APOPTOSIS

Los organismos multicelulares están constituidos por un número predeterminado de células, que
es característico para cada especie. Ese número resulta de la suma de dos procesos, a saber, (a) la
multiplicación celular y (b) la muerte y eliminación de un número igual de células redundantes. El
desequilibrio de esos procesos determina efectos que pueden ser letales, sea por exceso en la
destrucción celular, causa de atrofia de tejidos y órganos o por destrucción defectuosa, causa de
hiperplasias o neoplasias.

La raíz etimológica viene del griego apoptosis -acto de caer- donde la caída de las hojas de los
árboles en otoño sugiere una pérdida beneficiosa para la normal supervivencia. La muerte celular
programada es fundamental para explicar procesos biológicos como:

a) Formación y maduración de embriones

b) Senilidad
c) Formación de queratocitos
d) Renovación del epitelio de las membranas mucosas
e) Atrofia de órganos después de la eliminación de las hormonas tróficas; como consecuencia
de la castración
f) Muerte de los neutrófilos

En general: morfogénesis, renovación tisular y en la regulación del sistema inmunitario.

Se caracteriza por:

Fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo.

► Hipereosinofilia, conservación de algunas orgánulos

► Cromatina se condensa agrupada en varios sectores formando cuerpos apoptóticos
► Cariorrexis (retracción citoplasmática con fragmentación nuclear)
► Consume energía (si la energía es suficiente ocurrirá apoptosis, si por el contrario es
escasa o nula la célula se irá a necrosis), requiere de sintesís de macromoléculas
► Transcripción de genes de novo
► Núcleos se encogen y, gral, se fragmentan conformando vesículas pequeñas que
contienen el material citoplasmático.
► Componentes reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.
► Afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas y no a todas en un área
tisular
► Plasmalema no se destruye; “silencioso”
► En tejidos epiteliales: si algo de material apóptico escapa a la acción de los fagocitos es
captado por células vecinas (también envían señales de que la célula en cuestión debe
morir una vez que la célula determina su autodestrucción).
► Reducción del volumen celular (picnosis)

FUNCIÓN: papel fundamental en la eliminación de tejidos dañados, evitando la proliferación de

células cancerosas, es muy importante en el desarrollo embrionario, ya Que es un mecanismo
morfogenético logra la homeostasis, manteniendo el número de células adecuadas en cada tejido,
regula el sistema inmunitario, eliminando las células T que no reconocen antígenos extraños y a las
células T que reconocen antígenos propios con elevada afinidad

+Si los remantes de las células apoptóticas no son fagocitados, ej. Cultivo artificial, sufren proceso
de degradación que remeda a la necrosis, proceso conocido como “necrosis secundaria”.

MICROSCOPIO ELECTRÓNICO: presencia de fragmentos de cromatina agrupados en

conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido citoplasmático, persistencia de
algunos orgánulos al final del proceso e integridad de la membrana celular.

MECANISMO DE HOMEOSTASIS; CICLO CELULAR: El ciclo celular tiene 4 fases, mitosis (M), fase de
control celular G1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede inciarse en el tercio
final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que las
mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las
células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. Se ejerce así un balance entre
mitosis y apoptosis, regulando la población celular de cada tejido.

Puede estar frenada, equilibrada o estimulada:

1. Frenada: desarrollo de espermatogonias, criptas de las glándulas intestinales y lactancia

(período preparatorio: tejido mamario aumenta su masa celular)
2. Equilibrio: respecto a mitosis en tejidos adultos sanos. Ej. Rol homestatico en médula ósea
(se destruye de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células)
3. Estimulada: existen células envejecidas, mutadas, neoplásicas o no neoplásicas, alteradas
por tóxicas y las que están en proceso de metamorfosis o atresia. Ej. Megacariocitos con
citoplasma agotado por excesiva producción de plaquetas, en atresia folicular del ovario,
folículos pilosos en evolución y en la mama durante la involución post lactancia.

MECANISMO MOLECULAR:

-Complejo cisteinil aspartato proteasas (caspasas), 11 caspasas, clivajes dependientes de la

ubicación del acido aspártico. La “c” de caspasa se refiere a la “cisteina-proteasa”; en tanto el
“aspasa” se refiere a la propiedad única de la enzima de clivar siempre después de residuos
aspárticos. Las caspasas son proteasas que cortan las proteínas en el punto donde se encuentra el
ácido aspártico y que tienen un papel central en la apoptosis; también activan las DNAasas, que
degradan el DNA nuclear.

VÍA EXTRÍNSECA o RECEPTORES DE MUERTE

Reciben señales proapópticas desde el exterior y de las células vecinas.

-La proteína transmembrana Fas (CD95) en su porción intracelular enlaza con un factor intermedio
denominado FADD (factor asociado al dominio de muerte), activando caspasas 8, 10. Si la parte
interna se asocia al factor DaXX se activa las protein cinasas y hay estímulo del ciclo celular y
mitosis.

-El receptor de membrana TNF tipo 1 (TNFR1) en su porción intracelular conecta con Tradd
(receptor de TNF asociado a los dominios de muerte) y Raid (Receptor de interleucina asociado a
los dominios de muerte) que activan caspasas iniciadoras de la apoptosis. Si se asocia con Traf
(Factor asociado al receptor de TNF) activan proteín cinasas y estimulan proliferación celular.

VÍA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL

Causas: daño genético irreparable, hipoxia, concentraciones extremadamente alta de calcio

citosólico y stress oxidativo severo.

Proteínas Bcl-2. Las proapoptoticas producen un poro en la membrana externa de las

mitocondrias lo que permite la liberación de numerosas proteína como el citocromo c, el factor
inductor de apoptosis (AIF), al segundo activador de caspasa derivado de mitocondria (Smarc), a la
proteína de unión al IAP directo con bajo ph (DIABLO: se unen al inhibidor de las proteínas de
apoptosis: IAPS; éstas inhiben a las caspasas) . El citocromo C activa el “apoptosoma (citocromo C,
Apaf-1( factor activador de proteasas) y caspasa 9)” que activa directamente a la caspasa 9. La
caspasa 9 activa a caspasas efectoras como caspasa 3.

A la salida del citocromo c desde la mitocondria; sale una proteína llamada SMAC/DIABLO la cual
es inhibdor de los inhibidores de caspasas (IAPS: también previenen la activación de estas enzimas
cuando hay sobreexpresión).

CONEXIÓN: La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de los receptores de muerte,
ya que una vez activada la caspasa 8 por dichos receptores, esta caspasa activa a la proteína Bid, lo
que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la caspasa 9.

Ambas vías sin embargo convergen en las caspasa 3. Ésta cliva al inhibidor de la
desoxiribonucleasa activada por caspasa, que es responsable de la apoptosis nuclear. Las caspasas
que están río abajo inducen el clivaje de las proteín-kinasas, proteínas del citoesqueleto, proteínas
de reparación del DNA y subunidades inhibitorias de la familia de las endonucleasa

VÍA DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO INTRÍNSECO

Se cree que depende de la caspasa 12 y es independiente de la mitocondria. Cuando el RE se

injuria por stress celular como hipoxia, radicales libres o falta prolongada de glucosa, hay un
desplegamiento de proteínas y una síntesis reducida de proteínas en la célula, y una proteína
adaptadora conocida como factor 2 asociado al receptor TNF (TRAF2), se disocia de la pro-caspasa
12, resultando en la activación de la misma.
OTROS CAMBIOS: se expone la fosfatidilserina en el exterior (al principio de la apoptosis), “flipped
out”

-Las caspasas actúan sobre el poro mitocondrial de permeabilidad transitoria (PMPT), también
llamado canal megamitocondrial. Esta apertura del PMPT causa el estallido de las membranas
mitocondriales con liberación de proteína solubles.

-Incremento permeabilidad de la membrana mitocondrial

-Salida de iones Ca+ de la matriz mitondrial hacia el citosol: Ca reguladores potentes del PMPT y
activadores efectivos de las caspasas.

FAMILIA Bcl-2:

Todos los miembros se ubican en la membrana mitoncondrial; responsables de la permeabilidad

de esta membrana.

-Familia proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras): inhiben la formación del poro

-Familia proteínas proapopticas de tipo “multidominio” (Bax y Bak): pueden producir poros por si
solas en liposomas

-Proteínas proapopticas de tipo BH3-only (Bid, bim, Bad y otros): activan a las proteínas
multidominio

FAMILIA CASPASAS

-Mediadores de la inflamación: 1, 4, 5

-Efectores de la apoptosis: 3, 7, 2

-Activadores de caspasas apoptogénicas: 6, 8, 9, 10

OTROS GENES

Bcl-2 bloquea apoptosis cuando es sobreexpresado y el gen p53, cuyo requerimiento se produce
en caso de daño genómico. P53 “guardian del genoma” ya que bloque ala división celular cuando
las células han sufrido daño en su material genético. Este bloqueo lo lleva acabo detenidnedo las
células en la fase G1 del ciclo celular, con el objetivo de que se produzca la repración del ADN
antes de que se replique. P53 estimula la apoptosis en células en las que el daño al DNA ha sido
sustancial. La pérdida de la función normal del p53 puede conducir al desarrollo de neoplasias
malignas.
-GENERACIÓN DE TUMORES: Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se
encuentra dañada (ej. Debido a una mutación) o si el inicia ha sido bloqueado (ej. Virus) la célula
dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor que puede
ser de carácter canceroso. El VPH, un gen denominado E6 se expresa orginando un producto que
degrada la protéina p53, vital para la ruptora apototica.

ENFERMEDADES VINCULADAS CON LA APOPTOSIS