Señalización celular y apoptosis

Tomado del LT : El mundo de la célula, Wayne M. Becker Lewis J. Kleinsmith, 6ta edición.

La transducción de señal no es únicamente importante en la regulación hormonal y la señalización de los factores de

crecimiento. La señalización celular también regula un tipo programado de muerte celular o apoptosis. La apoptosis
es un evento clave en muchos procesos biológicos. En los embriones, se produce apoptosis en diversas
circunstancias. Algunos ejemplos incluyen la eliminación de las membranas entre los dígitos (dedos de las manos y
de los pies) durante el desarrollo de manos y pies, la reabsorción de la cola de los renacuajos cuando éstos
experimentan la metamorfosis, y la «poda» de neuronas que se produce en los humanos durante los primeros meses
de vida mientras están madurando las conexiones dentro del cerebro en desarrollo. En humanos adultos, la
apoptosis ocurre de manera continua. Cuando las células son infectadas por patógenos o cuando los leucocitos
alcanzan el final de su ciclo vital, son eliminados a través de apoptosis. Como consecuencia, en el cuerpo humano
mueren millones de células cada minuto. Cuando las células que deberían morir por apoptosis no lo hacen, las
consecuencias pueden ser calamitosas. Ahora sabemos que las mutaciones en algunas proteínas que participan en la
apoptosis pueden producir cáncer; frecuentemente el melanoma se produce a partir de una mutación en Apaf-1, una
proteína que participa en la apoptosis.

La apoptosis es muy diferente de otro tipo de muerte celular conocido como necrosis, que en algunas ocasiones se
produce después de la lesión tisular. Mientras que la necrosis implica que las células dañadas se hinchen y se
rompan, la apoptosis implica una serie específica de procesos que conducen al desmantelamiento de los contenidos
internos de la célula (Figura 14.25).Durante las primeras fases de la apoptosis, el DNA de las células es segregado
cerca de la periferia del núcleo y el volumen del citoplasma disminuye. A continuación, la célula comienza a producir
pequeñas evaginaciones citoplásmicas esféricas («blebs»),y el núcleo y los orgánulos comienzan a fragmentarse. El
DNA de las células es seccionado a intervalos regulares por una endonucleasa de DNA específica de apoptosis,o
DNasa (enzima que digiere al DNA). Como consecuencia, los fragmentos de DNA, que tienen longitudes que son
múltiplos de 200 pares de bases, constituyen una «escalera» de fragmentos con utilidad diagnóstica. Finalmente la
célula es desmantelada en pequeñas piezas llamadas cuerpos apoptóticos. Los restos de la célula afectada son
finalmente eliminados por otras células vecinas (generalmente macrófagos) mediante fagocitosis (véase Capítulo 12).
Los macrófagos actúan como carroñeros que eliminan los restos celulares resultantes.

El que las células tengan una «muerte programada» fue demostrado por primera vez de manera concluyente en el
nematodo Caenorhabditis elegans, en el que se identificaron por primera vez los genes clave que controlan la
apoptosis (véase Anexo 14A).Las investigaciones posteriores han demostrado que muchos otros organismos,
incluyendo a los mamíferos, usan proteínas similares durante la apoptosis. Como resultado de estos estudios, ahora
se conocen muchos de los procesos moleculares que subyacen a la apoptosis. Un evento clave en la apoptosis es la
activación de una serie de enzimas llamadas caspasas. (Las caspasas reciben su nombre debido a que contienen una
cisteína en su sitio activo, e hidrolizan proteínas en sitios que contienen residuos de ácido aspártico seguidos de
cuatro aminoácidos que son específicos para cada caspasa.) Las caspasas son producidas como precursores inactivos
llamados procaspasas que son posteriormente hidrolizados para generar enzimas activas, frecuentemente por otras
caspasas en una cascada proteolítica. Una vez que se activan, las caspasas fragmentan otras proteínas dentro de las
células, lo que produce la muerte eficiente y precisa de la célula en la que se activan. La DNasa específica de
apoptosis es un buen ejemplo; está unida a una proteína inhibidora que es fragmentada por una caspasa.
Figura 14.25 Pasos principales de la apoptosis. (a) Al mismo tiempo que una célula comienza a sufrir apoptosis, su
cromatina se condensa y su citoplasma se retrae. Finalmente el núcleo se fragmenta, el DNA es digerido a intervalos
regulares («en escalera»),el citoplasma se fragmenta y la célula emite numerosas evaginaciones esféricas (blebs).
Finalmente, los restos de la célula muerta (cuerpos apoptóticos) son digeridos por células fagocíticas.(b-d) SEMs de
células epiteliales sufriendo apoptosis. (b) Las células epiteliales en contacto con otras en cultivo forman láminas
planas. (c) A medida que avanza la apoptosis, la célula se redondea retrae sus conexiones con las otras células y
produce evaginaciones.(d) Una única célula muerta con muchos cuerpos apoptóticos.

La apoptosis está desencadenada por señales de muerte o por la retirada de factores de supervivencia

Existen dos rutas principales a través de las cuales las células pueden activar caspasas y entrar en la vía apoptótica
(Figura 14.26). En algunos casos, la activación de las caspasas ocurre directamente. Por ejemplo, cuando las células

del cuerpo humano son infectadas por algunos virus, se activa una población de linfocitos asesinos e inducen el inicio
de la apoptosis de las células infectadas. ¿Cómo inducen los linfocitos que las células se suiciden mediante
apoptosis? Esta activación se desencadenada generalmente cuando las células reciben señales de muerte celular. El
factor de necrosis tumoral y CD95/Fas son dos señales letales bien conocidas. Nos centraremos en CD95,una
proteína de la superficie de las células infectadas. Los linfocitos tienen una proteína en su superficie que se une a
CD95, produciendo su agregación dentro la célula infectada (Figura 14.26a). La agregación de CD95 produce la unión
de proteínas adaptadoras a los complejos de CD95,lo que recluta a una procaspasa (procaspasa-8) a los lugares
donde se produce la agrupación de receptores. Cuando se activa la procaspasa, actúa como iniciador de la cascada
de caspasas. Un evento clave en esta iniciación de las caspasas es la activación de la caspasa ejecutora, conocida
como caspasa-3. La caspasa-3 activa es importante para activación de muchos pasos en la apoptosis. En otros casos,
la apoptosis es iniciada indirectamente. Uno de los casos mejor estudiados de este segundo tipo de apoptosis implica
a los factores de supervivencia. Los factores de supervivencia median en uno de las muchas funciones asociadas con
los factores de crecimiento: la supervivencia celular. Cuando estos factores son retirados, la célula entra en apoptosis.
La mitocondria es sorprendentemente un punto clave de acción de esta segunda vía. La conexión entre la
mitocondrias y la muerte celular puede resultar sorprendente, pero además de su papel en la producción energía, las
mitocondrias son claramente importantes en la apoptosis. Si la retirada de factores tóxicos es una sentencia de
ejecución, entonces los verdugos son las mitocondrias. ¿Cómo aceleran la muerte celular las mitocondrias? En la
célula saludable que no ha entrado en apoptosis, hay numerosas proteínas anti-apoptóticas en la membrana
mitocondrial externa que evitan la apoptosis, pero únicamente mientras la célula está expuesta a factores de
crecimiento. Estas proteínas están relacionadas estructuralmente con una proteína conocida como Bcl-2,la proteína
anti-apoptótica mejor conocida. Bcl-2, y otras proteínas anti-apoptóticas, produce sus efectos contrarrestando a
otras proteínas que son también similares estructuralmente a Bcl-2. Estas proteínas, sin embargo, promueven la
apoptosis, por lo que se denominan colectivamente como proteínas proapoptóticas. Estas proteínas (como las
proteínas llamadas Baxy Bad),se pueden insertar en la membrana externa mitocondrial, pero únicamente lo hacen de
manera significativa cuando no están presentes los factores tróficos. Así, las proteínas pro-apoptóticas y anti-
apoptóticas emprenden una batalla en muchas células; cuando el balance se inclina hacia las proteínas pro-
apoptóticas,es más probable que la célula sufra apoptosis. Sorprendentemente las mitocondrias desencadenan la
apoptosis liberando citocromo C al citosol. Aunque, como podrá recordar, el citocromo C normalmente está
implicado en el transporte de electrones (véase Capítulo 10),también tienen otras funciones importantes
desencadenando la apoptosis al menos de dos formas. En primer lugar, el citocromo C estimula la liberación de calcio
de las mitocondrias adyacentes y del retículo endoplásmico al unirse a los receptores de IP3.En segundo lugar, puede
activar un iniciador de procaspasas asociado a la mitocondrias, conocido como procaspasa-9. Esto lo hace reclutando
una proteína adaptadora citosólica (conocida como Apaf-1) que se une a la procaspasa-9 en un complejo a veces
denominado apoptosoma;el apoptosoma promueve la producción de caspasa-9 activa. Al igual que otros inhibidores
de caspasas,la caspasa-9 activa a la caspasa ejecutora, caspasa-3.Así, al final los dos mecanismos de muerte celular
conducen a la activación de una caspasa como que inicia la apoptosis. Existe otra situación que puede desencadenar
la vía mitocondrial de apoptosis. Cuando una célula sufre un daño que es incapaz de reparar, puede desencadenar su
propia muerte.En particular,cuando el DNA de la célula es dañado (por ejemplo, mediante la variación de luz
ultravioleta) puede entrar en apoptosis a través de la actividad de una proteína conocida como P53 (P53 es un
regulador importante de ciclo celular; en el Capítulo 19 aprenderá más acerca de P53).Al igual que la retirada de
factores tróficos, la vía de P53 puede también activar proteínas pro-apoptóticas para desencadenar la apoptosis.
Tomado del LT : Tratado de Fisiología Médica, Gayton-Hall , Décimo tercera edición.

Apoptosis: muerte celular programada

Los 100 billones de células del organismo forman parte de una comunidad muy bien organizada en la que el número
total de células está regulado no solo por el control de la velocidad de división celular, sino también por el control de
la velocidad de la muerte celular. Cuando las células ya no se necesitan, o cuando se convierten en una amenaza para
el organismo, sufren una muerte celular programada suicida, o apoptosis. Este proceso implica una cascada
proteolítica específica que hace que la célula se encoja y condense para desmontar su citoesqueleto y alterar su
superficie de tal forma que una célula fagocítica cercana, como un macrófago, se pueda unir a la membrana celular y
digerir la célula. Al contrario de la muerte programada, las células que mueren como consecuencia de una lesión
aguda se hinchan y estallan debido a la pérdida de la integridad de la membrana celular, un proceso que se
denomina necrosis celular. Las células necróticas vierten su contenido haciendo que la inflamación y la lesión se
extiendan a las células vecinas. No obstante, la apoptosis es una muerte celular metódica que da lugar al desmontaje
y fagocitosis de la célula antes de que se produzca ninguna fuga de su contenido, por lo que las células vecinas se
mantienen sanas. La apoptosis se inicia mediante la activación de una familia de proteasas que se conocen como
caspasas y que se sintetizan y almacenan en la célula en forma de procaspasas inactivas. Los mecanismos de
activación de las caspasas son complejos pero, una vez activadas, las enzimas se escinden y activan otras
procaspasas, activando una cascada que rompe rápidamente las proteínas del interior de la célula. De esta forma, la
célula se desmantela a sí misma y sus restos se digieren rápidamente en las células fagocíticas vecinas.

En los tejidos que se remodelan durante el desarrollo se producen cantidades enormes de apoptosis, incluso en los
seres humanos adultos miles de millones de células mueren cada hora en tejidos como el intestino y la médula ósea
y se reemplazan con células nuevas. No obstante, en los adultos sanos la muerte celular programada está
normalmente equilibrada con la formación de células nuevas, ya que, de lo contrario, los tejidos del organismo
aumentarían o disminuirían excesivamente. En los estudios más recientes se propone que las alteraciones de la
apoptosis pueden ser importantes en las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, y
también en el cáncer y los trastornos autoinmunitarios. Algunos fármacos que se han usado con éxito para la
quimioterapia inducen apoptosis en las células cancerosas.