UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO DEL NOROCCIDENTE.

CUNOROC
MEDICINA
BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

APOPTOSIS CELULAR
• Desde el embrión hasta el organismo adulto fisiológicamente
sano, millones de células mueren sin dejar cicatrices ni
activar células inflamatorias.

• Laapoptosis o muerte celular programada es un acto radical

de altruismo, un sacrificio extremo por el bien común del
resto de las células y del que depende nuestra propia
supervivencia. De la misma manera que para que una
especie se perpetúe van naciendo nuevos individuos y
muriendo los más viejos y/o enfermos, en nuestro cuerpo las
células más viejas y enfermas deciden quitarse
voluntariamente de en medio para que la vida del organismo
persista
• La apoptosis es una forma de muerte celular, que está
regulada genéticamente. En este proceso las células se
autodestruyen sin desencadenar reacciones de inflamación
ni dejar cicatrices en los tejidos. La apoptosis es por tanto
considerada como una muerte natural fisiológica,
resultando en un mecanismo de eliminación de células no
deseadas, dañadas o desconocidas y que desempeña un
papel protector frente a posibles enfermedades.
• Es una muerte programada
CARACTERÍSTICAS

• Las células que entran en apoptosis pierden los contactos que

mantenían con las células del entorno soltándose del tejido.
• Se produce una marcada condensación tanto del núcleo como del
citoplasma, ocasionando una reducción significativa del tamaño de la
célula.
• Las mitocondrias liberan citocromo c, sufren una pérdida potencial de
membrana además del fenómeno conocido como transición de la
permeabilidad, que posiblemente está causado por la apertura de
poros.
• La membrana nuclear y el nucléolo se disgregan a la vez que la
cromatina se condensa.
CAMBIOS BIOQUÍMICOS Y CAMBIOS
MORFOLÓGICOS
CAMBIOS MORFOLÓGICOS

Envían señales con la

La membrana finalidad de que se
plasmática empieza a reconozca que están en
formar profusiones e apoptosis para que los
invaginaciones. cuerpos apoptóticos
sean reconocidos y
fagocitados por los
macrófagos

La membrana plasmática Los cuerpos

comienza a formar burbujas en apoptóticos son
su superficie, zeiosis, La cromatina se condensa, fagocitados y
observándose un aumento en formando masas degradados en los
su permeabilidad. concentradas en los bordes lisosomas de los
del núcleo. macrófagos
CAMBIOS BIOQUÍMICOS

Aumento de
endonucleasas y se
fragmenta el ADN
Activación de las
caspasas (proteasas)

Detección de la
fosfatidil serina
FASES DE LA APOPTOSIS
• Decisión. Activación de receptores de desequilibrio entre
factores inductores e inhibidores.
• Ejecución.
Temprana. Activación de proteasas y
endonucleasas
Intermedia. Fragmentación del ADN
Tardía. Emisión de cuerpos apópticos
• Fagocitosis. Detección fosfatidil serina (PS)
• Degradación. Dentro de los lisosomas
Consecuencias de la apoptosis
• La célula se fragmenta en segmentos apópticos con fosfatidil
serina en la cara exterior de su membrana.
• Las células fagocíticas reconocen la fosfatidil serina y
fagocitan los cuerpos apópticos.
• Al fagocitarlos producen mediadores antiinflamatorios.
• Se impide la liberación de intermediarios celulares al medio
extracelular.
• Permite muerte celular sin inflamación.
• No provoca daño a las células adyacentes
 DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS
Y NECROSIS
Características Apoptosis Necrosis
Mecanismo Programada Accidental
genéticamente
Tamaño celular Disminuye Aumenta
Membrana Se mantiene Se rompe
Orgánulos Se preservan Se desintegran
Fragmentación del ADN Temprana Tardía
Fragmentación celular En cuerpos apoptóticos Los contenidos de los orgánulos
rodeados de membrana se liberan

Restos celulares Son reconocidos y Inducen inflamación local

fagocitados
• Apoptosis: Muerte celular programada
• Necrosis: Muerte local + productos residuales+reacción
tisular
• Necrosis se puede producir por:
•Cambios térmicos
•Lesiones mecánicas
•Tóxicos vegetales
•Tóxicos y metabolitos de bacterias y parásitos
•Virus

•Falta de aporte de oxígeno

 APOPTOSIS

Exceso
Defecto
CASPASAS

Son cistein proteasas específicas de aspartato

- Se expresan como proenzimas (zimógenos)

• Presentan 3 dominios:
1. Prodominio terminal
2.Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo
3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)
 MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE CASPASAS
1. Se produce la activación de una caspasa por otras previamente activadas
(cascada de caspasas)
• Son caspasas efectoras. Caspasas 3, 6 y 7
2. Activación inducida por proximidad.
• Activación de una caspasa por proximidad: trimerización de receptores que reclutan
caspasas y se procesan mutuamente.
• Caspasa 8. Son caspasas iniciadoras (implicada en la vía intrínseca)
• 3. Asociación con subunidad reguladora
• Activación de una caspasa a través de un cofactor. Son caspasas iniciadoras.
• Caspasa 9. Cofactor Apaf-1. Citocromo c.
• Implica la vía intrínseca o mitocondrial.
MECANISMOS DE APOPTOSIS
• Las caspasas son centrales al mecanismo de la
apoptosis ya que son tanto iniciadoras como
ejecutoras del proceso. Hay tres vías por el cual
las caspasas pueden ser activadas:
• -Vía extrínseca
• -Vía intríseca
• -Vía del Retículo endoplasmático intrínseca
 VÍA EXTRÍNSECA
(O DEL RECEPTOR DE MUERTE)

• La vía extrínseca del receptor de muerte, como su nombre lo

indica, comienza cuando los ligandos de muerte se unen a un
receptor de muerte. Aunque se han descripto varios receptores
de muerte, los más conocidos receptores de muerte son:
• Receptores de muerte:
•El receptor de TNF tipo 1 (TNFR1) y su ligando TNF
•Una proteína relacionada llamada Fas (CD95) y su ligando
(FasL),
• Estos receptores de muerte
tienen un dominio de muerte
intracelular que recluta a
proteínas adaptadoras tales
como el dominio de muerte
asociado al receptor TNF
(TRADD) y al dominio de
muerte asociado a Fas
(FADD), así como a cisteína-
proteasas como las caspasas.
• La unión de un ligando de muerte a un receptor de
muerte, resulta en la formación de un sitio de unión
para una proteína adaptadora y el complejo completo
de ligando-receptor-adaptador se conoce como DISC
(complejo de señalización que induce muerte).
de muerte + receptor de muerte +
• Ligando
proteína adaptadora = Complejo de señalización
que induce muerte DISC
• El DISC entonces, inicia el ensamblaje y
activación de la pro-caspasa 8. La forma
activada de la enzima, la caspasa 8, es una
caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis
activando otras caspasas ejecutoras o de río
abajo.
 VÍA INTRÍNSECA (O
MITOCONDRIAL)
• Como su nombre lo indica, la vía intrínseca se
inicia dentro de la célula. Los estímulos internos,
tales como un daño genético irreparable, la
hipoxia, concentraciones extremadamente altas
de calcio citosólico y un stress oxidativo severo,
son todos disparadores de la iniciación de la vía
mitocondrial intrínseca.
• Independientemente del estímulo, esta vía es el
resultado de una permeabilidad mitocondrial
aumentada y de la liberación de moléculas
proapoptóticas tales como la citocromo-c hacia el
citoplasma
• Esta vía está estrechamente regulada por un grupo de
proteínas que pertenecen a la familia Bcl-2. Hay dos
grupos principales de proteínas Bcl-2:
• Proteínaspro-apoptóticas (Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid,
Bik, Bim y Hrk)
• Proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Bfl-1 y
Mcl-1)
• En tanto las proteínas anti-apoptóticas frenan la
apoptosis bloqueando la liberación mitocondrial de
citocromo-c, las proteínas pro-apoptóticas actúan
promovieron la liberación de citocromo-c desde la
mitocondria hacia el citoplasma.
• No es la cantidad absoluta, sino el balance entre las
proteínas pro- y anti-apoptóticas lo que determina si se va
a iniciar o no la apoptosis.

• Otrosfactores apoptóticos que se liberan desde el espacio

intermembranoso mitocondrial hacia el citoplasma
incluyen al factor inductor de apoptosis (AIF), al segundo
activador de caspasa derivado de mitocondria (Smac), a la
proteína de unión al IAP directo con bajo ph (DIABLO) y
la proteína A de requerimiento de alta temperatura /Omi
(HtrA2).
• La liberación citoplasmática de citocromo-c
activa a la caspasa 3 por medio de la
formación de complejo conocido como
apoptosoma, que está conformado de
citocromo-c, Apaf-1 y caspasa 9.

• Ambas vías finalmente llevan a

una vía común o fase de ejecución
de la apoptosis.
LA VÍA COMÚN

• La fase de ejecución de la apoptosis involucra la activación de una

serie de caspasas. Las caspasas que está hacia arriba (río arriba)
de la vía intrínseca es la caspasa 9, en tanto la de la vía intrínseca
es la caspasa 8.
• Las vías intrínseca y extrínseca convergen en la caspasa 3.
• La caspasa 3, así, cliva al inhibidor de la desoxiribonucleasa
activada por caspasa, que es responsable de la apoptosis nuclear.
• Además, las caspasas que están río abajo, inducen el clivaje de las
proteín-kinasas, proteínas del citoesqueleto, proteínas de
reparación del DNA y subunidades inhibitorias de la familia de las
endonucleasas. Tienen también un efecto sobre el citoesqueleto, el
ciclo celular y las vías de señalización, los cuales, todos juntos,
contribuyen a los cambios morfológicos típicos de la apoptosis.
VÍA DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO
INTRÍNSECA

• Esta vía del retículo endoplásmico intrínseco es una tercera vía

y la menos conocida. Se cree que depende de la caspasa 12 y es
independiente de la mitocondria. Cuando el RE se injuria por
stress celular como hipoxia, radicales libres o falta prolongada
de glucosa, hay un desplegamiento de proteínas y una síntesis
reducida de proteínas en la célula, y una proteína adaptadora
conocida como factor 2 asociado al receptor TNF (TRAF2), se
disocia de la pro-caspasa 12, resultando en la activación de la
misma.
Regulación de las caspasas
• Elhecho de que los precursores de las caspasas estén
expresados constitutivamente en las células vivas, y
que la apoptosis pueda inducirse rápidamente en
ellas, probarían la alta sofisticación y eficiencia del
proceso de regulación de las caspasas.
• En la actualidad existen varios modelos que explican
el modo en que se regularía la actividad de estas
proteasas:
✓ Activación de las caspasas efectoras
✓ Activación de las caspasas inicicadoras
✓ Los inhibidores como reguladores
• 1) Activación de las caspasas efectoras: una señal pro-apoptótica
culmina en una caspasa iniciadora que, posteriormente, activa a las
efectoras provocando el desensamblaje celular.
• 2) Activación de las caspasas iniciadoras: las caspasas iniciadoras
se activarían por unión a cofactores específicos. Así, en el caso de la
pro-caspasa 8 se requeriría la unión con su cofactor FADD para su
activación. La pro-caspasa 9, en cambio, se activa al unirse a Apaf-1,
pero requiere del citocromo-c y del ATP para conformar el apoptosoma.
Esto indica que la activación de estas proteasas puede requerir de
múltiples cofactores, habiendo surgido distintos modelos para explicar
cómo podría producirse la activación a través de ellos.
• 3) Los inhibidores como reguladores: las IAPs actuarían
bloqueando la apoptosis a través de la inhibición de caspasas
efectoras, sin embargo, también previenen la activación de estas
enzimas cuando hay sobreexpresión, sugiriendo que los blancos reales
en las células son la pro-caspasas efectoras y otras proteínas
involucradas en la activación.
http://www.youtube.com/watch?v=jXouy_5tfmU

VIDEO
ENVEJECIMIENTO
CELULAR
• El envejecimiento es una etapa final en el ciclo de vida, desencadenado por
varios factores a nivel celular que suelen estar entrelazados:
• -Excitotoxicidad: es el proceso por el cual las células son dañadas y
destruidas por las sobreactivaciones de receptores como el receptor NMDA
y el receptor AMPA, llega a provocar una disminución de la actividad
mitocondrial y por tanto a la disminución de la energía.
• -Deficiencias en el suministro energético: necesidad de suministar
abundante ATP para mantener funcionando la ATP sintetasa en las
neuronas.
• -Factores de crecimiento: Insuficiencia en ciertos factores de
crecimiento.
• -Pérdida de la homeodinamia del calcio: Aumento de la concentración
de Ca2+, por influjo anormal o la deficiente acumulación mitocondrial por
su transportador dependiente de potencial de membrana, sobreactivando
diferentes enzimas citosólicas con efectos deletéreos.
TEORÍAS DEL
ENVEJECIMIENTO
• TEORÍA DEL DAÑO OXIDATIVO
• TEORÍA DE LA INESTABILIDAD GENÉTICA DEBIDO AL DAÑO
POR EL USO
• TEORÍA DEL DAÑO AL GENOMA MITOCONDRIAL
• TEORÍA DEL ACORTAMIENTO DE LOS TELÓMEROS.
• TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO PROGRAMADO
GENÉTICAMENTE.
 Teoría del daño oxidativo

• El metabolismo genera especies de oxígeno reactivo (ROS):

ión superóxido, radical hidroxilo y peróxido de hidrógeno.
• ROS son especies químicas, átomos o moléculas capaces de
existir independientemente y que contienen uno o más
electrones no apareados.
• Los ROS pueden dañar membranas celulares, proteínas y
ácidos nucleicos, su daño potencial ocurre cuando los
mecanismos celulares que regulan la producción y el
mantenimiento de los niveles adecuados de ROS no fucionan
como debieran. De esta manera el estrés oxidativo puede
afectar varias células blanco y la lesión de estás puede afectar
a otras.
TEORÍA DE LA INESTABILIDAD GENÉTICA DEBIDO
AL DAÑO POR EL USO

• Defiende que ocurre un deterioro celular y

senescencia a partir de pequeños traumas
que van ocurriendo a medida que un ser
envejece.
• Aparecen mutuaciones puntuales que van
en aumento, que las enzimas dejan de
funcionar con eficiencia y se sintetizan
proteínas defectuosas.
TEORÍA DEL DAÑO AL GENOMA MITOCONDRIAL
• El ADN nuclear tiene una tasa de mutación de 10 a 20 veces más que el
ADN mitocondrial.
• La función mitocondrial declina con la edad, con la edad las
mitocondrias sufren mutaciones en su ADN. Las mitocondrias mutantes
se replican más fácilmente por lo que empiezan a abundar más.
• Se produce un daño bioenergético.
TEORÍA DEL ACORTAMIENTO DE LOS TELÓMEROS

• Esta hipótesis sostiene que los

telómeros son una especie de reloj de
tiempo y que al desaparecer y no
poder ser restituidos por la telomerasa
en cada ciclo celular, se limita la
posibilidad de que la célula pueda
seguir dividiéndose.
TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO PROGRAMADO GENÉTICAMENTE.

• Se conoce la existencia de unos genes cuyos

productos poseen funciones que se supone sirven
para evitar el fenotipo del envejecimiento. Las
proteínas de esos genes son esenciales para
determinar el momento de la senescencia.
GRACIAS
• Cada instante de la vida es un paso hacia la
muerte…
Pierre Cornielle