4.

Clase 2/9 Inmunidad innata III

Respuesta inflamatoria
Componentes celulares
Granulocitos ---> Neutrófilos, basófilos, eosinófilos
Se caracterizan por la presencia de alta concentración de vesículas (o gránulos) en su
células que se tiñen y se observan como gránulos.

El neutrofilo comparte caracteristicas con el macrofago como la alta capacidad de

Estallido respiratorio, fagocitosis
Tiene la capacidad de granularse. Todas estas partículas que están en el citoplasma,
pueden ser volcadas al medio extracelular para interactuar con el microorganismo.

NETosis (muerte celular exclusiva del neutrófilo); involucra la liberación del DNA por
pérdida de la integridad de la membrana nuclear, interacción con vesículas y pérdida de la
integridad de la membrana plasmática.
La red de cromatina liberada tiene por objetivo contener o retener a los microorganismos.

Estallido respiratorio y fagocitosis

El reconocimiento de Fmetiotina activa la la rac2 y esto induce el ensamblado de p67 p40
que lleva a la unión de NADPH oxidasa y se activa la cascada de especies reactivas de O2
dentro del fagosoma o fagolisosoma. En ocasiones en lugar de fusionarse con la membrana
de la vesícula secundaria se puede fusionar con la membrana plasmática y liberar el
contenido al exterior celular.
Secreción de citoquinas: El macrófago produce más cantidad y variedad que el neutrófilo.
Sin embargo la cantidad de neutrófilos es superior en el sitio de infección.

Tanto el neutrofilo como el macrofago tienen la capacidad de liberar citoquinas al exterior

con el objetivo de eliminar los microorganismos causantes de una infección

CÉLULAS DENDRÍTICAS
Endocitosis de las células dendríticas convencionales
Endocitosis mediada por receptor
Pinocitosis
De esta manera adquiere antígenos.
La función central es la activación de los linfocitos T y su capacidad endocítica le permite
recolectar antígenos. Tiene gran variedad de péptidos

Células de Langerhans tienen origen en una hematopoyesis embrionaria temprana y están

en la epidermis. Tiene características similares a los macrófagos y a las células dendríticas.

Células dendríticas plasmocitoide es una población minoritaria originada en la médula

ósea, mantienen el nombre de dentritica porque tiene prolongaciones y plasmocitoide
porque cuando se activa adquiere una conformacion plasmática. Circulan en sangre y
cuando se activa pueden migrar a sitio de infección. Producen Citoquinas e interferón de
tipo I (mil veces más que cualquier otra célula) que se activan principalmente en infecciones
virales. Con esto activan linfocitos T pero en menor medida en comparación con las
dendríticas convencionales que realizan la contribución de activación de linfocitos T más
importante.

MHC se puede anclar un péptido

La células dendríticas convencionales tiene dos estados. Inmaduro o maduro y cada uno
tiene distintas funciones
Inmadura, solo colecta antígenos.
Maduro, presenta los péptidos que colectó en el MHC asociado a….

Las células dendríticas convencionales reconoce e incorpora cuerpos apoptóticos, cosa que
también hace el macrófago

Mastocito, similar al basófilo pero con la diferencia de que está presente en tejidos
conjuntivos. Posee ciertos tipos de reconocimiento de patrones PAMPs o DAMPs. Cuando
se activa puede producir moléculas de base lipídica que induce inflamación en la respuesta
innata, típica por infección viral.

Células linfoides innatas, tiene NKcell su funcionalidad está dentro de la inmunidad innata.
Existen subpoblaciones que se dividen en grupo 1, 2 y 3

Las subpoblaciones de células linfoides innatas están especializadas en distintos tipos de

infección y al activarse producen citoquinas. Contribuyen a amplificar la respuesta innata.
Junto con las citoquinas producidas con los otros tipos de células van a determinar el tipo
de respuesta adaptativa que se ponga en marcha.
Principalmente se encuentran en tejidos periféricos.

Células NK
Son capaces de eliminar células con fenotipo tumoral.
Tienen distintos mecanismos de acción. Producen citoquinas e inducen apoptosis. Circulan
en sangre 90% y una población del 10% ingresa a órganos linfáticos secundarios, también
pueden ingresar a los tejidos infectados. Las que ingresan a órganos linfáticos secundarios
son importantes como fuente de producción de citoquinas y baja capacidad de inducir
apoptosis. Por el contrario, las que ingresan a tejidos infectados tienen alta capacidad de
apoptosis y baja producción de citoquinas.
En su superficie tienen receptores que pueden ser activadores o inhibitorios. Cada célula
expresa aprox entre 3 y 5 receptores de los dos tipos.
Por fosforilación o desfosforilación de estos receptores se induce la apoptosis o la
producción de citoquinas propia de cada célula.
La célula dendrítica tiene siempre balanceado el número de receptores. Si predominan las
señales activadoras por sobre las inhibitorias la célula NK induce apoptosis porque la
reconoce como alterada o estresada. El estrés puede ser generado por células que
adquieren fenotipo tumoral o bien por alguna infección.

La inducción de apoptosis se da por dos mecanismos:

Mecanismo citotoxicidad secretorio

Exocitosis por parte de NK de una serie de moléculas denominadas granzimas y perforinas

Mecanismo citotoxicidad no secretorio

Depende de ligando y de que la célula blanco exprese el receptor adecuado.

Producción de citoquinas

Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC)

Presente si existen anticuerpos de una infección previa. Los anticuerpos funcionan fuera del
espacio celular.
La célula NK reconoce anticuerpos siempre y cuando esté unido a un receptor anclado a
alguna proteína del microorganismo.

INMUNIDAD INNATA Y RESPUESTA INFLAMATORIA

Característica de infecciones bacterianas (en el esp extracelular) o fúngicas. La respuesta

inflamatoria puede tener variaciones dependiendo del tipo de estrategia de proliferación del
MO.
Principales tipos celulares:
Presentes en los tejidos tenemos macrófagos, dendríticas convencionales, mastocitos e
ILC. ILC1 participa en infecciones bacterianas intracelulares e ILC3 en extracelulares.
En sangre se encuentran monocitos, que pueden ser reclutados para diferenciarse en
macrófagos o dendríticas derivadas de monocitos; y neutrófilos reclutados según las
necesidades.
Además participan, aunque no forman parte formalmente del sistema inmune, plaquetas y
células endoteliales de vasos sanguíneos o de superficies corporales, ya que algunas de
ellas expresan receptores de reconocimiento de patrones (RRP). También participan
poblaciones variables de LB y LT, que utilizan receptores Ag poco variables.
La figura muestra el ingreso de una bacteria.
Desde la sangre del vaso sanguíneo (parte rosa de la figura) se reclutan distintos tipos
celulares: monocitos que se diferencian a macrófagos o a células dendríticas derivadas de
monocito, neutrófilos, e ingresan componentes celulares en alta concentración en plasma.
En el tejido conjuntivo (parte azul) residen normalmente macrófagos, dendríticas y
mastocitos. La célula típica del tejido conjuntivo es el fibroblasto, que al igual que las
epiteliales, puede participar de la respuesta inflamatoria aun cuando no pertenezcan
estrictamente a células del sistema inmune.
Ante un foco infeccioso se espera la activación de los receptores de reconocimiento de
patrones de algunos tipos celulares como el macrófago, mastocito o dendrítica, que son los
que realizan la detección más temprana o inicial de la infección porque están distribuidos en
todos los tejidos periféricos y en cantidades importantes, por lo cual es difícil que una
infección logre evadir la detección de alguna de estas células.

Inicialmente se detectan PAMPS, a medida que prolifera el MO, podría producir daño a
través de liberación de toxinas y llevar a la muerte celular y liberación de DAMPS. La
liberación de proteínas o péptidos que provienen de la degradación de proteínas de MO
podría generar péptidos formilados (fMLP) que permiten activar y reclutar células, ya que
funcionan como quimioatractantes. A su vez se genera la activación del complemento, lo
cual llevaría a la generación de los fragmentos solubles C3a y C5a que funcionan como
quimioatractantes y activan el mastocito.

En síntesis, la detección inicial comienza a producir una serie de señales en el tejido y las
células que detectan PAMPS o DAMPS, o moléculas generadas producto de la activación
de mecanismos de defensa como el complemento, se activarán. El macrófago sintetiza los
componentes asociados al estallido respiratorio, ensambla la NADPH oxidasa asociada a la
membrana del lisosoma tal que al fusionarse con el fagosoma se produzcan todas las
especies reactivas del O2 que llevan a la muerte del MO. Luego estas células comienzan a
liberar citoquinas que tienen efecto sobre otras células del tejido, sobre los vasos
sanguíneos y sobre las células que se reclutan desde la sangre.
Básicamente en la respuesta inflamatoria, ocurre la activación de células en el sitio de
infección que a través de distintas señales reclutan células y moléculas desde la sangre
alterando previamente la permeabilidad de los vasos sanguíneos. La idea es acumular en el
sitio de infección más células y más moléculas efectoras con el objetivo de eliminar la
infección. De no ser posible se intenta controlarla hasta tanto se hayan activado los
mecanismo de la respuesta adaptativa.
La interacción del MO con las principales células que censan/detectan su presencia
(dendríticas/mastocitos) pone en marcha la respuesta inflamatoria que tiene como objetivo
reclutar células desde la sangre para aumentar la capacidad de defensa de las células que
preexisten en el tejido.

Como efecto tardío se produce la coagulación de vasos de pequeño calibre en la zona de

infección para tratar de bloquear o impedir la diseminación de la infección por vía
sanguínea. Finalmente, luego de eliminada la infección se promueve la reparación del tejido
dañado, ya que la permeabilidad de los vasos, la migración y activación de células, la
activación de proteasas, las especies reactivas de O2, y distintos tipos de componentes
tienen efectos colaterales en el tejido de la zona de infección y se debe restablecer la
organización del tejido previa al momento de la infección.

La detección inicial a través de RRP llevan a la producción de citoquinas y quemoquinas

que tienen efecto sobre los vasos sanguíneos de la proximidad del foco infeccioso, lo que
genera dos efectos principales:
Cambio en las propiedades adhesivas de las células (los vasos comienzan a expresar
proteínas de adhesión que funciona como indicador del sitio en en el cual las células que
circulan en sangre deben extravasarse).
Aumento de la permeabilidad de las células (separación e/ células) lo que permite un
flujo de líquido, con el que aumenta el drenaje linfático y la posibilidad de que MO sus
moléculas derivadas se transporten por vía linfática hacia el ganglio linfático más próximo,
con el objetivo de que el Ag migre y pueda ser procesado por dendríticas residentes en el
ganglio y activar los LT. También podría ocurrir que dendríticas presentes en el sitio de
infección capturen el Ag y la propia dendrítica migratoria viaje por vía linfática hasta el
ganglio más próximo. Además, permite entrada de receptores solubles y moléculas del
complemento que están en el plasma (ficolinas, colectinas, tetraxinas) lo que marca
finalmente la coagulación de los vasos de pequeño calibre.
En una infección superficial de la piel por ejemplo, la zona de infección se pone roja porque
el aumento del diámetro de los vasos hace llegar más sangre al foco de infección.
El aumento de la permeabilidad hace que las células no estén tan próximas entre sí, y
genera el aumento de la salida de líquido (plasma) desde el vaso hacia el tejido y la zona se
hincha o inflama por acumulación de líquido y el consecuente aumento del volumen.
Además se expresan moléculas de adhesión en el endotelio que permite que las células se
anclen en la zona de esos vasos sanguíneos (primero) y se extravasen al tejido pasando
por el espacio entre las células endoteliales (después), lo que antes no ocurría porque esas
células están unidas por uniones ocluyentes.
Posteriormente estas señales hacen que las células endoteliales secreten una serie de
moléculas que inducen la coagulación a través de la activación de las plaquetas.
Los primeros que se reclutan son los neutrófilos (por ser el glóbulo blanco más abundante
en sangre) que se acumulan rápidamente y en grandes cantidades en la zona donde se
activó la respuesta inflamatoria. Y luego siguen los monocitos, que pueden diferenciarse a
macrófagos o células dendríticas derivadas de monocitos. El objetivo es que éstas células,
sumadas a los macrófagos, dendríticas y mastocitos residentes, contribuyan a detectar y
fagocitar MO para eliminar la infección, además de secretar citoquinas, quemoquinas,
péptidos antimicrobianos, enzimas, proteínas secuestrantes y todo un arsenal destinado a
eliminar la infección.
El reclutamiento de monocitos y neutrófilos requiere de un contacto inicial de estas células
con células de los vasos sanguíneos de forma que atraviesen la pared del vaso y se dirijan
hacia el foco de infección. Aquí están involucradas moléculas que median el contacto.

Las selectinas (P-selectina y E-selectina) expresadas en el endotelio activado del vaso

sanguíneo reconocen ciertos motivos de hdc que actúan como ligandos presentes en la
superficie de monocitos y neutrófilos.
En ausencia de infección las selectinas no están presentes en el endotelio de las vasos.
Una vez que se detecta la infección las citoquinas producidas por macrófagos, dendríticas o
mastocitos, actúan sobre células endoteliales y estas células expresan selectinas.

Las integrinas permiten la adhesión a células o MEC y median una interacción muy estable
entre células y con la matriz extracelular. Están compuestas por dos proteínas distintas que
conforman un sitio de reconocimiento para ICAM

Las ICAM son moléculas de adhesión intercelular que pertenecen a la familia de las
inmunoglobulinas. Son importantes en la unión Cél-cel y funcionan como ligando de
integrinas.

Selectinas, Integrinas e ICAM median la interacción inicial de monocito y neutrófilo con el

endotelio como paso previo a la extravasación.

Las P-selectinas del vaso sanguíneo permanecen sintetizadas y almacenadas en vesículas

para cuando se necesiten. Cuando el endotelio recibe las señales de activación apropiadas,
rápidamente las expone en superficie y mientras tanto se sintetizan las E-selectinas que
aparecen más tardíamente en tiempo.
La expresión de selectinas por parte del endotelio está dada por los factores solubles del
complemento C3a y C5a, que al estar libres indican la activación del complemento por
reconocimiento de algún MO.
A su vez, citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNFalfa) o IL-1 beta y algunos
mediadores lipídicos también activan endotelio.

Rolling Adhesion: La interacción entre selectinas y sus ligando de HDC son interacciones de
baja afinidad, por lo cual esta selectina se une a un ligando pero rápidamente el ligando se
libera. Pero al haber gran cantidad de ligandos en superficie, la liberación de uno permite la
interacción con otra selectina de las proximidades. Esto permite al neutrófilo anclarse y
desanclarse a la membrana del endotelio dando la sensación de que la célula rueda sobre
la superficie.
Luego las integrinas presentes en la superficie del neutrófilo interactúan con las proteínas
de adhesión Célula-célula o ICAM del endotelio que también es de baja afinidad, es decir,
no es lo suficientemente fuerte como para permitir el anclaje de la célula en un punto de la
sup del endotelio.
Para que ocurra el anclado y la extravasación se requiere la presencia de la quemoquina
CXCL8 (IL-8) producidas por células del foco de infección que pueden pertenecer o no al
sistema inmune, ya que el neutrófilo tiene receptores de quemoquina (IL-8 receptor). Estas
quimioquinas producen un gradiente de CXCL8 en el tejido y las células endoteliales tienen
la capacidad de incorporarlas en la cara basal, transportarlas en vesículas hasta la cara
apical y anclarlas en las moléculas de superficie de la cara apical. Es decir que CXCL8 no
las produce el endotelio, las captura del tejido conjuntivo subyacente y las expone en la cara
apical.
Cuando el neutrófilo va rodando y se encuentra con CXCL8 se une a su receptor y la unión
activa una vía de transducción de señales que lleva a un cambio conformacional de la
integrina que le proporciona alta afinidad por ICAM. En ese punto la célula queda anclada
en ese sitio en el endotelio e interactúa con moléculas de adhesión intercelular en la zona
de contacto de endoteliales vecinas. Se separan las c. endoteliales y el neutrófilo migra y
cuando llega a lámina basal expresa metaloproteasas para degradarla y al tejido conjuntivo
subyacente sigue el gradiente de concentración de CXCL8 que había permitido la adhesión
al endotelio, para dirigirse al foco de infección. Adicionalmente puede detectar péptidos
formilados que funcionan como quimioatrayentes o factores solubles del complemento que
inicialmente pudo activar el endotelio.

PARA EL MONOCITOS LA EXTRAVASACIÓN OCURRE LO MISMO, SALVO QUE

CAMBIAN LA INTEGRINA Y LA QUEMOQUINA PARA RECLUTAR MONOCITO (CCL2).

La activación de las células reclutadas puede estar dada por reconocimiento de PAMPs o
DAMPs, a través del conjunto de RRPs que cada tipo celular posea, lo que deriva en la
muerte de los MO en función de los distintos mecanismos de defensa que se activen.
También pueden activarse por citoquinas u otras moléculas secretadas, por las células que
participan en la respuesta como los fragmentos solubles del complemento C3a y C5a.
Todas las células contribuyen de distinta manera a la eliminación de MOs y a la respuesta
inflamatoria como estrategia de respuesta para contener y eliminar la infección.
En paralelo se establece un escenario que favorece la activación de los linfocitos de la
respuesta adaptativa.

La mayoría de las células que se acumulan en este foco infeccioso serán macrofagos
residentes o monocitos reclutados difrerenciados a macrófagos o neutrófilos que harán
fagocitoisis y endocitosis mediada por receptor sumado al estallido respiratorio mediante los
mecanismos vistos anteriormente.
Con los siguientes mecanismos de respuesta, la acidificación del contenido de fagosomas y
endosomas, la generación de especies reactivas de O2 y sus derivados, (que en el caso del
neutrófilo pueden generarse a partir de la incorporación de vesículas a la membrana
plasmática que se liberan al medio extracelular), la generación de óxido nítrico, la activación
y secreción al contenido del fagosoma o al medio extracelular (sobretodo en neutrófilos)
de péptidos antimicrobianos, enzimas y proteínas que secuestran componentes
fundamentales para el metabolismo microbiano.
En paralelo a los mecanismos de defensa todas las células involucradas producen
citoquinas. La cantidad y variedad dependen del tipo celular, su entorno, las señales que
recibe y en qué contexto fueron activadas. Las células que producen mayor cantidad y
variedad de citoquinas típicamente son los macrófagos y las dendríticas convencionales.
Las citoquinas centrales de la respuesta inflamatoria son: Interleucina 1beta, TNFalfa,
Interlukina IL6. Y las quemoquinas principales son CXCL8 que recluta neutrófilos y CCL2
que recluta monocitos…..

Efectos locales:
TNFalfa activa el endotelio, inflamación de los vasos y la selectina necesaria para la…..
Interleucina IL6 e Interleuquina 1beta
Activa también el endotelio como paso previo al reclutamiento de células. Puede ingresar en
la circulación y tener efectos sistémicos tiene efectos distintos dependiendo del órgano al
que lleguen
En el hígado estimula las proteínas de fase aguda. Estas son proteínas que aumentan su
producción en el hígado como consecuencia del aumento de la expresión de citoquinas.
Como respuesta del hígado al aumento de estas moléculas.

En la médula ósea se acelera la liberación de neutrófilos en sangre disponibles para enviar

hacia el foco de infección.

En el hipotálamo aumenta la temperatura corporal y disminuye la liberación de calor, lo que

contribuye al estado febril.
Este aumento tiende a desfavorecer la reproducción de los microorganismos por correrlos
de su temperatura óptima de crecimiento y a la vez se favorecen reacciones de defensa que
ocurren a mayor temperatura.

En infecciones bacterianas que se diseminan por sangre toma protagonismo el bazo.

Cuando los microorganismos circulan en sangre tienen acceso básicamente a cualquier
órgano. Entonces, hay producción masiva de TNF de las células de varias partes del
cuerpo, esto hace que se dilaten los vasos. Como el sistema circulatorio es un sistema
cerrado si los vasos se dilatan lo que sucede es que hay una caída de la presión (shock
Hipovolémico) Coagulación,
Shock séptico: Respuesta inflamatoria exacerbada por producción de TNFalfa y diseminada
a través de la circulación. Puede ser letal.
Esta respuesta inflamatoria se mantiene hasta la aparición de la respuestas adaptativa
El reconocimiento de patrones activa las citoquinas

Eliminar la infección y promover la respuesta. Hay una serie de mecanismo como el

aumento de la t aumenta la velocidad de activación de las células. IL1beta secretan
moléculas que activan la cascada de coagulación que es una cascada de activación
secuencia parecida al complemento que está asociada a la formación de coágulos en el
vaso.. las células de la inmunidad adaptativa que concurren al sitio de infección son
linfocitos y algunos anticuerpos.
Los anticuerpos pueden difundir en el sitio, una vez establecida la respuesta se procede a la
recuperación del tejido.

los macrofagos dejarán de sensar a medida que las células tengan menor estimulación de
estos ligandos producirán progresivamente menos citoquinas. Aun cuando el mo no ingrese
al interior celular gran parte de los daños producidos provienen de la propia respuesta, el
macrofago empezara a detectar cuerpos apoptóticos y produce una serie de citoquinas
antiinflamatorias que irán recuperando siempre y cuando se haya eliminado el foco
infeccioso y no se detecten más ligandos.
Las células deben regresar al estado inicial al que se encontraban antes de ser activadas.