I P A L E S

PR I N C D E
N I S M O S
M E C A D E L A
A S I Ó N N E
EV T A I N M U
E S P U E S E R I U M
R O B A C T
O R M Y C O S I S
P E R C U L
T U B
 U L O S I S
U B E R C
M . T E L A
IN H I B D E L
R A C I Ó N
MA D U M A
F A G O S O
 La fagocitosis de M.
tuberculosis es un proceso
activo que depende de la
interacción con diversos
receptores de super ficie
expresados en las células
presentadoras de antígeno,
ejemplos de estos receptores
son el receptor 3 de comple
mento (CR3), el receptor de
manosa DC-SIGN y los recep
tores Fc.
 FACTORES PARA LA
FAGOSITOSIS

Se ha propuesto que la
fagocitosis de patógenos a
través de receptores Fc induce
el estallido respiratorio y
favorece la respuesta
inflamatoria en macrófagos,
mientras que la fagocitosis
dependiente de CR3 evita la
activación del macrófago.
 Los lisosomas
contienen una gran
t i d a d d e e n z i m a s
can
t i c a s q u e t r a b a j a n
lí
d e 4 . 5 a 5 , l o
a pH
que favorece un
i e n t e á c i d o i d ó n e o
amb
n
para la degradació
de l a s p a r t í c u l a s
fagocitadas.
 OBSERVACIONES DE LA
FUSIÓN FAGOSOMA-LISOSOMA
Propuesta como responsable de evitar la fusión fagosoma-
1 lisosoma fue descrita por Ferrari y colabo radores,36
quienes demostraron que cerca de 90 % de los fagosomas que
contienen bacilos vivos retienen una proteí na denominada
TACO (tryptophane aspartate-containing coat protein,
también llamada P57 o coronina 1)

La función de TACO es mantener unida la membrana

2 plasmática con el citoplasma celular para de esta manera
integrar las señales recibidas de manera extracelular con
el citoplasma.
Una vez que el macró fago ha
sido infectado ocurre un
influjo normal de calcio, sin
embargo, al estar TACO retenida
en el fagosoma hay ausencia de
ésta en el citoplasma.

En consecuencia, en ausencia de
esta molécula no hay actividad
de la calcineu rina, la cual es
necesaria para la fusión
fagolisosomal.
MARCADORES Y ENZIMAS
Marcadores importantes de la maduración fagosomal,
1 por ejemplo: Rab5 se encuentra en fagosomas
tempranos, mientras que Rab7 en fagosomas tardíos.

Se ha propuesto que TACO permanece retenida en el

2 fagosoma debido a que las micobacterias patógenas
liberan una enzima llamada LpdC (lipoamide
dehydrogenase C), la cual se une a TACO mediante
interacciones dependientes de colesterol e IFNγ.
SUN Y COLABO
RADORES Que l a m i c o b a c t e r
t
i
o
a
r
PUBLICARON secret a u n f a c
i n a c t i v a l a
que
e r a c c i ó n d e R a b 7
int
R I L P ( R a b 7 -
con
interacting
a l p r o t e i n ) ,
lysosom
ó n n e c e s a r i a p a r a
uni
o c u r r a l a f u s i ó n
que
c o n l o s l i s o s o m a s .
 Por otra parte, algunos glucolípidos de
in embargo, Makino y colaborado res47 la pared micobacteriana pueden
demostraron in vitro que cuando los interactuar con diversos receptores en
monocitos precurso res de DC son la célula hospedera, importantes para
incubados con IL1β, la DC es ineficiente iniciar la respuesta inmune.
para estimular linfocitos T.
Por ejemplo, los TLR pueden iniciar
señales significativas de activación en
la célula.11 Posterior a la interacción
TLR/ ligando se inducen señales de
activación celular en donde participa la
vía de las MAPK cinasas. No obstante la
activa ción de esta vía, puede
interferir con la fusión del fagosoma
La proteína PknG (eukaryotic-like
serine/threonine protein kina se G) de Majlessi y colaboradores corroboran que
M. tuberculosis también es secretada la proteína PknG participa en la
dentro del fagosoma y participa en la inhibición fagosomal sin afectar la
inhibición de la fusión fagosomal por un presentación antigénica restringida al
mecanismo poco claro. MHC-II.

AL RESPECTO, JUNG Y COLABORADORES

INFORMARON QUE CUANDO SE ACTIVA LA VÍA DE LAS
MAPK COMO CONSECUENCIA DE LA INTERACCIÓN DE
LAS GLUCOPROTEÍNAS DE 38 KDA DE M.
TUBERCULOSIS CON TLR2 O TLR4, SE FAVORECE LA
SECRECIÓN DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS COMO
TNFΑ E IL6.
REGULACIÓN
NEGATIVA DE
MOLÉCULAS
MHC-II
Los LyT CD4 reconocen Ag
peptídicos presentados por
moléculas MHC-II, posteriormente
secretan citocinas tipo Th1 como
TNF-α, IFN-Y, IL-2, promoviendo
la activación y proliferación de
macrófagos y linfocitos.
 Los macrófagos
i n f e c t a d o s c o n M .
i s d i s m i n u y e n
tuberculos
r e s i ó n d e H M C - I I ,
la exp
l e m e n t e p o r u n
posib
d e t r a n s p o r t e
defecto
c í t i c o . M o n o c i t o s
endo
a d o s c i r c u l a n t e s
infect
también tienen
n d i s m i n u i d a d e
expresió
I e s p e c í f i c a m e n t e
HMC-I
la isoforma DR.

LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEPENDIENTE
DE TLR-2 ES IMPORTANTE PARA QUE
RESPONDA DE MANERA EFICIENTE EL
IFN-Y.
Los Ly T CD4 en pacientes con
tuberculosis que son activados
por el complejo HLA-
DR2/Péptido-M.tuberculosis,
regulan de manera negativa la
activación de células
citotóxicas, dichos linfocitos
TCD4 reducen la producción de
IFN-Y y IL-2.
Las DC no disminuyen la
expresión de HMC-II, pero al
igual que los macrófagos
infectados son ineficientes
para activar Ly T CD4
posiblemente por una respuesta
disminuida de IFN-Y.
 NECROSIS
VERSUS
APOPTOSIS
Uno de los mecanismos que utiliza
el hospedero para defenderse de M.
tuberculosis es la muerte celular
por apoptosis la cual puede ser
desencadenada por dos vías
distintas: la intrínseca
(dependiente de daño mitocondrial)
o la extrínseca (dependiente de
receptores de muerte). La
apoptosis depende de la activación
de una cascada de proteínas
llamadas caspasas, las cuales
mediante una serie de procesos
enzimáticos degradan el ADN e
inducen la formación de cuerpos
apoptóticos que son fagocitados
por otras células para evitar que
se libere el contenido
intracelular.
 u e r t e c e l u l a r e s
Otro tipo de m
r o s i s , p r o c e s o q u e
por nec
e n m e n o s t i e m p o y
ocurre
t e q u e e l c o n t e n i do
permi
s e l i b e r e d e b i d o a
intracelular
“ e s t a l l a ” . E n l a
que la célula
r M . t u b e r c u l o s i s
infección po
m e n t e d o c u m e n t a d o
está amplia
s p a t ó g e n a s e v a d e n
que las cepa
t e l a a p o p t o s i s c on
frecuentemen
a d d e d i s m i n u i r l a
la finalid
c i ó n a n t i g é n i c a y
presenta
n l a n e c r o s i s p a r a
favorece
a r l a i n f e c c i ó n d e
facilit
nuevas células.
Existen informes de antígenos de
M. tuberculosis que tienen la
capacidad de inducir apoptosis,
como por ejemplo que la porción
proteica de la lipoproteína de 19
kDa induce apoptosis en células
fagocíticas por un mecanismo que
depende de la interacción con TLR2
y de la participación de la
caspasa-8, pero no de la caspasa-
9. A diferencia de este informe,
se describe también que una
apoptosis independiente de
caspasas al parecer dependiente de
proteasas lisosomales, puede
observarse cuando infectan
macrófagos murinos con alto MOI
(multiplicities of infection).
 a s o c i a d o a m a y o r
Un mecanismo
r ó f a g o s i n f e c t a d o s
necrosis de mac
c r i t o p o r C h e n M y
fue de s
u i e n e s d e m u e s t r a n
colaboradores, q
p a p a t ó g e n a H 3 7 R v
que la ce
o r m a c i ó n d e u n p o ro
promueve la f
q u e a f e c t a a l a
mitocondrial
n a y e x t e r n a d e l a
membrana inter
r i a , l o q u e o c a s i ona
mitocond
c i a l d e m e m b r a n a
pérdida del poten
u e n c i a s e g e n e r a un
y en consec
p r o t o n e s q u e a l t era
gradiente de
n a r e s p i r a t o r i a , esto
la cade
d u c c i ó n d e a n i ó n
aumenta la pro
o y , f i n a l m e n t e , la
superóxid
s.
muerte por necrosi
Otras tácticas que utiliza M.
tuberculosis para inhibir el
proceso apoptótico han sido
analizadas a través del estudio
de ciertos genes. En 2007 se
identificó el gen nuoG que solo
está presente en las cepas
patógenas de M. tuberculosis, el
cual al parecer le confiere la
propiedad de evadir la apoptosis
en macrófagos infectados.

El mecanismo de evasión puede

estar asociado a la
sobreexpresión de la molécula
antiapoptótica Mcl-1, cuya
función es promover la
integridad de la membrana
mitocondrial.
 1. Asociado al incremento en la expresión de Mcl-1 se
ha encontrado que hay disminución en el RNAm para
1 Fas, proceso que favorece la proliferación bacteriana
intracelular Necrosis versus apoptosis en infección
por M. tuberculosis.

A) Al interactuar TLR2 con la lipoproteína de 19 kDa

2 induce muerte celular a través de caspasa-8. B)
También se ha observado muerte independiente de
caspasas sin fragmentación de ADN. C) M. tuberculosis
puede dañar la capa externa e interna de la
mitocondria, lo que favorece la pérdida del potencial
de membrana, aumento de anión superóxido y finalmente
necrosis. D) El gen nuoG favorece la necrosis por un
mecanismo no esclarecido. E) También hay aumento de
la molécula antiapoptótica Mcl-1 y disminución de
RNAm para Fas y moléculas Bax y Bad, lo cual favorece
la inhibición de la apoptosis
 ¡GRÁCIAS
POR SU
ATENCIÓN!