FAGOCITOSIS

Alergia e Inmunología
Clínica Pediátrica
UMAE HOSPITAL DE PEDIATRIA CMNO
FAGOCITOSIS
CYNTHIA IRAIS MARTINEZ MARTINEZ R1AIC
FAGOCITOSIS
Componente crítico de la respuesta inmunológica innata
dependiente de energía. Macrófagos
Células especializadas
Neutrófilos
Células dendríticas (DC).
Pavón L, Jiménez MC, Garcés ME. Inmunologia molecular, celular y traslacional. Wolters Kluwer. 2016
Inicia con reconocimiento y
unión de patógenos a
receptores
Favorece internalización y
procesamiento
Generación de fragmentos
peptídicos (presentados por
MHC ll)
célula complejo MHC-
Activan a los linfocitos TCD4
antígeno presentadora péptido
antígeno específicos
(proteína)
linfocito T
Primera línea de defensa contra una infección
Respuesta inmunológica adaptativa
◦ Promueve la liberación de citocinas proinflamatorias que favorecen la activación linfocitaria.
Comprende la ingestión de partículas mayores a 0.5 µm
FAGOCITOSIS MEDIADA POR
RECERTORES
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)

Receptores asociados a la internalización
Receptores de cuerpos apoptóticos
FAGOCITOSIS MEDIADA POR
RECERTORES
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
Las partículas extrañas (bacterias, hongos y parásitos)  PAMP (patrones moleculares

asociados a patógenos)
Son detectados por PRR
◦ Comprenden varios tipos de receptores
◦ Receptores tipo Toll (LTR) y los SR (Receptor scavenger).
◦ Algunos de estos receptores, son suficientes para desencadenar el fenómeno de la

fagocitosis
Receptores asociados a la internalización
Los mo pueden ser reconocidos por moléculas solubles
circulantes en la sangre y en los fluidos intersticiales. Opsonización
1. Union de IgG a antígenos que son

reconocidos por macrófagos
• Mediante receptores FC (FcyR1: Cd16,
Cd32, CD64)  : fagocitosis especifica
por Ig
2. Mediante receptores del complemento (CR1
o CD35, CR3, CR4)
Algunas bacterias producen escisión de
C3 en C3a, y C3b, la ultima se une a
patógenos, reconocidos por macrófagos:
fagocitosis.
Receptores de cuerpos apoptóticos
 Las células apoptóticas muestran en su superficie varias moléculas que las distinguen de las
células sanas fosfatidilserina (PS)
 Aparece en la capa exterior de células apoptoticas (cel sanas en capa interna)
 Aumenta alrededor de 300 veces

 Mecanismo complejo
 Interacciones ligando-receptor y señales.
EN PRIMER
LUGAR: Células sometidas a la apoptosis liberan diversas
moléculas: ATP, lisofosfatidilcolina, fractalquina y
esfingosina 1-fosfato
Actúan como factores quimiotácticos que reclutan

fagocitos en el sitio de muerte celular.
Múltiples receptores fagocíticos se unen a la PS mediada

por receptores como TIM, BAI 1 y Estabilina-2
 Los derivados del metabolismo de la PS también pueden contribuir al reconocimiento de
cuerpos apoptóticos.
La PS aparentemente sufre oxidación, y algunos receptores fagocíticos como CD36 y CD68 se
unen a lípidos modificados, incluida la PS oxidada fagocitosis
MOLÉCULAS IMPLICADAS EN LA
FAGOCITOSIS MEDlADA POR RECEPTORES
El proceso de internalización del microorganismo puede dividirse conceptualmente en tres
pasos:
(b) Agrupamiento de los

(a) Unión del complejo
receptores, que inducen (c) Internalización del
microorganismo-ligando
una cascada de microorganismo
a los receptores
señalización.
De manera inmediata, luego de la unión del mo a los receptores y su posterior internalización:
◦ Se forma vacuola intracelular delimitada por una sola bicapa de membrana fagosoma naciente.
Serie de interacciones de unión y partición secuencial de membranas con otros

compartimientos intracelulares
◦ Endosomas tempranos, endosomas tardíos y lisosomas
Maduración del fagosoma  fagolisosoma

◦ Adquiere su capacidad de procesar a los microorganismos
◦ Mediada en parte por la familia de Rab GTPasas
Actividad de Rab5 favorece
Fusión fagosoma naciente con endosomas tempranos. Transicion de fagosoma temprano a tardío.
Reclutamiento de EEAl y Pl3K

Genera fosfatidilinositol 3-fosfato (Pl3P)
Promueve el reclutamiento y la activación de proteínas

implicadas en la maduración del fagosoma.
Posterior Rab5 disminuye y Rab7 interviene fusión del

fagosoma con endosomas tardíos y lisosomas.
La maduración también implica la acidificación del lumen del fagosoma a pH 4.5-5.5.
Los microorganismos internalizados
por las células fagocíticas son
confinados  fagolisosoma
◦ Organelo microbicida que cuenta con
varios mecanismos para eliminar y
degradar los microorganismos
fagocitados.
MECANISMO DE DAÑO INDEPENDIENTE DE O2 (ENZIMAS) Y
DEPENDIENTE DE O2 (ESTALLIDO RESPIRATORIO) E
INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL NITROGENO
En los neutrófilos, el fagolisosoma = fusión del fagosoma + gránulos y lisosomas.
Gránulos primarios o azurófilos de los neutrófilos  Péptidos antimicrobianos y proteasas.
Los gránulos específicos o secundarios  enzima NAD PH oxidasa.
Gránulos azurófilos:
Lisosomas del neutrófilo enzimas digestivas
Gránulos secundarios
Destrucción de
Microbicidas: colagenasa microorganismos
• Mieloperoxidasa, lisozima, Defensinas. internalizados
lactorerrina
Proteasas neutras
• Elastasa, Capesina G, Proteinasa 3.
lisozima
Hidrolasas ácidas
• Catepsinas, Fosfatasas.
Los macrófagos no tienen componentes
microbicidas preformados en gránulos
Si existe estimulación por IFN-y
Producen mediadores tóxicos capaces de eliminar los
microbios internalizados presentes en el fagosoma.
Acidificación del fagosoma
El fagosoma sufre una acidificación
progresiva durante su maduración.
Efectuado por ATPasa
Compuesta por: dominio que
hidroliza ATP y otro dominio
responsable del transporte de
protones hacia el interior del
fagosoma.
La acidificación del fagosoma
Crea un ambiente adverso para la
supervivencia del microorganismo
Favorece la actividad enzimatica
hidrolítica del fagocito que tienen
pH óptimos ácidos.
Los fagocitos profesionales son capaces de generar compuestos:
Altamente oxidantes.
Se expresan en:
Especies reactivas de oxigeno (ROS)
Producida por enzima NAD PH oxidasa Fagocitos polimorfonucleares y
mononucleares
Especies reactivas de nitrógeno (RNS)
Producida por enzima iNOS Mayor en neutrófilos que en macrófagos
Mayor en macrófagos que neutrofilos
 Preexiste en el neutrófilo
 Activada mediante señales de receptores fagocíticos
 Compuesta por componentes de gránulos secundarios y citoplasma
 Las subunidades p22phox y gp91phox (NOX2) forman una proteína heterodimérica de
membrana denominada citocromo b558.
 Tras la activación celular, los componentes citosólicos (p40phox, p47phox y p67phox) se
traslocan a la membrana y se asocian con el citocromo b para formar la NADPH oxidasa
funcional.
 Proceso regulado por cofactores como Rac2.
Una vez que la enzima se
ensambla:
Gránulos secundarios se
fusionan con el fagosoma para
generar ROS necesaria para la
eliminación del microorganismo
Enfermedad granulomatosa crónica:

• Déficit de NADPH
• Fagocitos no producen especies reactivas de
oxígeno
Explosión respiratoria
Péptidos
catiónicos:
defensinas y
catelicidina
Hay tres tipos principales

de antimicrobianos:
Enzimas
proteoliticas
Proteínas
que causan
deprivación
de
nutrientes
Péptidos catiónicos:
defensinas y
catelicidina
Defensinas
Catelicidinas
• Péptidos 28-42 aa, carga positiva y • Regiones de α hélice
estructura terciaria con 3 puentes
disulfuro. • hCAP-18 produce péptido
• Principales fuentes: leucocitos y las maduro de 37 aa
células epiteliales denominado LL-37.
• Subdividen en α (6) y β (6)
• MA: Union fosfolípidos (carga -) en
• Presentes en granulos sec de
superficie microbiana, formación de poro neutrófilos, células
que la desestabiliza y permite la difusión epiteliales, queratinocitos,
de iones a través de la membrana monocitos y macrófagos
bacteriana, creando así un desequilibrio
osmótico. • MA similar
Enzimas
proteoliticas
Lisozima
◦ Presente en los gránulos azurófilos de los neutróftlos
◦ Cataliza la hidrólisis de las uniones β-1,4 entre los residuos del ácido N-acetilmurámico y la N-acetil-D-
glucosamina, componentes estructurales de la capa bacteriana de peptidoglicano
◦ Compromete la integridad de las bacterias grampositivas.
La acción conjunta de proteasas, lipasas, nucleasas, glicosidasas y fosfatasas puede mediar la

desintegración de los microorganismos
Proteínas que
causan
deprivación de
nutrientes
Los fagocitos secretan proteínas/sustancias en el lumen del fagolisosoma o insertan

transportadores en la membrana fagosomal.
Neutrófilos
Ejemplo: lactoferrina
◦ Glicoproteína contenida en los gránulos de los neutrófilos que es liberada al interior del fagosoma,
donde secuestra hierro.
◦ El hierro es un metal esencial para diversas bacterias, pues funciona como cofactor en varios procesos bacterianos, entre éstos la
replicación del DNA.
PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA
EN EL CONTEXTO MOLECULAR DE MHC TIPO II
Ultima fase de la fagocitosis:

Presentación antigénica
◦ MHC II
◦ Cadena invariante (I)
◦ Proteína DM
Adquisicion de péptidos
dealta afinidad Transportados de
0 membrana de CPA
Generación de CLIP y
posterior liberación por Son exportadas en
medio de HLA-DM (DM) vesículas del RE hacia el
y DO endosoma a través de
TG (transgolgi) o
Liberación de la cadena I endocitosis
Las subunidades α y β
del MHC II se asocian
a cadena I
(chaperona)
1. MHC II se
ensamblan dentro del
retículo endoplásmico
(RE)
DIGESTIÓN Y EXOCITOSIS
 Los microorganismos ingeridos se
mueren por el efecto tóxico de los
metabolitos del oxígeno y nitrógeno.
 Su digestión es resultado de las
enzimas hidrolíticas lisosomales.
 Hidrolasas degradan los
componentes microbianos hasta
fragmentos de tamaño variable
 Algunos se reutilizan por la célula.
Otros se desechan por exocitosis
RESUMEN:PROCESO DE
FAGOCITOSIS
1. Quimiotaxis Quimiotaxis Adherencia
2. Adhesion
3. Endocitosis
1. optimizada por opsonizacion de particulas ,
cambios fisicos y quimicos , incremento del
metaboslismo
4. Formacion del Fagosoma
1. Interaccion del Fagosoma con endosomas Endocitosis Fagosoma
2. Formacion del Fagosoma Maduro
3. Acidificacion de fagolisosoma
5. Formacion de metabolitos reactivos de oxigeno
nitrogeno
1. Activacion de hidrolasas lisosomales
6. Exocitosis
Fagocitosis: mecanismos y consecuencias. Bioquímica. 2013; 28 (4):

19-30
Fagolisosoma Exocitosis
Contacto con factores quimiotácticos
Cambios en el Flujo de
los capilares
Rodamiento
Marginación
Adhesión fagocitos a las superficies endoteliales.
Expansión del endotelio

Vascular
• Leucocitos
Proteínas de adhesión • Células Endoteliales
Incremento de
síntesis.
5. Las integrinas activadas se unen a sus Iigandos de la
superfamilia de Ig situados en las células endoteliales, y esto 1. En lugares de infección
media la adhesión firme de los leucocitos. Macrófagos producen citocinas
(comoTNF e IL-1) que activan las células
endoteliales de las vénulas cercanas para
que produzcan selectinas, Iigandos para
las integrinas y quimiocinas.
6. Los
3. Las leucocitosproducidas
quimiocinas reptan entonces hasta
en losdébil las uniones que
tejidos hay
2, Las selectinas median el anclaje deinfectados vecinos
los leucocitos
entre
o por las
lassobrecélulas
células endoteliales muestran
y migran aentravés de la pared
sanguíneos elendoteliales
endotelio, yseflujo sanguíneola hace
superficie
que los
venular.
endotelial
leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial.
4. Se unen a receptores situados en los leucocitos que ruedan,

lo que da lugar a la activación de las integrinas del leucocito
hacia un estado de unión con afinidad alta.
Fagocitosis: mecanismos y consecuencias. Bioquímica. 2013; 28 (4): 19-30
GRACIAS

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Alergia e Inmunología

Células dendríticas (DC).

Comprende la ingestión de partículas mayores a 0.5 µm

Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)

Las partículas extrañas (bacterias, hongos y parásitos)  PAMP (patrones moleculares

◦ Algunos de estos receptores, son suficientes para desencadenar el fenómeno de la

1. Union de IgG a antígenos que son

 Aumenta alrededor de 300 veces

Actúan como factores quimiotácticos que reclutan

Múltiples receptores fagocíticos se unen a la PS mediada

(b) Agrupamiento de los

Serie de interacciones de unión y partición secuencial de membranas con otros

Maduración del fagosoma  fagolisosoma

Reclutamiento de EEAl y Pl3K

Promueve el reclutamiento y la activación de proteínas

Posterior Rab5 disminuye y Rab7 interviene fusión del

Producida por enzima iNOS Mayor en neutrófilos que en macrófagos

Mayor en macrófagos que neutrofilos

Enfermedad granulomatosa crónica:

Hay tres tipos principales

La acción conjunta de proteasas, lipasas, nucleasas, glicosidasas y fosfatasas puede mediar la

Los fagocitos secretan proteínas/sustancias en el lumen del fagolisosoma o insertan

Ultima fase de la fagocitosis:

Fagocitosis: mecanismos y consecuencias. Bioquímica. 2013; 28 (4):

Adhesión fagocitos a las superficies endoteliales.

Expansión del endotelio

4. Se unen a receptores situados en los leucocitos que ruedan,

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