de TLR4 puede ser independiente
de MyD88. Recientemente se ha identificado
una segunda proteína adaptadora; conocida
como TIRAP (proteína adaptadora con dominio
TIR) la cual funciona como una proteína
adaptadora para TLR4 capaz de inducir la
translocación de NFkB al núcleo por una vía
independiente a la de MyD88 (1,6).
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La vía final del sistema molecular de la
inmunidad innata es la activación de factores de
transcripción fundamentalmente para la
inducción de genes que regulen la síntesis
molecular en el control de la infección, donde
NFkB tiene como producto la síntesis de
citoquinas proinflamatorias y moléculas afines
(1,6).
Proyecciones
En los últimos años, el estudio de los
“receptores tipo Toll”, está permitiendo aclarar
algunos aspectos poco conocidos de la
activación de la respuesta inmune innata y su
conexión con la inmunidad adaptativa. Hasta el
momento se han encontrado diez receptores del
tipo TLR aunque todavía se desconocen
muchos de los ligandos de estos receptores.
Alteraciones funcionales a nivel de los TLRs
parecen estar en la base de trastornos
patológicos como la sepsis. El problema
sanitario que supone la sepsis por Gram
negativos y las consecuencias fisiopatológicas
que se derivan, son una prioridad clínica en
distintos campos de la medicina. Si mutaciones
en los TLRs están implicadas en estos procesos
patológicos, en un futuro, se podría predecir el
riesgo de un paciente de desarrollar sepsis
mediante un sencillo análisis genético,
reduciendo considerablemente el fallecimiento
por este tipo de infecciones (6).
Algunos autores han propuesto una
posible relación entre el desarrollo de
enfermedades autoinmunes y diferentes
polimorfismos de TLRs. Futuras investigaciones
en este campo, permitirán conocer los
mecanismos moleculares de la activación del
sistema inmune y por tanto, explicar muchas de
las patologías que tienen como base el sistema
inmunológico (4).
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