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Definicin Proceso de muerte celular caracterizado por la escisin del DNA, la condensacin y fragmentacin del ncleo y la vesiculacin de la membrana

plasmtica que provoca la fagocitosis de la clula sin inducir una respuesta inflamatoria. Este tipo de muerte celular es importante en el desarrollo de linfocitos, en la regulacin de las respuestas linfocticas a los antgenos extraos y en el mantenimiento de la tolerancia de los autoantgenos. (4) La apoptsis es la muerte celular programada, un mecanismo que se activa gracias a diferentes genes y protenas que hacen que la clula inicie un proceso de desaparicin pasiva, sin producir cambios bruscos en la clula, es decir morir lentamente y desaparecer cuando ya no tiene una funcin vital importante o interesante para la clula. Es por eso que este es un proceso de gran importancia para el estudio de la biologa celular porque una pequea mutacin o un error en un gen produciran una alteracin en el ciclo vital de la clula, de forma que si esta es cancergena o est defectuosa el mecanismo de apoptsis no se activa. Clulas que mueren por Apoptosis: y Clulas sin funcin. y Clulas formadas por exceso. y Clulas defectuosas. y Clulas con defectos deletreos. y Clulas que han completado su ciclo de vida.(5) Diferencias entre Apoptosis y Necrosis Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptsis. Las caractersticas morfolgicas de ambas, permiten, en la mayora de los tejidos establecer claras diferencias. En la necrosis se observan numerosas clulas vecinas sometidas a este proceso, cubriendo una extensin variable con desintegracin. La destruccin de la membrana celular permite el escape al exterior de elementos txicos que provocan un proceso inflamatorio que tendr efecto nocivo en el organismo, segn la extensin del proceso. El material cromtico sufre una dispersin irregular. Las causas son agentes txicos, traumticos e hipxicos; siempre patolgicos. La clula contiene muchas enzimas (lipasas, proteasas, nucleasas) y bioproductos del metabolismo que pueden causar daos severos e incluso la muerte, si estos son simplemente vertidos en el espacio extracelular. As una clula necrtica a menudo termina perjudicando muchas clulas vecinas como consecuencia de su propio fallecimiento.

En la apoptsis el proceso afecta a determinadas clulas, no necesariamente contiguas y no a todas en un rea tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido, resultando un proceso "silencioso", sin inflamacin. En el citoplasma se produce granulacin fina, con conservacin de algunos organelos, en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa agrupada en varios sectores formando cuerpos apoptsicos. La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y ncleo. Finalmente, fagocitos captan la clula en su totalidad impidiendo en una accin impecable, que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptsicos escapa a la accin de los fagocitos, es captado por clulas vecinas. La participacin de clulas vecinas en este proceso se manifiesta adems por la capacidad de stas de enviar seales moleculares a la clula que debe morir, como mecanismo complementario al que desarrolla la clula misma cuando se determina molecularmente su autodestruccin. El proceso de apoptsis demora entre 30 y 60 minutos en clulas en cultivo. Uno de los ms lentos se produce en clulas hepticas empleando como promedio 3 horas. En resumen la apoptsis se diferencia de la necrosis en que sin que ocurra o medie un proceso traumtico o inflamatorio aparente y sobre todo: con la membrana ntegra, la clula se hace ms pequea, pierde cromatina, fracciona sus cadenas de cido desoxirribonucleico (DNA) y la membrana, tanto en su cara interna como en la externa, sufre modificaciones de los fosfolpidos que le dan apariencia de burbuja. Este proceso que no excede de 24 horas acaba en la prdida total de la funcin y en la muerte. (6) NECROSIS CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS Prdida Integridad de Membrana Disgregacin de la Cromatina Edema Celular y Lisis Desintegracin de Organelos CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS Alteracin Homeostasis Celular No Dependiente de la Energa Digestin DNA azar Apoptsis y Mitosis En tejidos donde la mitosis no ocurre, como en el sistema nervioso central, la prdida celular por apoptsis es una manifestacin de envejecimiento y prdida de funcin. Dado que la apoptsis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relacin con el ciclo celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis, fase de control celular G1, sntesis de ADN y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 APOPTOSIS CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS Formaciones Ampulares Compactacin de la cromatina Condensacin Celular Formacin Cuerpos Appticos CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS Proceso Altamente Regulado Dependiente de la Energa Fragmentacin DNA

para impedir que una clula daada ingrese a la fase de sntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la rplica del ADN ingresando as a la especie y en la fase G2 para impedir que las clulas que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. Los motores del ciclo celular son complejos proteicos, formados por subunidades llamadas ciclinas y kinasasciclino dependientes, sintetizados por genes especficos. La sntesis de estos complejos es constante porque son inestables. De ah que el nivel de ellos vara de acuerdo al momento evolutivo de la fase a que estn asignados. As en el avance de la fase G1 a la de sntesis acta la ciclina D asociada a las kinasasciclinodependientes 2, 4 y 6 (cdk 2 4 6). En la segunda mitad del G 1 aumenta la presencia de ciclina E con la kinasaciclinodependiente 2. En la fase de sntesis acta la ciclina A con cdk 2 y en la fase G2, la ciclina B con cdk 2. En la fase G1 se han podido determinar dos puntos importantes: G o (en la mitad de la fase) donde el ciclo puede detenerse, la clula bloquea su crecimiento; pero se mantiene metablicamente activa y un punto de restriccin (en unin de los 2/3 con 1/3 final de esta fase) en que se puede detener el ciclo para corregir defectos celulares (en especial de su ADN), lo que si no se consigue induce el mecanismo de muerte celular. En la fase G2 tambin existen elementos de deteccin de inmadurez celular que inducen la apoptsis cuando la clula no est capacitada para entrar en mitosis. De esta manera, durante el ciclo celular se determina cundo la clula debe entrar en el proceso de autodestruccin o continuar el ciclo y dividirse. Se ejerce as un balance entre mitosis y apoptsis, regulando la poblacin celular de cada tejido. (7) Mitocondrias y Apoptsis Estudios de evolucin celular permiten sugerir que el metabolismo aerbico asociado al origen endosimbitico de las mitocondrias, constituyen un paso importante en la evolucin de mecanismos de muerte celular, principalmente del tipo apoptsis como se observa en metazoos. Eventos claves de la apoptsis estn relacionados con las mitocondrias. La liberacin de activadores de caspasas, cambios en el transporte de electrones, perdida de potenciales mitocondriales transmembrana, alteraciones en actividades de oxido-reduccin celular y la participacin de antiapoptticos como Bcl-2, son algunas de las diferentes seales que convergen en la mitocondria para inhibir o activar el proceso de MCP. Si, las mitocondrias pueden jugar un rol clave en la regulacin de la vida y muerte celular, cmo este organelo se relaciona con la apoptsis? A lo menos tres mecanismos han sido sugeridos: A. Alteracin del transporte de electrones, fosforilacin oxidativa y produccin de ATP. Una alteracin en el transporte de electrones se relaciona con una disminucin en la produccin de ATP. Distintos procesos son capaces de alterar el transporte de electrones, probablemente a nivel de citocromo bc1/citocromo c. B. Liberacin de protenas que activan caspasas.

Se ha observado que la inhibicin de Bcl-2 sobre la condensacin y fragmentacin del DNA nuclear es dependiente de la presencia de mitocondrias. La presencia de Bcl-2 a nivel de mitocondria es capaz de inhibir la salida de citocromo c desde la mitocondria. La liberacin de citocromo c permite la activacin de proteasas (Caspasas) que clivan sitios Asp-x de protenas. Las caspasas constituyen una familia de proteasas citoslicas estructuralmente relacionadas con productos gnicos de ced3 y de la enzima convertidor de la Interleukina 1 (ICE). C. Alteracin de potenciales de oxido-reduccin. La mitocondria es la principal fuente de produccin de radicales superxido a nivel celular. Durante el transporte de electrones hasta el oxgeno molecular, a lo menos 1-5% de los electrones participan el la formacin de O2=. As, una alteracin en el transporte de electrones aumenta la produccin de radicales. Durante la apoptosis se observa un incremento de superxidos y peroxidaciones. La decisin vida o muerte, apoptosis o necrosis, parece estar relacionada con el estado de la membrana mitocondrial. De esta forma la mitocondrias son organelos fundamentales en la activacin de los procesos de muerte celular. (1) El Proceso En esencia la apoptsis es un proceso de muerte celular, donde la clula a travs de un apropiado estimulo contacta un grupo de molculas que cooperan a desmantelar la clula desde dentro. Este proceso culmina con la separacin del cuerpo celular en muchas piezas intactas llamadas cuerpos apoptticos, que continan con el mantenimiento de la integridad de la membrana por muchas horas antes de haber sido formadas. Alteraciones de la composicin de la membrana plasmtica de la clula apopttica atrae la atencin de los fagocitos cercanos, estos fagocitos se encargan de comer a la clula que esta muriendo antes de que esta pueda vaciar su contenido en el espacio extracelular evitando la inflamacin. Numerosos genes poseen propiedades pro y antiapoptticas. Estos genes pueden ser activados e inhibidos por una variedad de seales intrnsecas o extrnsecas. Se han descrito 4 etapas en el proceso apopttico.
y

Etapa I, caracterizada por la activacin celular debida a estmulos internos y externos. Etapa II, que se caracteriza por la recepcin y transduccin de seales. Etapa III o efectora, caracterizada por activacin de la cisteina-proteasa (caspasa). Etapa IV o terminal, con fragmentacin internucleosmica del ADN.

y y y

En todo este proceso las mitocondrias juegan un papel primordial.

Para demostrar que existe apoptosis es necesario visualizar los fragmentos de DNA por procedimientos histoqumicos especficos. En todos los tejidos del organismo ocurre la muerte celular programada; en algunas situaciones, la apoptosis no es ms que la contraposicin de la replicacin celular o mitosis. (2) La induccin de la muerte celular programada puede depender de uno o varios aspectos, dependiendo del organismo en el cual se lleve a cabo. Por ejemplo, en el nemtodoCaenorhabditiselegans, el proceso se lleva acabo por un linaje de informacin entre las clulas. En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, se lleva a cabo por un proceso de activacin de la trascripcin gentica. En los mamferos (ser humano), el proceso se lleva a cabo por una combinacin de linaje de informacin entre las clulas, seales intercelulares, activacin de factores de la transcripcin gentica y segundos mensajeros citoplasmticos.

En todos estos casos de organismos multicelulares citados hasta ahora, la muerte celular programada es un proceso de auto-destruccin que esta ligado a la activacin (por medio de una ruptura proteoltica) de una familia de cistena-proteasas, conocidas como caspasas y que son fundamentalmente las Ced-3, CPP-32 y la DCP.

Esto aparece expresado en la mayora (sino en todas) de las clulas, seguido de la ejecucin de la fase efectora de la muerte celular programada. Varios fenotipos de la muerte celular han sido descritos, pero en todos los casos que la apoptsis aparece, ocurre a travs de un proceso de desintegracin morfolgica y el fenotipo ms frecuente de la apoptsis, constituye un paradigma que consta de las siguientes etapas: marginacin de la cromatina, condensacin y fragmentacin de la misma y condensacin, vacuolizacin y fragmentacin del citoplasma.

El concepto de suicidio celular por defecto (la idea es que la clula sobrevive solamente cuando recibe seales dominantes para permitir la prevencin de la ejecucin del suicidio) ha emergido en aos recientes a partir del estudio de la regulacin intercelular de la apoptosis en clulas de mamferos y la regulacin gentica en el nemtodoCaenorhabditiselegans. En ambos modelos, la activacin de las Ced-3/CPP32 se puede prevenir por los productos de la expresin de las familias de los genes Ced-9 y Bcl-2. De acuerdo con esta visin del suicidio celular por defecto, el ncleo bsico de la regulacin de la muerte celular programada depende de la interaccin entre los productos de dos familias de genes antagonistas. Sin embargo, este ncleo bsico de la regulacin de la muerte celular programada, parece mucho ms complejo y sofisticado en mamferos que en el nemtodoCaerhabditiselegans.

Si el nemtodo posee una simple caspasa Ced-3 como ejecutora de la apoptsis y una simple Ced-9 como antagonista de la Ced-3, en los mamferos hay por lo menos diez miembros de la familia de las caspasas que son homlogos de la Ced-3, y por lo menos nueve miembros de la familia de los genes Bcl-2 que son homlogos del gen Ced-9.

Niveles adicionales de complejivilidad en los mamferos, se derivan del hecho de que: 1) Algunos miembros de la familia Bcl-2, como el Bcl-2 y el BclXl, inhiben la apoptsis (como el gen Ced-9), mientras que otros miembros de la familia Bcl-2, como el Bax y el Bad pueden activar o favorecer la induccin de la apoptosis. 2) Varios miembros de la familia Bcl-2 pueden hetero o homodimerizarse, y la regulacin de la muerte celular parece depender de la razn entre inhibidores a activadores. 3) Este proceso de dimerizacin parece ser regulado por fosforilacin. Al menos en las clulas de mamferos, la ltima decisin de si se activa o no la autodestruccin, parece tomarse en el citoplasma y es el resultado de al menos tres factores: A- La activacin proteoltica de una caspasa inactiva a una activa. B- La realizacin por parte de la mitocondria de las molculas requeridas para la ptima activacin proteoltica de las caspasas. C- La interaccin de los productos de las familias de los genes Ced-9/Bcl-2 con la membrana externa de la mitocondria. Adems, la decisin puede depender de un homlogo de la expresin del gen ced-4 del nemtodoCaenorhabditiselegans, el cual aparece para actuar como un activador de las caspasas Ced-3 y CPP32, y de la muerte celular (cuando ced-4 es expresado en ausencia de los inhibidores de la muerte celular de los genes Ced-9 y Bcl-2), y como un adaptador entre las caspasas y los inhibidores de la muerte celular expresados por los genes Ced-9 y Bcl-2, cuando estos han sido expresados. As, la apoptosis puede ser vista como un tipo de proceso de embalaje que facilita la eliminacin de clulas innecesarias rompindolas en fragmentos ms pequeos, y al romperse estn preparadas para morir. (1) Caspasas El mecanismo central de la maquinaria de muerte en cualquier clula est constituido por una familia de proteasas, a las que se han denominado "caspasas", por ser Cisten-proteasas

que hidrolizan a su sustrato junto a un residuo de cido Asprtico. Las caspasas responden al estmulo apoptticomediante activacin de una cascada intracelular proteoltica que ocasiona la activacin o inactivacin de diferentes sustratos celulares y provoca la muerte celular En el nemtodoCaenorhabditiselegans hay dos genes que son esenciales para la ejecucin de la muerte celular programada (PCP), estos genes son el ced-3 y el ced-4. El gen ced-4 codifica para una protena de 544 residuos, la cual se une a la protena Ced-3 y la activa; recientemente un homologo del gen ced-4 ha sido encontrado en humanos, se conoce como el Apaf-1. En contraste el ced-3 codifica para una protena de 503 residuos, con una regin intermedia rica en serina y con las regiones laterales carentes del mismo aminocido, las cuales estn muy conservadas en los nemtodos. Una pista importante acerca de la funcin del gen ced-3, proviene de la observacin de que este codifica una protena homologa a la enzima convertidoradeinterleukina- 1beta, enzima conocida como ICE, la cual es una nueva cistena-proteasa que lleva a cabo la ruptura de la pro-interleukina-1beta entre los residuos Asp 116 y Ala 117 para generar la citokina madura. Sobretodo, Ced-3 e ICE humana son 29% idnticas. La regin ms conservada (43% idnticas) entre estas dos protenas se encuentra en el extremo c-terminal: los aminocidos del 246 al 360 en la Ced-3, y del 166 al 287 en la ICE. Importante porque las protenas contienen un pentapptido QACRG en esta regin que incluye el sitio activo con la cistena 285, el cual es esencial en ICE para la funcin proteoltica. Adems, la ICE es activada por un proceso proteoltico en cuatro sitios de ruptura Asp-X, dos de los cuales han sido conservados en la Ced-3. Tambin, la vasta mayora de fallas en las mutaciones del gen ced-3, alteran residuos de aminocidos que se conservan en la ICE humana. Las similitudes entre la Ced-3 y la ICE han implicado una nueva familia de cistenaproteasas, involucradas en la PCD de organismos tan diversos como los gusanos y los seres humanos, y ha sugerido fuertemente que el aparato que lleva a cabo la PCD ha sido marcadamente conservado durante el proceso evolutivo. Esta familia de protenas con funcin de proteasas, la cual ha crecido bastante con el tiempo, se le ha dado el nombre de caspasas (cistena-proteasas con sustrato especfico de cido asprtico). Las caspasas se clasifican en tres sub-familias: Sub-familia-1: posee las caspasas 1, 4, 5 y 11 Sub-familia-2: posee las 2 y 9. Sub-familia-3: posee las 3, 7, 6, 8,10.

PAPEL DE LAS CASPASAS EN LA PCD

A. LA SOBEEXPRESION DE LAS CASPASAS INDUCE LA PCD. Para comenzar, la expresin de ADN de las caspasas de forma pasajera, induce cambios morfolgicos y bioqumicos que sealan la aparicin de la apoptsis( por ejemplo, una condensacin entre la clula y el ncleo, y la fragmentacin del ADN del nucleosoma) en mamferos o en insectos. B.LAS CASPASAS SON ACTIVADAS DURANTE LA PCD. Alguna evidencia acerca del rol que juegan las caspasas en la apoptosis proviene de la observacin de que algunas de estas proteasas son proteoliticamente procesadas y activadas durante la PCD. La proenzimacaspasa p45 (procaspasa ) es rota en sus subunidades activas p20 y p10 durante la induccin de la apoptosis por la remocin de la matriz extracelular y por la granzima B. Desde el proceso proteoltico de la pro-IL-1beta que es una funcin especfica de la caspasa , la deteccin de la IL-1 beta madura puede ser usado como un indicador de la actividad de la caspasa . La pro-caspasa (p32) es proteoliticamente procesada en sus subunidades activas p20/17 y p12durante la induccin de la apoptosis por una variedad de agentes, incluidos el anti-Fas mAb, TNF-alfa, el amplio espectro del inhibidor de protenquinasas conocido como estaurosporina, el inhibidor de la fosfatidilinositol -quinasa, el agente daador de ADN conocido como etoposide y por la granenzima B. De manera similar. La caspasa , la caspasa y la caspasa , muestran todas haber sido procesadas a sus subunidades activas durante la induccin de la PCD por una variedad de estmulos. Igualmente importante, el procesamiento de estas proenzimas precede o coincide con la fisura de los sustratos apoptticos como el

PARP y la aparicin de formas morfolgicas de la apoptosis, por consiguiente, la activacin de las proteasas ocurre durante la puesta en marcha de la apoptosis y por esos juega un rol en su ejecucin sistemtica.

C. LOS INHIBIDORES DE LAS CASPASAS PREVIENEN LA PCD. Inhibidores virales: La observacin de que algunas caspasas son activadas durante la apoptosis, solamente las implica a ellas en la ejecucin de este proceso. Evidencia concluyente de que ellas juegan un papel esencial en la PCD proviene de una multitud de estudios los cuales demuestran que los inhibidores especficos de estas proteasas previenen o retrasan el amplio espectro de la PCD. Algunas expresiones de genes virales han sido identificadas como inhibidores de pasos clave en la maquinaria de la PCD. Estas protenas antiapoptticas permiten engrandecer la replicacin viral y su supervivencia por la

prevencin de la apoptosis en clulas husped infectadas con el virus. El gen crmA codifica una serfina (serpin) la cual es un potente inhibidor de la caspasa , adems un activador de los inhibidores de otras caspasas como la caspasa . El gen crmA tambin inhibe a la granenzima B e inhibe tambin una serinproteasa en los linfocitos T- citotxicos. (7) Pptidos Inhibidores Pptidos inhibidores especficos de las caspasas han tambin demostrado que estas proteasas juegan un papel crtico en la apoptosis de los mamferos. Como se not anteriormente, los pptidos inhibidores son modelados luego de que los residuos P1-P4 se anclan a la zona de ruptura de la pro-IL-1beta y a la PARP, de ese modo proveen alguna selectividad contra la caspasas-1 y la caspasa-3, respectivamente Los pptidos con secciones aldehdo son inhibidores competitivos reversibles de las caspasas , mientras que los correspondiente pptidos con secciones cetona son inhibidores irreversibles los cuales modifican covalentemente el sitio de anclaje a la cistena, y penetran a la clula ms rpidamente.(7) Apoptsis y Enfermedades La apoptsis es una funcin biolgica muy importante en la patogenia de varias enfermedades estudiadas hasta el momento. Podemos destacar el cncer, malformaciones, trastornos metablicos, neuropatas, lesiones miocrdicas y trastornos del sistema inmunitario. La desregulacin de la apoptsis puede tomar dos formas: A. Un incremento de la sensibilidad hacia la apoptsis, marcada por una muerte celular excesiva B. Una resistencia hacia la apoptsis, resultando en una muerte celular deficiente Desordenes caracterizados por un incremento en la apoptosis incluyen desordenes neurodegenerativos como el Alzheimer, la enfermedad de Huntigton, esclerosis amiotrofica lateral, atrofia de la espina muscular y otras. Tambin incluye enfermedades vasculares y el sida. En contraste, las enfermedades caracterizadas por una deficiente o inadecuada apoptsis incluyen el cncer, desordenes autoinmunes (como el Lupus, artritis reumatoide, y otras) e infecciones virales crnicas. Debido a que las caspasas juegan un papel muy importante en la muerte celular por apoptosis, ellas parecen tener una importante actividad en la patognesis de estas enfermedades. En algunas enfermedades asociadas con un exceso en la apoptsis, la activacin de las procaspasas juega un papel fundamental. Por ejemplo, en la isquemia (una insuficiencia

vascular), se ha encontrado un ligamen entre la activacin del mecanismo de la apoptosis con la aparicin de seales como el aumento de los radicales libres, el incremento en los niveles de calcio y la aparicin de citokinas. Algunas evidencias indican que las caspasas son mediadores importantes de la apoptosis durante la isquemia. Primero, la isquemia cerebral y sus sub-secuentes repercusiones han sido asociadas con la rpida produccin de IL-1beta madura. Dado que la caspasa-1 es la nica proteasa conocida que puede convertir pro-IL-1beta en su forma madura, esto sugiere que la caspasa-1 es activada durante la repercusin de la isquemia. Segundo, la caspasa-1 y otras caspasas son proteolticamente procesadas durante la repercusin de la isquemia cerebral. Finalmente, la sobreexpresin del gen crmA protege a la clula de la muerte celular por hipoxia, en los cultivos de tejido con modelo de isquemia. En contraste enfermedades asociadas con una apoptosis deficiente, pueden ser caracterizadas por una inhibicin o un decrecimiento en la actividad de las caspasas. Por ejemplo, las clulas cancergenas adquieren una disminucin en la sensibilidad hacia la apoptosis como resultado del dao gentico acumulado. Una ilustracin dramtica de la importancia de dicha resistencia hacia la apoptosis en la patognesis del cncer, proviene del estudio del gen bcl-2, un gen de los mamferos que es homologo del gen ced-9 de los nemtodos. El gen bcl-2 fue clonado en virtud de su translocacin del cromosoma 18 al 14 en los linfomas foliculares, un evento que condujo a su sobreexpresin y que dio como resultado la resistencia a la muerte celular por apoptosis. El gen bcl-2 es un regulador negativo de las caspasas: la sobreexpresin del gen bcl-2 en clulas tumorales, las protegen a estas mismas de la induccin de la apoptosis por una variedad de estmulos y previene de la activacin de la cascada proteoltica de las caspasas. Ms recientemente, la sobreexpresin de un inhibidor endgeno de algunas caspasas, el llamado FLIP, el cual es una protena, se ha demostrado su aparicin en melanomas malignos. Dado el importante papel que juegan las caspasas en la regulacin de la apoptosis en estas patologas y en muchas ms, estas proteasas parecen ser candidatas para la manipulacin teraputica (7) Apoptsis y Neuropatas En el desarrollo del sistema nervioso, las neuronas se generan a partir de clulas precursoras que una vez diferenciadas no se dividen ms. Antes de emitir dendritas y axones, las neuronas inmaduras o las precursoras emigran desde el lugar de nacimiento en busca de la localizacin definitiva usando como camino el sistema glial. Esta migracin tiene, adems, como objetivo lograr las conexiones interneuronales correctas. Si ello no se efecta la neurona no recibe la accin de factores de crecimiento secretados por la clula receptora a que pertenece el axn conectado y la clula que hizo la conexin equivocada muere por apoptosis. Cualitativamente, en estudios realizados en la formacin de la va ptica en la rata, por oligodendrocitos que milienizan axones, mueren por apoptosis alrededor del 50 % de ellos debido a conexiones errneas. De esta manera contribuye la apoptosis en el desarrollo correcto del sistema nervioso.(1) Apoptsis y Cncer.

La muerte celular programada o apoptsis es dirigida por genes que justamente, llevan la informacin para la sntesis de protenas que desencadenan la destruccin del interior celular. Una de ellas es una protena llamada p53. La informacin para su fabricacin se encuentra en un gen (una seccin de todo el ADN de la clula). Este gen se llama "gen supresor de tumores p53". Esta protena "frena" la clula en una fase de su ciclo de vida impidindole ni dividirse ni replicar su material gentico. Adems, se ha encontrado que el aumento de concentracin de la protena p53 lleva a la apoptsis celular. El objetivo es controlar la existencia de daos en el ADN. Si la clula se encuentra generando clulas hijas y los daos que ha sufrido su ADN son peligrosos para stas (ya que conllevan errores genticos que no han podido ser "reparados" por la primera), la clula progenitora es eliminada por la misma protena p53 que desencadena la apoptosis (o sea, la muerte celular programada) Este "fusible" biolgico evita que el material gentico de esa clula acumule mutaciones (cambios qumicos a nivel de la inmensa molcula de ADN) de forma tal que en un momento dado sta llegue a descontrolarse y se trasforme en cancerosa. Por eso, se sabe bien que algunas clulas de la piel, cuando se han expuesto al sol, muestran aspecto de clulas apoptticas. Si el mismsimo gen que guarda la informacin para que se sintetice la protena p53 es el que se daa (por irradiacin o exposicin solar reiterada con alto grado de UVB), y sufre cambios fatales (mutacin), las clulas perdern este mecanismo de control, y continuarn viviendo y multiplicndose, "juntando" daos en su ADN y transmitindolo generacin tras generacin. Se genera as una saga celular que va acumulando mutaciones en su genoma (informacin total de cmo construir un organismo contenida en la qumica del ADN) y si stas afectan los genes que controlan la multiplicacin celular, entonces podra desembocarse en cncer Este mecanismo se postula fuertemente como responsable del cncer de piel no melanmico. (5) Conclusiones A. La apoptsis ha demostrado tener un rol muy importante en el adulto, por el mantenimiento de la homeostasis en los tejidos, la regulacin del nmero de clulas, la eliminacin de clulas daadas o anormales y como defensa contra infecciones. B. La apoptsis es un proceso en cadena, el cual responde a los diferentes estmulos bioqumicos a los cuales el organismo este sometido. C. Cualquier clula de cualquier organismo puede sufrir del proceso de muerte celular inducida, conocido como apoptsis. Esto se verifica por la existencia de mediadores en forma de protenas, las cuales se expresan en forma activa durante el proceso de la apoptsis. D. Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptsis las diferencias que existen entre ellas permiten al cuerpo diferenciar cuando se debe llevar a cabo un proceso y otro no.

E. La apoptsis acta como oponente a la mitosis regulando as la poblacin celular de cada tejido. F. Existe una familia de protenas, conocidas como caspasas, las cuales juegan un papel de vital importancia en el desarrollo del proceso de la apoptsis. G. Las caspasas estn sometidas a procesos de regulacin de su actividad, ya sea por medio de activadores de su funcin como de inhibidores. H. Las caspasas son enzimas proteolticas las cuales activan mediante su actividad a otras protenas las cuales son tambin mediadores en la va de la apoptsis. Es esta entonces, una va de reaccin en cadena desactivacin de mediadores y que por lo tanto se puede regularen varios puntos de la misma, o poda sufrir algn defecto en alguno o algunos de los pasos implicados en el mismo. .