GUION APOPTOSIS

DIAPOSITIVA 2
¿QUÉ ES?

Es un mecanismo fisiológico de muerte celular programada, también es un proceso en el

cual se descompone el contenido de la célula y se empaca en paquetes pequeños de
membrana para su “recolección” por células inmunes “macrófagos”
Este proceso ocurre durante las primeras etapas de desarrollo para eliminar las células
innecesarias
Es una vía de señalización que se desencadena en respuesta de una célula respecto a un
estimulo procedente del entorno

DIAPOSITIVA 3
¿Por qué OCURRE?

Este proceso ocurre con el fin de eliminar las células que ya no deberían formar parte del
organismo, algunas células necesitan ser “eliminadas” durante su desarrollo, como
ejemplo tomamos la pata de un ratón que cuando se esta desarrollando su pata no tiene
definidos los dedos si no que están unidos por una membrana, cuando comienza el
proceso las células de esta membrana comienza a morir por apoptosis de esta forma
comienza a dar forma a los dedos de las manos o pies.
Por otro lado, las células anormales que pueden lastimar al resto del organismo y causar
daños en el ADN o infecciones virales son eliminadas por apoptosis
Las células de un organismo adulto pueden eliminarse para mantener el equilibrio, dar
lugar a nuevas células o eliminar células necesarias solo para tareas temporales

DIAPOSITIVA 4
PROTEINAS IMPLICADAS

Existen unos genes involucrados en el control de la muerte celular que van a codificar
proteínas con funciones diferentes
Tenemos a las proteínas “asesinas” estas se necesitan para una célula comience el
proceso apoptotico
Luego las proteínas “destructivas” su trabajo es digerir por ejemplo el ADN de la célula
que esta muriendo
Y por último tenemos a las proteínas “devoradoras” que son necesarias para que una
célula moribunda sea fagocitada por otra célula
DIAPOSITIVA 5
DIFERENCIA
por un lado tenemos a la apoptosis que si bien ya sabemos que es un proceso celular
ordenado en el que descompone el contenido de la célula y la empaca en paquetes
pequeños de membrana para su “ recolección” por las células inmunes y que para llevar a
cabo este proceso se inicia un complejo mecanismo de señalización bioquímica y de
proteínas que se van a activar para “eliminar” la célula sin alterar las demás.

Necrosis
En la necrosis las células van a morir debido a una lesión, es un proceso desordenado y
que va a causar una respuesta inmunitaria de inflamación que van a ser producto de
agentes toxicos
Este proceso se caracteriza por procesos violentos como el daño mitocondrial, la rotura de
la membrana, lisis celular y que finalmente se libere el contenido celular al medio exterior
atrayendo a células inflamatorias

Diapo 8

Apoptosis (la manera ordenada)

Las células que experimentan apoptosis pasan por un proceso diferente y mucho más
ordenado. Se encojen y desarrollan protuberancias parecidas a burbujas (nombre
técnico: “ampollas”) en su superficie. El ADN en el núcleo se corta en pedazos pequeños
y algunos organelos de la célula, tales como el retículo endoplásmico, se descomponen
en fragmentos. Al final, la célula entera se divide en pedazos pequeños, cada uno
envuelto cuidadosamente en un paquete de membrana.
¿Qué le sucede a los pedazos? Liberan señales que atraen a células inmunitarias que
comen restos (fagocitarias), tales como los macrófagos. Además, los fragmentos de la
célula moribunda exhiben una molécula de lípido llamada fosfatidilserina en su
superficie. La fosfatidilserina generalmente se oculta en el interior de la membrana y
cuando está en el exterior, deja que los fagocitos se unan y “coman” los fragmentos de
la célula.

DIAPOSITIVA 10
RELACION CON EL CANCER

Este proceso elimina células precancerosas e infectadas con virus

Las células con ADN dañado, células precancerosas y células infectadas por virus, si estas
células experimentan apoptosis pues se elimina la amenaza del cáncer o de que se llegue
a propagar una infección viral en el organismo, es normal que cuando el ADN esta dañado,
la celula detecte el daño e intente repararlo, si es irreparable la célula enviara apoptosis y
de esta forma asegura y se evita que no va a transmitir su ADN dañado pero cuando las
células tiene el ADN dañado y no puede realizar apoptosis estas se vuelven inmortales y
comienzan a proliferarse llevando asi al crecimiento de un tumor.
También juega un papel importante en la progresión del cáncer, para que una célula
cancerosa se mueva hacia otra parte del cuerpo (metastice) esta debe ser capaz de
sobrevivir en la sangre o en los sistemas linfáticos e invadir los tejidos, ahí es donde entra
la apoptosis a destruir controladamente todas estas células dañadas

Actualmente en el tratamiento contra el cáncer, la quimioterapia y la radiación funcionan

forzando a las células cancerosas a someterse a apoptosis, desencadena señales de
muerte, causando daño de ADN o estrés celular

DIAPOSITIVA 27
RELACION CON ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Cuando hay un exceso de apoptosis esto resulta en problemas y aquí es donde da lugar a
enfermedades neurodegenerativas porque las células van a morir antes de tiempo, estas
células van a recibir un mensaje de algún lugar del cerebro que las va a inducir a
destruirse, a esta muerte neuronal incluyen algunas enfermedades como el Alzheirmer,
Parkinson, Huntington, escleroris lateral amiotrofica

Las vías

Aquí observamos la vía extrínseca

Principalmente encontraremos el ligando FAS que entrara en contacto con el receptor FAS
(también llamado ligando CD95-6), lo que empezara a ocurrir a nivel intracelular con los
dominios citoplasmáticos es que se vera una serie de procesos que van a empezar la unión
de estos 3 receptores FAS, lo cual conduce un reclutamiento de la proteína adaptadora
FADD (Dominio de muerte asociada a FAS), también se hará la dimerización y activación
de la caspasa 8.
La caspasa 8 activa, después corta y activa la caspasa-3, la caspasa-6 y la caspasa-7 y luego
corta los sustratos celulares vitales e induce a la muerte celular.
Vemos la escisión de la proteína BH3-only BID (Agonista del dominio de muerte
interacciona con BH3) por parte de la caspasa-8 que genera un fragmento t-BID el cual se
une a la Bck-2 sobre la membrana mitocondrial externa, esto lleva a la liberación del
citocromo C dentro del citosol y también a la activación de la vía de apoptosis intrínseca.

BH3-only
BID
t-BID
Bck-2
Bcl-2
Bax/Bak

GUION VIA INTRINSECA

ANIMACION

• Vamos a observar ahora que como ya sabemos cuando se produce un daño irreparable
en el material genético inmediatamente la proteína P53 lo va a identificar a tiempo para
asi frenar el ciclo celular, Pues en este caso será necesario detener la replicación o la
mitosis para que la célula dañada no se multiplique, el daño detectado nos va a activar la
proteína p53 que es también conocida como el Guardián del genoma, Siendo esta
también una proteína que actúa como factor de transcripción de que a su vez nos va a
activar varios genes para la producción de ARN mensajero.
Estos serán leídos en el citoplasma y traducidos en proteínas específicas las cuales tendrán
como función activar la muerte celular o apoptosis.
las proteínas proapoptóticas como la proteína Puma o Bill tienen su principal efecto sobre
la membrana de las mitocondrias donde van a ocasionar la apertura de un poro llamado
canal de apoptosis mitocondrial el cual va a facilitar la salida el citocromo c desde la
mitocondria al citoplasma, El citocormo Normalmente se encuentra entre las membranas
mitocondriales y participa en la cadena respiratoria, Pero una vez sale al citoplasma, este
se nos une la proteína APAF-1 y forma un complejo proteico llamado apoptosoma.
El apoptosoma es capaz de activar enzimas proteolíticas citoplasmáticas es decir enzimas
que van a degradar a otras proteínas conocidas como caspasas activadoras que vendría
siendo las caspasa 9 las cuales a su vez van a activar a las verdaderas responsable de la
muerte celular conocidas como caspasas ejecutoras que son las caspasas 3, 6 y 7 capaces
de degradar múltiples proteínas citoplasmáticas y nucleares, donde se va a producir un
proceso denominado como cascada de caspasas y esto dara comienzo a un proceso
denominado como “Fase de Ejecucion” el cual veremos mas adelante.

FASE EJECUTORA

En esta imagen podemos observar la fase de ejecución de la apoptosis, entonces por un

lado tenemos la vía mitocondrial o la vía intrínseca y por el otro lado tenemos vías de
receptores de muerte, en la vía mitocondrial tendremos unas lecciones celulares que
pueden ser mal plegamiento de proteínas que puede ser por el estrés del retículo
endoplasmático, un daño del ADN que puede ser por radiación, toxinas, radicales libres o
supresiones de factores de crecimiento entonces si tenemos estas lesiones celulares va
haber unos sensores de la familia bcl, en este caso bcl2 que van a ver unos efectores de
dicha familia que van hacer la bax o la bak que al haber estos efectores pueden suceder
dos cosas, que al haber unos reguladores que en este caso serian anti apoptóticos
evitarían que la vía mitocondrial continúe y si no existen estos reguladores la mitocondria
procederían ala liberación de los citocromo c y de otras proteínas proapoptoticas y al
haber una liberación de estas proteínas, va activarse unas caspasas iniciadoras que en este
caso seria una caspasa 9 mientras que en la vía intrínseca van a ver unas interacciones de
receptores ligando, las cuales van hacer la fas y los receptores de la tnf y si hay una
interacción entonces van haber unas proteínas adaptadoras y si existen estas proteínas o
si salen van haber unas caspasas iniciadora que en este caso seria la 10 y pues al activarse
estas caspasas automáticamente van a ver unas caspasas ejecutoras que pues ellas serian
las caspasa 3 y 6 que cuando estén estas caspasas ejecutando va a ver dos procesos ,la
activación de endonucleasas que van a producir la fragmentación nuclear y la otra seria la
degradación de cito esqueleto que al haber esto va haber una liberación o unas vesículas
que en este caso seria unas vesículas citoplasmática que pues al liberarse estas vesículas
se van a conocer como el cuerpo apoptóticos y que esos cueros apoptóticos van hacer
fragmentados por medio de unos ligando para receptores de células fagocitoras que en
este caso cuando vengan y se unan al fagocito van a ser degradadas o fagocitadas y un
ejemplo de esas células fagocíticas pueden ser los macrófagos .

Diapo 28

La apoptosis puede eliminar las células infectadas o cancerosas

En algunos casos, una célula puede ser una amenaza para el resto del cuerpo si sobrevive.
Por ejemplo, este puede ser el caso de células con ADN dañado, células precancerosas y
células infectadas por virus. Si estas células experimentan apoptosis, se elimina la
amenaza (como cáncer o propagación de una infección viral) para el resto del organismo.
Cuando su ADN está dañado, usualmente la célula detectará el daño e intentará repararlo.
Si el daño es irreparable, la célula normalmente se enviará a sí misma a la apoptosis, y así
asegura que no transmitirá su ADN dañado. Cuando las células tienen ADN dañado, pero
no pueden realizar la apoptosis, pueden estar en camino hacia el cáncer.

A veces, las células precancerosas que han evitado las señales internas de la apoptosis son
detectadas por las células inmunes, que intentan activar la apoptosis a través de un
camino de señalización externo. Las células de cáncer exitosas, sin embargo, logran evitar
las señales internas y externas que normalmente activarían la apoptosis. Esto les permite
dividirse sin control y acumular mutaciones (cambios en su ADN).

Familias de las bcl

Acá tenemos las proteínas anti apoptóticas donde vemos que la bcl 2 , bcl-xl, van inhibir la
formación de oligómeros ,
Los complejos de bax y bak van a hacer pro apoptóticos donde gracias a ellos Seva a dar la
formación de oligómeros donde va a salir el citocromo c y las proteínas esmad diablo que
son pre apoptóticas vitales para la apoptosis .

Via alejo
 Bueno acá observamos una unión de la vía extintica con la vía intrínseca vamos a
ver recetores de factores tróficos y factores tróficos de crecimiento que ellos se
van a unir como lo podemos observar.
 estos factores una vez unidos promueven la activación de la PI-3 CINASA, ella va
a provocar que la (porten quinasa -B ) PKB, “que es una señal de supervivencia ,”
sea positiva o negativa .

 Si es positiva la PK-B, LO QUE VA HACER ESQUE SE PRODUSCA UN CAMBIO

CONFORMACIONAL, PASANDO DE ATP A ADP , por medio de una hidrolisis.

 Donde se va inhibir a una proteína Pro- apoptótica que es la BAD ,una vez hecha
la hidrolisis va a unir al complejo 14-3-3 .

 una vez ya unida a este complejo BAD queda totalmente inhibida ..

 ahora veremos qué pasa cuando la pro ten quinasa B es totalmente inhibida la
BAD NO va a seguir este proceso de hidrolisis , ni la unión al complejo 14-3-3, si
no que va a quedar activa .
 entonces lo que va hacer BAD es inhibir a ala, BCL-2 Y LA BCL, XL que son anti
apoptóticas, BAD siendo pre apoptóticas inhibe a la BCL-2.
 Ahora vamos a tener en el cito esqueleto de microtúbulos que seba a comenzara
a desintegrar una vez se desintegre se van a dar una interrupción de señales
integrinas acá se va a dar la proteína BIM ,que es una proteína pro apoptótica
donde BIM se va a dirigir así la BCL-2 O BCL-XL, para inhibirla .
 Porque estas proteínas son tan importantes
 Porque la función principal de la BCL -2 es una proteína anti- apoptótica que va a
inhibir al complejo de BAX O BAD , y sino la inhibe pues el cito cromo C que esta
dentro de la mitocondria no va a poder salir al citosol.
 En el núcleo vamos a tener una proteína que seda mediante un daño producido
en el ADN que es a la proteína PUMA pro -apoptótica , pero no inhibidora esto
que nos quiere decir que es una proteína estimulante lo que hace es que Seva
adherir al complejo de BAD O BAX, para la formación de oligómeros , para que
así pueda ser liberado el citocromo c al cito sol ,

La importancia de la bcl-2 con los complejos BAD Y BAX , supongamos que sigue
este proceso que la BAD es inhibida sígnica que la BCL-2 queda ACTIVA
Al quedar activa va inhibir el complejo de BAX Y BAD , para que pueda detener la
formación de oligómeros .
Que pasaría si se detiene esta formación de oligómeros pues va a pasar que no
va a poder salir el citocromo C y otras proteínas implicadas a la apoptosis como
las esmad diablos .

Una vez el cito cormo C ,sea liberado por ese mismo canal van a empezar a salir
proteínas esmad diablo que son pro apoptóticas ,y su principal función es inhibir
a las proteínas IAD QUE SON anti apoptóticas estas proteínas IAD lo que hace es
que inhibir a las pocas pasas y si son inhibidas pues no se puede dar la ejecución
de las caspasas .

Una vez el cito cromo C se une al complejo APT 1 este complejo lo que va hacer
es que va activar a la pro caspasa 9. Una vez activa pasa hacer caspasa 9 , la
caspasa 9 ayuda a activar las pro caspasa 3 , para que se active ,como caspasa 3
una vez este activa se va dar la en Sición de sustratos la cual va hacer la
apoptosis donde la célula va Aser desintegrada por el proteasoma .