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NEFROPATIA LÚPICA

La nefropatía lupica se define como presencia de proteinuria persistente mayor a 500 mg/
24 horas, o 3 + en muestra de orina ocasional o la presencia de cilindros celulares
(hemáticos, tubulares, granulosos o mixtos)

Manifestaciones clínicas y factores predictores de remisión: se manifiesta con seis

diferentes patrones clínico patológicos: proteinuria dominante con o sin sedimento
telecospado, insuficiencia renal aguda o crónica, síndrome nefrítico con o sin falla renal,
GMNRP, síndrome nefrótico, y MAT agregada

PREVALENCIA DE AFECTACION RENAL Y FORMAS DE NEFROPATÍA

La afectación renal es frecuente en el lupus eritematoso sistémico (LES). Si consideramos

criterios clínicos, está presente en el 50% de los casos en el momento del diagnóstico y,
eventualmente, se desarrolla hasta el 75% de los pacientes. Si consideramos criterios
anatomopatologicos, más del 90% presentan afectación renal lúpica ya que existen casos
que no tienen datos clínicos de nefropatía y en que la biopsia renal demuestra
inmunoflurescencia positiva y un espectro variable de lesión. En él LES puede encontrarse
toda la gama del daño renal: nefropatías glomerulares, vasculares y tubuloinstersticiales.
La mayor parte de los enfermos presentan una glomerulonefritis mediada por el depósito
de inmunocomplejos (glomerulonefritis lúpica), aunque existen otras formas de nefropatía
lúpica de escasa prevalencia (véase la clasificación de las nefropatías lúpicas en la tabla
14.1).

GLOMERULONEFRITIS LÚPICA

Tipos anatomopatologicos de glomerulonefritis lúpica

En la tabla 14.2 se presenta la clasificación más comúnmente aceptada de glomerulonefritis
lúpica. Cada clase histológica presenta características morfo-lógicas, clínicas y pronosticas
específicas, aunque existe una evidente superposición entre ellas. Por otra parte, entre un
15 y un 40% de los casos evolucionan en el tiempo de uno a otro tipo (formas de transición).
No existen datos histológicos patognomonicos de glomerulonefritis lúpicas que pueden ser
confundidas, en ausencia de contexto clínico, con las formas de glomerulonefritis primitiva.
El único hallazgo patológico relativamente característico de lupus es la presencia de
estructuras tubulorreticulares en las células endoteliales glomerulares (también se ven en
la nefropatía del VIH).

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TABLA 14.1 ANATOMIA PATOLÓGICA DE LA NEFROPATÍA LÚPICA

Glomerulonefritis lúpica (clasificación de OMS)
Clase I: normal o cambios mínimos
Clase II: glomerulonefritis mesangial
Solo depósitos de inmunoglobulinas
Expansión de mesangio y depósitos de inmunoglobulinas
Clase III: Glomerulonefritis proliferativa focal
clase IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa
Clase V: Glomerulonefritis extra membranosa
Clase VI: Esclerosis renal

TABLA 14.2 TIPOS ANATOMOCLÍNICOS DE GLORUMELONEFRITIS LÚPICA

(CLASIFICACIÓN DE LA OMS)
CLASE A-P MICROSCOPIA ÓPTICA INMUNOFLUORESENC
IA Y MICROSCOPIA
ELECTRÓNICA
Clase I Normal o mínimas alteraciones IF: Negativa, ME:
Normal o lesiones mínimas negativa o depósitos
aislados.
Clase II Proliferación mesangial y/o IF Y ME: depósitos
GN mesangial aumento matriz a veces la mesangiales (IGG, C3 C4
a) Sólo depósitos alteración mesagial es ).
b) Proliferación 10-20% impredecible y solo se detectan Nunca existen depósitos
depósitos en IF periféricos capilares
BR
Clase III Menos del 50% de los IF y ME: Depósitos
GN PRILIFERATIVA FOCAL glomérulos afectados patrón subendoteliales y
10-20% BR segmentario de proliferación mesangiales difusos
glomerular (células mesangiales (IGG, C3, C4).
y epiteliales); aunque puede ser
difuso. A veces necrosis
glomerular y semilunas focales.
CLASE IV Lesiones proliferativas y IF: depósitos de
GN proliferativa difusa 30- necrosantes en más del 50% de inmunoglobulinas,
40%BR los glomérulos patrón difuso de complemento y
proliferación glomerular (células eventualmente, fibrina a
mesangiales y epiteliales), nivel mesanginal y
aunque irregular. Infiltración: periférico ME: depósitos
monocitos, linfocitos T. mesangiales,
Engrosamiento pared capilar con paramesangiales y
doble membrana por subendoteliales.
interposición de sustancia Ocasionalmente

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mesangial. Áreas de necrosis subepitelialese

glomerular, trombos hialinos y intramenbranoso
semilunas.
CLASE V Depósitos inmunes IF: depósitos de
GN membranosa subepiteliales ; pueden coexistir inmunologlobina sy
10-20% BR las clases II, III, IV complemento en asas
capilares y mesangio.
ME: depósitos
subepiteliales, a veces
intramenbranosos
Depósitos mesangiales.
Estos, junto con la
presencia de estructuras
tubulorreticulares en el
endotelio, sirven para
diagnostico referencial
con la NG membranosa
idiopática.
CLASE VI Esclerosis global en más del
Esclerosis 4% BR 90% de los glomerulos
GN: Glomerulonefritis; BR: biopsia renal; IF: inmunodeficiencia; ME:
microscopia electrónica.

Existe controversia sobre cuál es el significado pronóstico de los índices de actividad

(proliferación e infiltración celular, necrosis, semilunas, depósitos, etc.) y cronicidad
(esclerosis, fibrosis intersticial, atrofia tubular, etc.) en las glomerulonefritis lúpicas
proliferativas difusas. Aunque algunos autores opinan que los altos índices de cronicidad se
acompañan de progresión a la in-suficiencia renal, sin respuesta al tratamiento y lo contrario
sucede con los altos índices de actividad, otros no encuentran diferencias en los índices
entre enfermos que evolucionan a la insuficiencia renal o a los que permanecen estables.
El problema fundamental radica en la elevada variabilidad entre observadores que existen
en la elaboración de estos índices, lo que reduce su utilidad clínica.

Clínica de las glomerulonefritis lúpicas

El cuadro clínico característico de las diferentes clases de glomerulonefritis lúpica se resume

en la tabla 14.3.

Las manifestaciones de nefropatía aparecen habitualmente en los primeros momentos de

la enfermedad (generalmente en los primeros 6-36meses) y suelen ser subclínicas (aparición
de proteinuria y/o microhematuria). No obstante, en ocasiones, su inicio es de un cuadro
agudo que evoluciona rápidamente a la insuficiencia renal terminal. La evolución suele ser

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insidiosa, presentando un curso crónico salpicado de exacerbación y remisiones. No existe

correspondencia entre la actividad extrarrenal y renal del LES: existen formas de LES con
afectación extrarrenal severa y sin datos de nefropatía y, al contrario, nefropatías severas
con es-casas manifestaciones extrarrenales. El seguimiento de la actividad de la nefropatía
se realiza por criterios clínicos:

1) Cuantía de la proteinuria, aparición de síndrome nefrótico;

2) Sedimento: cuantía de la microhematuria;
3) Función renal, medida por la concentración de creatinina y aclaramiento de creatinina
(sin embargo estos parámetros pueden sobrevalorar el filtrado glomerular real, por lo
que se ha propuesto el bloqueo de la secreción tubular de creatinina con cimetidina
para realizar una medida ,más precisa), y
4) Loa casos de glomerulonefritis lúpica difusa suelen acompañarse de
hipocomplementemia y títulos elevados de ANA.

TABLA 14.3 MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS GLOMERULONEFRITIS

LÚPICAS
CLASES A-P (OMS) CLINICA EVOLUCION/PRONOSTICO
I. Normal o Sin signos clínicos de Buen pronóstico. La nefropatía
lesiones mínimas nefropatía puede presentarse
posteriormente
II. GN mesangial II a: sin manifestaciones Buen pronóstico sin evolución
a) Solo depósitos clínicas hacia IR ni a SIN. Puede
b) Proliferación II B: micrihematuria – constituir una forma de
proteinuria. transición al tipo IV
Sin SN. Sin IR HTA rara
III. GN Proliferativa Hematuria-proteinuria, <25% glomérulos afectados:
local siempre SN e IR raro si la buen pronóstico. IRT<5%(5
afectación glomerular es años)
menor del 25% si daño >40% glomérulos afectados.
glomerular >40% el SN y IRT: 25% (5 años)
la IR son frecuentes.
IV. GN proliferativa Frecuente HTA e IR Es la clase de GN lúpica con
difusa proteinuria, siempre peor pronóstico. Evoluciona
frecuente SN sedimento: hacia la IR sin tratamiento.
cilindruria, leucocituria, Presentación de brotes.
microhematuria
(importante)
V.GN membranosa Proteinuria La mayoría permanecen
frecuentemente SN muchos años con FR normal
microhematuria HTA 30- IRT <10% (5 años). IR Tardia.

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40% al inicio inicialmente En otros casos: SN precoz e IR

FR suele ser normal progresiva
VI Esclerosis HA. IR sedimento anod Evoluciona hacia la IR terminal
ino
GN: glomerulonefritis; SN síndrome nefrótico; IR: insuficiencia renal; HTA:
hipertensión arterial; FR función renal.

Sin embargo, ninguno de los dos parámetros de actividad fiables. Se ha demostrado que la
hipocomplementemia persistente es un signo de mal pronóstico a largo plazo, pero no se
correlaciona bien con el comienzo de un brote clínico. El título de ANA o anti –ADN tiene
aún un valor predictivo menor. La biopsia renal constituye el único método de filiar
exactamente la situación del parénquima renal y la orientación terapéutica, consideramos
indicadores iniciales de biopsia:

a) Presencia de proteinuria de rango nefrótico, especialmente con pocas alteraciones

en el sedimento y escasa microhematuria;
b) Proteinuria significativa y micrihematuria importante (> 100.000 hematies/minuto
en recuento de Addis), y
c) Insuficiencia renal. A lo largo de la evolución las indicaciones de biopsia se realizan
según los cambios en estos parámetros.

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL LÚPICA

La presencia de infiltrados intersticiales (linfocitos, monocitos, células plasmáticas) y

lesiones del epitelo tubular son manifestaciones comunes de la nefropatía lúpica, casi
siempre asociadas a alguna forma de glomerulonefritis lúpica. Frecuentemente pueden
observarse depósitos inmunes (C3, C4, IgG, etc.) a lo largo de la membrana basal tubular.
A veces la afectación tubulointersticial es la única es la única manifestación de nefropatía
él LES, se caracteriza clínicamente por hipertensión arterial e insuficiencia renal en pocas
alteraciones en el sedimento, que puede acompañarse de datos de tubulopatía (acidosis
tubular tipo I asociada a hipopotasemia o tipo IV asociada a hiperpotasemia). También se
ha descrito en él LES formas de nefritis tubulointersticial aguda secundaria a drogas,
frecuentemente AINE.

AFECTACION VASCULAR EN EL LES

El daño vascular es frecuente en él LES, habitualmente como depósitos subendoteliales

asociados a los de localización glomerular. Estos depósitos coexisten habitualmente con un
epitelio normal, pero, a veces, se asocian a necrosisfibronoide, que puede originar estenosis

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y trombosis secundaria, constituyendo un signo de mal pronóstico. La trombosis glomerular

es muy frecuente en la glomerulonefritis lúpica proliferativadifusa: el 50% de los casos
presentan trombosis glomerular en la biopsia renal con escasa frecuencia, pueden verse
otras formas de afectación vascular en el lupus, como una microangiopatia trombótica
(MAT) con trombosis micro-vascular glomerular y en otros pequeños vasos. Como en otros
casos de síndrome hemolítico-urémico se presentan signos de anemia hemolítica,
microangiopatica, trombopenia profunda e insuficiencia renal. Este cuadro es independiente
de las formas activas de glomerulonefritis lúpica difusa, que pueden presentar trombos
hialinos en el ovillo glomerular. La MAT lúpica no difiere histológicamente de la MAT clásica:
presenta numerosas trombosis glomerulares, arteriolares y arteriales, con fenómenos de
degeneración fibromucoide y reacción proliferativa de la íntima (<<en capas de cebolla>>).

A veces el cuadro puede confundirse con la tendencia trombótica asociada a la presencia

de anticuerpos tipo anticoagulante de lúpico (cardiolipina, otros antifosfolipidos) que
también presentan trombos de fibra en las pequeñas arterias o capilares glomerulares,
aunque pueden afectar arterias de mayor tamaño, incluso la arteria o vena renal principal
o sus ramas. El tratamiento no modifica el título de anticoagulante lúpico y, aunque el valor
pronóstico de la presencia de estos auto anticuerpos no está establecido, se recomienda
asociar anticoagulación en aquellos casos que los presentan y se demuestra la existencia de
trombosis glomerular en la biopsia renal u otros fenómenos tromboticos.

GLOMERULONEFRITIS EXTRACAPILAR PAUCINMUNE

Aunque el depósito de inmunocomplejos es el fenómeno patológico habitual en él LES,

ocasionalmente se ha descrito casos de glomerulonefritis necrosante focal segmentaria con
proliferación extra capilar y escasos depósitos, en inmunofluoresencia (glomerulonefritis
paucinmune). Esos suelen tener, como en otras vasculitis necrosantes de pequeño vaso,
positividad de anticuerpos tipo ANCA, generalmente P-ANCA. El significado semiológico y
patogénico de estos casos esta por aclarar.

TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA LUPICA

Los objetivos del tratamiento son RC o al menos RP, a los 6 meses y no después de los 12
meses, evitar el daño renal irreversible, diálisis, transplante y muerte, siempre buscando la
menor toxicidad, posible por medicamentos y preservando la calidad de vida.

Se proponen las siguientes alternativas terapéuticas en las distintas clases de nefropatía,

indicando el nivel de evidencia en cada caso:

1. Nefropatía lúpica, clases I y II.

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(Lesiones mínimas o mesanginales.) el pro-nóstico renal es excelente de forma

espontánea. Por tanto, no está indicado su tratamiento.

2. Nefropatía lúpica, clase III. Glomerulonefritis proliferativa focal.

El pronóstico en estos casos depende críticamente del número de glomérulos
afectados. Si se afecta menos del 25%, el pronóstico es similar a la clase II y, por
tanto, no procede tratarlas. Con más del 40% se comporta como las de clase IV y
por tanto, procederemos como en estos casos.

3. Nefropatía lúpica, clase IV. Glomerulonefritis proliferativa difusa.

El tratamiento de estas formas ha mejorado claramente el pronóstico de la
nefropatía lúpica. Inicialmente se ha utilizado la prednisona oral como único fármaco
(la pauta más frecuente: 1-1,5 mg/kg/día durante 4 semanas, ir pasando a días
alternos a los 5-6 meses, encontrando la menor dosis en las que el paciente se
encuentre sis signos de actividad). Esta pauta es capaz de controlar la actividad de
la mayor parte de los casos.
No obstante, hay dos hechos firmes que hacen que nos cuestionemos utilizar
prednisona sola como única alternativa terapéutica en la nefropatía lúpica:
1) Un reciente metaaná-lisis (VK Bansai y JA beto.Am J Kidney Dis 1997; 29:193)
demuestra que el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es alrededor del 13%
superior en los enfermos tratados solamente con prednisona en comparación
cuando se utiliza este fármaco asociado a un inmunodepresor, y
2) El estudio inicial del NHI en estados unidos, demostraba que en los enfermos
tratados solo con prednisona comenzaba a decaer su función renal a partir del
quinto año de iniciado del tratamiento (HA Austin et al.New Eng J Med
1986,314:614). Por tanto, para tratar la nefropatía lúpica de clase IV, debemos
asociar un inmunodepresor a la prednisona. Todo lo demás permanece por
dilucidar: tipo de inmunodepresor dosis, pauta y tiempo. Algunos trabajos
demuestran mejores resultados en la función renal y una mayor toxicidad con
cilofosfamida que con azatioprina. En otras series, la ciclofosfamida intravenosa
tiene menos efectos toxicos que la administrada por via oral.
Otro estudio encuentra mejores resultados al mantener el tratamiento durante
6 meses que cuando se hace solo durante 2 meses. Pero estos datos no son
concluyentes, no disponemos de una evidencia científica suficiente que avale su
eficacia. Por tanto, no sabemos cuál es la ventaja relativa de cada una de las
siguientes pautas, ampliamente utilizadas pero que necesitan confirmación de
sus ventajas e inconvenientes con estudios suficientemente amplios y bien
controlados:

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a) Asociar prednisona (en pauta similar a la descrita previamente) con

azatioprina (2mg/kg/día durante 6 meses). Es una alternativa menos toxica
que la que utiliza ciclofosfamida, especialmente en el grupo mayoritario de
mujeres en edad fértil. Por esta razón constituye nuestra primera opción,
especialmente en nefropatías poco agresivas.

b) En casos con insuficiencia renal rápidamente progresiva, tiene sentido de

comenzar con una serie de inducción de 3-matilprednisolona (0,5 g/i.v. por
día durante 3 días), ya que las dosis convencionales son ineficaces en estos
enfermos y la respuesta a la ciclofosfamida tarda alrededor de 10 días en
producirse. Estos casos podrían también recibir inicial manteciclofosfamida y
sustituirla por azatioprina al mejor la funcion renal.
4. Nefropatía lúpica, clase V. glomerulonefritis extramembranosa.

La nefropatía membranosa lúpica presenta en general un pronóstico similar a la extra

membranosa primitiva, con buen pronóstico de función renal a largo plazo. Por tanto,
parece adecuada la opción de abstenerse terapéutica-mente en ausencia de una
mala evolución. En estos casos, con síndrome nefrótico persistente, fenómenos
tromboticos y tendencia al deterioro de la función renal, algunos autores aconsejan
utilizar la pauta de ponticelli para tratar las glomerulonefritis extra membranosas
primitivas de mala evolución y que asocia prednisona y clorambucilo. En cualquier
caso, esta pauta carece de verificación científica en enfermos con LES.

5. Microangiopatía trombótica lúpica.

En los pocos casos descritos se ha observado una buena evolución en los casos
agudos de MAT lúpica, utilizando plasmaféresis y perfusión de plasma fresco.

Las terapias coadyuvantes son muy importantes en el pronóstico de NL; todos los
pacientes con proteinuria mayor 500 mg/ 24 horas, deben recibir inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina o bloqueadores de los receptores de
angiotensina. Estos medicamentos logran disminuir hasta en un 30 % la proteinuria
y retardar la duplicación de creatinina e IRCT en pacientes no diabéticos. Se indican
metas de presión arterial menor de 130/80 mmhg, y control estricto de dislipidemia.
La hidroxicloroquina disminuye el daño acumulado incluido el renal y las recaidas,
por lo cual debe ser recibida por todos los pacientes con LES y NL excepto si hay
contraindicaciones.

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