Mecanismos de la apoptosis

La apoptosis es un proceso enzimático activo en el que las nucleoproteínas son degradadas y a continuación la célula es
fragmentada.
- Morfología
o En las secciones tisulares teñidas por H&E, las células apoptóticas se muestran como masas redondas
u ovales con un citoplasma intensamente eosifonílico. Los núcleos muestran diversos estadios de
condensación y agregación de la cromatina y cariorrexis, en el ámbito molecular se ve reflejado en la
fragmentación del ADN en fragmentos del tamaño de nucleosomas. Las células se retraen
rápidamente en cuerpos apoptóticos compuestos de vesículas y organelos delimitados por la
membrana. Una apoptosis sustancial puede ser histológicamente indetectable.

El acontecimiento fundamental en la apoptosis es la activación de las enzimas caspasas (proteasas de cisteína que cortan
proteínas por los residuos de aspártico). Las caspasas cortan numerosas dianas, culminando en la activación de nucleasas
que degradan el ADN y otras enzimas que destruyen nucleoproteínas y proteínas citoesqueléticas. La activación de las
caspasas depende de un equilibrio ajustado entre las vías moleculares proapotóticas y antiapoptóticas. Convergen dos vías
distintas en la activación de las caspasas, Aunque estas vías puedan interactuar son inducidas generalmente bajo distintas
condiciones.

- Vía mitocondrial (intrínseca) de la apoptosis

o Las mitocondrias contienen varias proteínas que son capaces de inducir la apoptosis, incluyendo el
citocromo C y antagonistas de inhibidores citosólicos endógenos de la apoptosis. (AICEA)
o La elección entre la supervivencia y la muerte celular viene determinada por la permeabilidad
mitocondrial controlada por una familia de más de 20 proteínas cuyo prototipo es Bcl – 2.
o Cuando las células están privadas de factores de crecimiento y hormonas tróficas , se hallas
expuestas a agentes que dañan el ADN o se acumulan grandes cantidades de proteínas mal plegadas,
se activa un grupo de sensores. Algunos de esos sensores, miembros de la familia Bcl – 2, activan dos
miembros proapoptóticos de la familia denominados Bax y Bak, y se insertan en la membrana
mitocondrial y forman conductos por los que se escapan al Citosol el citocromo C y otras proteínas
mitocondriales.
o El citocromo C, junto con cofactores, activan la caspasa-9, mientras que otras proteínas bloquean los
antagonistas de las caspasas que funcionan como inhibidores fisiológicos de la apoptosis.
o El resultado neto es la activación de la cascada de las caspasas, que lleva a la fragmentación nuclear.
o Si las células están expuestas a factores de crecimiento y señales de supervivencia, sintetizan
miembros antiapoptóticas de la familia Bcl – 2, cuyos miembros principales son Bcl – 2 y Bcl – X L.
Estas proteínas antagonizan Bax y Bak y limitan de este modo el escape de proteínas proapotóticas
mitocondriales. Las células privadas de factores de crecimiento activan las proteínas proapotóticas y
muestran unas menores concentraciones de Bcl – 2 y Bcl – x L, desequilibrando más el equilibrio hasta
la muerte.

- Vía de los receptores de muerte.

o Muchas células expresan moléculas de superficie, denominadas receptores de muerte. La mayoría de
éstas son miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) que contiene en
sus regiones citoplasmáticas un dominio de muerte, así denominado porque media en la interacción
con otras proteínas. Los receptores de muerte proapoptóticos son el receptor tipo I para TNF y FAS
(cd95).
o Fas – ligando (FasL) es una proteína de membrana expresada en los linfocitos T activados. Cuando
estas células T reconocen dianas expresan Fas, la molécula Fas se entrecruza por FasL, y se unen a
proteínas adaptadoras que se unen a la caspasa – 8.
o El agrupamiento de muchas moléculas de caspasa lleva a su activación, comenzando de este modo la
cascada de las caspasas. En muchos tipos celulares la caspasa-8 puede activar y cortar un miembro
proapoptótico de la familia Bcl – 2, Bid, alimentando así la vía mitocondrial.
o La activación combinada de ambas vías asesta un golpe letal a la célula
o Las proteínas celulares, una antagonista de las caspasas denominada FLIP, bloquean la activación de
las caspasas en fases posteriores de los receptores de muerte.

- Eliminación de las células apoptóticas

o Las células apoptóticas sufren cambios en sus membranas que promueven su fagocitosis. En las
células normales, la fosfatidilserina se halla presente en la capa interna de la membrana plasmática,
pero en las células apoptóticas este fosfolípido se suelta y se expresa en la capa externa de la
membrana en done es reconocido por macrófagos.
 o Las células que se están muriendo por apoptosis segregan factores solubles que reclutan fagocitos. Se
facilita así una rápida eliminación de las células muertas antes de que sufran daño membranario
secundario y liberen sus contenidos celulares.
o Se ha demostrado que numerosos receptores de los macrófagos están implicados en la unión e
interiorización de las células apoptóticas.

La apoptosis y necrosis pueden coexistir y hallarse relacionadas mecánicamente, por ejemplo, el daño en el
ADN activa una enzima denominada Poli – ADP polimerasa, que disminuye los aportes celulares de
nicotidamina adenina dinucleótido, lo que lleva a una disminución en las concentraciones de atp y a necrosis.

Ejemplos de apoptosis
- Privación de factores de crecimiento: Las células sensibles a hormonas privadas de la hormona relevante, los
linfocitos son estimulados por antígenos y citosinas, las neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso
mueren por apoptosis. En estas situaciones, a la apoptosis se desencadena por la vía mitocondrial.
- Daño en el ADN: Cuando se daña el ADN, se acumula la proteína p53 en las células. Detiene primero el ciclo
celular para dar tiempo a la reparación. SI el daño es muy fuerte para ser reparado, la proteína p53 desencadena
apoptosis, activando los sensores que activan el Bak y Bax. Cuando la proteína esta mutada, no induce a
apoptosis, de modo que se permite a las células con el ADN dañado sobrevivir.
- Acumulación de proteínas mal plegadas : Durante la síntesis proteica normal, las chaperonas del RE controlan el
plegamiento apropiado de las proteínas acabadas de sintetizar y los polipéptidos mal plegados son ubicuitinados
y seleccionados para proteólisis.
o Si las proteínas mal plegadas se acumulan en el RE por mutaciones heredadas o por estrés, inducen el
estrés del RE que desencadena numerosas respuestas celulares denominadas respuestas de las
proteínas no plegadas, esta respuesta activa las vías de señalización que aumentan la producción de
chaperonas y retasan la traducción de las proteínas, reduciendo los niveles de proteínas mal plegadas
en la célula. Si la respuesta es incapaz de hacer frente a la acumulación de proteínas mal plegadas, el
resultado es la activación de caspasas que llevan a apoptosis.
- Apoptosis de los linfocitos autorreactivos: Si los linfocitos encuentran autoantígenos, las células mueren por
apoptosis. Se aplica en este proceso tanto la vía mitocondrial como la de receptores de muerte Fas. No lograr
apoptosis de los linfocitos autorreactivos es una causa de enfermedades inmunitarias.
- Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos: Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígenos extraños
presentados en la superficie de células infectadas del huésped y células tumorales. Con la activación, las
proteasas de los gránulos de los CTL, granzimas, penetran en las células diana. Las granzimas degradan las
proteínas en los residuos de aspartato y son capaces de activar las caspasas celulares. De este modo, los CTL
destruyen las células diana induciendo directamente la dase efectora de la apoptosis, sin comprometer a la
mitocondria o receptores de muerte.
ACUMULACIONES INTRACELULARES
Las células pueden acumular cantidades anormales de diversas sustancias con distintos grados de lesión. La sustancia
puede localizarse en el citoplasma, en el interior de los organelos o en el núcleo y puede ser sintetizada por las células
afectadas o producida en otra parte.
- Vías principales de acumulación intracelular anormal:
1. Produce una sustancia normal a una velocidad normal o aumentada pero la velocidad metabólica es
inadecuada para eliminarla. (ej. Cambio graso) Metabolismo anormal
2. Sustancia endógena normal o anormal que se acumula debido a defectos genéticos o adquiridos en su
plegamiento, empaquetado, transporte o secreción. (mutaciones pueden llevar a acumulación de proteínas)
Mutaciones que causan alteraciones en el plegamiento y transporte de las proteínas, de modo que se
acumulan moléculas defectuosas en el interior de la célula.
3. Defecto hereditario en una enzima puede dar lugar a incapacidad para degradar un metabolito. (trastornos
resultantes: tesaurismosis) Deficiencia de enzimas criticas responsables de la degradación de ciertos
compuestos, que causan la acumulación de sustratos en los lisosomas.
4. Se deposita y acumula una sustancia exógena anormal porque la célula no tiene mecanismo enzimático
para degradar dicha sustancia ni trasportarla a otros sitios. (acumulación de pigmento de carbón)
Incapacidad para degradar partículas fagocitadas

Depósitos de lípidos

Cambio graso (esteatosis): Acumulación anormal de triglicéridos en el interior de las células parenquimatosas.
(Frecuente encontrarlo en el hígado, ya que es el principal órgano implicado en el metabolismo de las grasas). La
esteatosis puede darse por toxinas, malnutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia, abuso de alcohol y diabetes
asociada con obesidad son las causas más comunes.
- Una acumulación excesiva de triglicéridos puede ser la consecuencia de defectos en cualquier etapa desde la
entrada de los ácidos grasos hasta la salida de las lipoproteínas.
- Cuando la acumulación es ligera puede no tener defecto sobre la función celular.
- Un cambio más intenso puede de modo transitorio alterar la función celular, pero ser reversible.
- Un cambio grave, puede preceder a muerte celular.
- Morfología
o Se muestra en forma de vacuolas transparente dentro de las células parenquimatosas. Para identificar
la grasa microscópicamente, los tejidos han de ser procesados para ser seccionados sin los solventes
utilizados típicamente en la preparación de muestras. La grasa se identifica por la tinción de Sudan IV
o oil red O.
o Hígado aumenta de volumen y se vuelve amarillo. Y pequeñas vacuolas grasas en el citoplasma
alrededor del núcleo.
o Corazón el lípido se encuentra en forma de pequeñas gotas que dan forma de uno de dos patrones,
creando bandas de miocardio de color amarillo que se alternan con bandas de un corazón no afectado;
el otro patrón muestra miocitos afectados de modo uniforme.

Colesterol y ésteres de colesterol: Resultado de un catabolismo defectuoso y de una ingesta excesiva de lípidos. Los
macrófagos en contacto con restos de lípidos de las células necróticas o formas anormales de lipoproteínas pueden llegar a
estar atestados con lípido fagocitado. Estos macrófagos pueden estar repletos de vacuolas de lípidos diminutas unidas a la
membrana impartiendo aspecto espumoso al citoplasma.
- En la aterosclerosis, las células musculares lisas y macrófagos se hallan repletos de vacuolas lípidas compuestas
de colesterol y de ésteres de colesterol, confieren a las placas ateroscleróticas su color amarillo característico y
contribuyen a la patogenia de la lesión.
Depósito de proteínas
Las acumulaciones de proteínas pueden producirse porque se presentan excesos a las células o porqué las células
sintetizan cantidades excesivas. (menos comunes que las acumulaciones de lípidos). Ej. En los trastornos con importante
fuga de proteínas a través del filtro glomerular hay reabsorción muy superior de proteínas o inmunoglobulinas en las
células plasmáticas.

Depósito de glucógeno
Depósitos intracelulares excesivos de glucógeno se asocian con anormalidades en el metabolismo de la
glucosa o del glucógeno. (ej. Principal diabetes mellitus).
- Se acumula también glucógeno en el interior celular en un grupo de trastornos genéticos
relacionados llamados enfermedades de almacenamiento del glucógeno o glucogenosis.
Los defectos enzimáticos en la síntesis o degradación de glucógeno dan lugar a una acumulación masiva
(muerte celular)

Depósito de pigmentos
Sustancias coloreadas que o buen son exógenas, procedentes del exterior del organismo o endógenas,
sintetizadas en el interior del organismo.
- Pigmento exógeno más común, es el carbón, cuando es inhalado, es fagocitado por macrófagos
alveolares y trasportado a través de los conductos linfáticos a los ganglios linfáticos traqueos
bronquiales regionales. Grandes cantidades inducen al desarrollo de enfisema o reacción
fibroblástica que da lugar a neuropatía grave.
- Pigmentos endógenos incluye, lipofuscina, melanina y derivados de la hemoglobina.
o Lipofuscina: pigmento del desgaste, material intracelular granuloso insoluble de color
amarillo pardo que se acumula en los tejidos en función a la edad o atrofia.
o Melanina: pigmento de color pardo negro producido en los melanocitos después de una
oxidación de la tirosina a dihidroxifenilalanina catalizada por la tirosinasa. Actua como
pantalla frente a la radiación ultravioleta dañina.
o Hemosiderina: pigmento granular derivado de la hemoglobina, con un color amarillo
dorado a pardo y se acumula en los tejidos en donde hay un exceso local o sistémico de
hierro. (el exceso local de hierro es consecuencia a hemorragia)
 Cuando se produce una sobrecarga sistémica de hierro, la hemosiderina se
deposita en muchos órganos y tejidos (hemosiderosis). Al producirse una
acumulación progresiva, las células parenquimatosas de todo el organismo se
vuelven bronceadas a medida que se acumula el pigmento.
CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA
- Es un proceso que implica la sedimentación anormal de sales de calcio, junto con pequeñas
cantidades de hierro, magnesio, y otros minerales. Cuando se produce la acumulación en tejidos
muertos se denomina Calcificación distrófica y se produce en ausencia de trastornos metabólicos del
calcio. La acumulación de sales de calcio en los tejidos normales se conoce como calcificación
metastásica y casi siempre refleja un cierto deterioro en el metabolismo del calcio (hipercalcemia).

- Calcificación distrófica:
o Se encuentra en áreas de necrosis de cualquier tipo. Es inevitable en los ateromas del
aterosclerosis avanzada, asociada con lesión de la íntima en la aorta y grandes arterias y se
caracteriza por acumulación de lípidos.
o Puede ser un hallazgo incidental que indica una lesión celular pasada insignificante, puede
ser también causa de disfunción de un órgano.
o Morfología: sales de calcio se muestran macroscópicamente como gránulos blancos finos y
que al tacto se sienten como arenosos. Histológicamente se observan como depósitos
basófilos intracelulares o extracelulares.
o La patogenia indica la iniciación y propagación intracelular y extracelular, dando como
producto final la formación de fosfato de calcio cristalino. La iniciación en sitios
extracelulares se produce en vesículas rodeadas de membrana de 200 nm de diámetro, y se
piensa que el calcio se concentra inicialmente en esas vesículas por su afinidad por los
fosfolípidos de la membrana. La iniciación de la calcificación intracelular se produce en las
mitocondrias de las células muertas y que han perdido su capacidad para regular el calcio
intracelular. Posterior a la iniciación en cualquier localización se produce la propagación de
la formación de cristales.

- Calcificación metastásica:
o Se produce en los tejidos normales cuando hay hipercalcemia. Las cuatro causas principales
de hipercalcemia son:
1. Aumento de la secreción de hormona paratiroidea
2. Destrucción de hueso
3. Trastornos relacionados con la vitamina D
4. Insuficiencia renal

ENVEJECIMIENTO CELULAR
- Es el resultado de un declinar progresivo en la capacidad proliferativa de la duración de la vida de las
células y de los efectos de una exposición continuada a factores exógenos que causan acumulación
de daño celular y molecular.
- El proceso de envejecimiento esta conservado desde las levaduras hasta los humanos, y está regulado
por un número limitado de genes.
- Se sabe de varios mecanismos que son responsables del envejecimiento celular:
o Daño en el ADN: Se ha propuesto recientemente que la restricción calórica impone un
nivel de estrés que activa las proteínas de la familia sirtuina (Sir2), que funciona como
histona desacetilasas. Estas proteínas pueden desacetilar y activar las enzimas reparadoras
del ADN, estabilizándolo. En ausencia a esas proteínas hay daño
o Disminución de la replicación celular: Todas las células normales tienen una capacidad
limitada de replicación, y después de un número fijo de divisiones la célula se detiene en un
estado terminal en que no se divide conocido como senescencia replicativa.
o Menor capacidad regenerativa de las células madre tisulares: Deficiencia de la proteína
p16, la cual es un inhibidor fisiológico de la progresión celular.
o Acumulación de daño metabólico: La duración de la vida celular está también
determinada por un equilibrio entre el daño resultante de acontecimientos metabólicos que
se producen en el interior de la célula y las respuestas moleculares contrapuestas que
pueden reparar el daño.
o Los estudios en organismos modelo, han demostrado que los factores de crecimiento, como
el factor de crecimiento tipo insulina, y las vías de señalización intracelular desencadenadas
por estas hormonas, tienden a reducir la duración de la vida.