Apoptosis

La apoptosis es solo una forma de muerte celular programada. Los biólogos utilizan los
términos muerte celular programada y apoptosis de forma indistinta. Las células que mueren
por apoptosis experimentan cambios morfológicos característicos. Se encogen y se condensan,
el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y la cromatina nuclear se
condensa y fragmenta. La superficie celular a menudo emite protusiones y, si la célula es
grande, confrecuencia se rompe en fragmentos rodeados de membrana denominados cuerpos
apoptóticos. La superficie de la célula o de los cuerpos apoptóticos se altera químicamente, de
modo que un macrófago los fagocita antes de que puedan liberar su contenido. De esta
manera, la célula muere limpiamente y es eliminada en muy poco tiempo, sin provocar una
respuesta inflamatoria perjudicial.

A diferencia de la apoptosis y de otras formas de muerte celular programada peor

caracterizadas (que suponen el funcionamiento de un programa de muerte intracelular) , las
células animales que mueren por accidente en respuesta a una lesión aguda, como el trauma o
falta de riego sanguíneo, normalmente mueren por un proceso denominado necrosis celular.
Las células necróticas se hinchan y se lisan, liberando todo su contenido sobre las células
adyacentes y provocando una respuesta inflamatoria.

La muerte celular programada elimina las células superfluas (que no son necesarias, que
sobran), normalmente por apoptosis. La muerte celular, por ejemplo, ayuda a moldear las
extremidades durante el desarrollo embrionario.

En otras ocasiones, las células mueren cuando la estructura que forman ya no es necesaria. En
muchas otras ocasiones, la muerte celular contribuye a regular el número de células. Por
ejemplo, durante el desarrollo del sistema nervioso.

La muerte celular programada también actúa como un sistema de control de calidad en el

desarrollo, eliminando las células que son anormales, inapropiadas, no funcionales o peligrosas
en potencia.

Las células animales pueden reconocer el daño en sus diferentes orgánulos y, si es lo bastante
grande, pueden autoeliminarse por apoptosis. Un ejemplo es el daño en el ADN, el cual puede
producir mutaciones que provocan cáncer si no se repara. Las células disponen de diversos
mecanismos para detectar el daño en el ADN, y si no lo pueden reparar, se autoeliminan
mediante apoptosis.

Las células que experimentan apoptosis manifiestan c ambios bioquímicos que se pueden
utilizar para identificarlas. Un cambio importantes, que el fosfolípido con carga negativa
fosfatidilserina sólo se localiza normalmente en la cara citosólica de la bicapa lipídica de la
membrana plasmática, pero se transloca a la monocapa externa en las células apoptóticas,
donde se puede utilizar como un marcador de estas células. La fosfatidilserina de la superficie
celular es más que un práctico marcador de apoptosis; actúa como una señal que induce a las
células vecinas y a los macrófagos a fagocitar la célula muerta. Además de actuar como una
señal que indica “cómeme”, también bloquea la inflamación a menudo asociada a la
fagocitosis: la endocitosis de las células apoptóticas dependiente de la fosfatidilserian inhibe la
producción de proteínas de señalización proinflamatorias (citoquinas) por la célula fagocítica.
Los macrófagos fagocitan la mayoría de tipos de pequeñas partículas, pero no fagocitan
ninguna célula sana, supuestamente porque las células sanas expresan en su superficie
moléculas señal que indican “no me comas”. Así que las células apoptóticas tienen una señal
que indica “cómeme” como la fosfatidilserina que estimula la apoptosis, también tienen que
perder o inactivar las señales que indican “no me comas” para que los macrófagos las ingieran.

Las células que experimentan apoptosis con frecuencia pierden el potencial eléctrico que por
lo general existe a través de la membrana interna de sus mitocondrias.

La maquinaria intracelular responsable de la apoptosis es similar en todas las células animales.

Depende de una familia de proteasas que contienen una cisteína en su sitio activo y que
escinden sus proteínas diana sobre residuos específicos de ácido aspártico. Son llamadas
caspasas. Éstas se sintetizan en la célula como precursores inactivos o procaspasas, los cuales
son activados por lo general por escisión proteolítica. Una vez activadas, las caspasas escinden
y activan otras procaspasas, generando una cascada proteolítica amplificadora. No todas las
caspasas median la apoptosis. Algunas se asocian con respuestas inflamatorias. Hoy se sabe
que varias caspasas humanas participan en las respuestas inflamatorias e inmunitarias, pero
que la mayoría de ellas están implicadas en la apoptosis.

Algunas de las procaspasas que intervienen en la apoptosis actúan al inicio de la cascada

proteolítica y se llaman procaspasas iniciadoras; cuando se activan, escinden y activan
procaspasas ejecutoras, que escinden y activan otras procaspasas ejecutoras así como
proteínas diana específicas de la célula. Entre las numerosas proteínas diana escindidas por las
caspasas ejecutoras se encuentran las laminas nucleares, cuya escisión provoca la
desorganización irreversible de la lámina nuclear. Otras diana incluyen componentes del
citoesqueleto y proteínas de adhesión célula-célula que unen las células a sus vecinas; la
escisión de estas proteínas contribuye a que la célula apoptótica se redondee y se separe de
las células vecinas, facilitando que una célula adyacente sana la endocite.

La cascada de caspasas no sólo es destructiva y autoamplificante sino irreversible, o sea que

una vez que la célula ha alcanzado un punto crítico de la vía de destrucción ya no puede volver
atrás.

Desde las primeras etapas del desarrollo, las células sanas fabrican procaspasas y otras
proteínas necesarias para la apoptosis.

Las dos vías de señalización mejor comprendidas que pueden activar una cascada de caspasas,
que desencadene apoptosis son la vía extrínseca y la vía intrínseca.

La unión de proteínas de señalización extracelulares a receptores de muerte de la superficie

celular activa la vía extrínseca de la apoptosis. Los receptores de muerte son proteínas
transmembrana que contienen un dominio de unión al ligando, un único dominio
transmembrana y un dominio de muerte intracelular, necesario para que los receptores
activen el programa apoptótico. Los receptores son homotrímeros y pertenecen a la familia de
receptores del factore de necrosis tumoral (TNF) que incluye el receptor del propio TNF y el
receptor de muerte Fas. Un ejemplo de cómo los receptores de muerte desencadenan la vía
extrínseca de la apoptosis, es la activación de Fas en la superficie de la célula diana por el
ligando Fas de la superficie de un linfocito citotóxico. Cuando Fas se activa por la unión del
ligando Fas, los dominios de muerte de las colas citosólicas de los receptores de muerte Fas
reclutan proteínas adaptadoras intracelulares, las cuales a su vez reclutan procaspasas
iniciadoras, formando el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). Las caspasas
iniciadoras, una vez activadas en el DISC, activan las siguientes procaspasas ejecutoras de la
cascada induciendo la apoptosis.

Las células también pueden activar su programa de apoptosis desde dentro de la célula,
normalmente en respuesta a una lesión u otras formas de estrés, como el daño en el ADN o la
falta de oxígeno, de nutrientes o de señales de supervivencia extracelulares. Esta forma de
activación intracelular del programa apoptótico de muerte, se produce a través de la vía
intrínseca de la apoptosis, la cual depende de la liberación en el citosol de proteínas
mitocondriales que por lo general residen en el espacio intermembrana de las mitocondrias.
Algunas de las proteínas liberadas activan una cascada proteolítica de caspasas en el
citoplasma que desencadena la apoptosis. La vía intrínseca está regulada por proteínas Bcl2.