Proceso de la Apoptosis

El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de :

a) Iniciación
b) Ejecución
c) Eliminación de células muertas

LA INICIACIÓN

 Es la fase durante la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalítico

 Hay dos mecanismos por las cuales la célula puede hacer apoptosis: la vía intrínseca o
mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor. Estas vías son inducidas por
distintos estímulos y en ellas participan distintos grupos de proteínas.
 Ambas vías convergen en la activación de las caspasas, que son los mediadores reales
de la muerte celular.

Vía intrínseca o vía mitocondrial

En las células de mamíferos , la vía mitocondrial es el principal mecanismo de la

apoptosis. Hay ausencia de Factor Trófico para la activación de caspasas.

Para comprender ésta vía es importante que recuerdes la estructura de las

mitocondrias y las moléculas pro y anti apoptóticas :

 Las mitocondrias son organelos con doble membrana, importantes para la vida
porque contienen la proteína de la respiración celular que es el citocromo c ,
sin embargo esta proteína es capaz de iniciar un programa de suicidio celular
cuando se libera al citoplasma , porque cuando el citocromo c está en el
citoplasma , es un indicador que la célula no está sana ( en condiciones
normales el citocromo c está en el espacio intermembranoso).
 Son pro apoptóticas (inductores de muerte) : citocromo c, BAD, BAX
Son anti apoptóticas (evitan apoptosis) : BCl 2, BCl-xl, Mcl-1

Los pasos básicos de la vía intrínseca son :

https://fcen.uncuyo.edu.ar/upload/apoptosis2022.pdf
 1. En ausencia de una señal de supervivencia o factor trófico , el BAD que es una
proteína pro apoptótica soluble se une a las proteínas anti apoptóticas BCl2 y BCl -xl,
insertas en la membrana mitocondrial externa.
2. La unión de BAD(proteína pro apoptótica) impide que las proteínas anti apoptóticas
interactúen con BAX ( proteína pro apoptótica unida a la membrana mitocondrial
externa). Como consecuencia BAX forma canales en la membrana que median el flujo
de iones.
3. A través de un mecanismo se conduce a la liberación del citocromo c al citosol, donde
se une a la proteína adaptadora Apaf-1 (Factor 1 activador de la apoptosis). Este
complejo se puede ligar a la caspasa 9.
4. Unido a la caspasa 9 , se estimula una cascada de caspasas que lleva a la muerte
celular.

Vía extrínseca (muerte iniciada en el receptor)

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1. Ésta vía, mediada por los receptores de muerte , se inicia en la membrana plasmática
tras la unión de distintos ligandos, por ejemplo FasL, TNF o TRAIL a sus respectivos
receptores de muerte (Fas, TNFR1 o TRAILR1/R2, respectivamente). Este hecho induce
a una trimerización del receptor y a la formación de un complejo denominado DISC.

2. Éste complejo , a través de proteínas adaptadoras como FADD recluta a la pro

caspasa 8 a través de FADD/MORT 1 e induce un cambio conformacional en la pro
caspasa 8 para activarla.
3. La caspasa 8 activa a las caspasas ejecutoras 3,6, 7 del proceso de muerte celular.

LA EJECUCIÓN

Las dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas, que
son las responsables de la fase final de la apoptosis.
La vía mitocondrial culmina en la activación de la caspasa 9 iniciadora . la vía del receptor de la
muerte activa las caspasas iniciadoras 8 y 10.

Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en marcha el
programa de muerte enzimática mediante una activación secuencial rápida de las caspasas
ejecutoras.

 La ejecución temprana, comprende la activación de proteasas y endonucleasas

 La ejecución Intermedia, abarca la fragmentación de ADN
 La ejecución tardía, se presenta con la emisión de cuerpos apoptóticos

ELIMINACIÓN DE CÉLULAS MUERTAS

La formación de los cuerpos apoptóticos condiciona que las células quedan convertidas
en fragmentos comestibles para los fagocitos. En las células sanas existe fosfatidilserina en la
monocapa interna de la membrana celular, pero en las células apoptóticas éste fosfolípido se
revierte y se ubican en la monocapa externa donde se reconoce por varios receptores de los
macrófagos. En algunos cuerpos apoptóticos hay glucoproteínas (trombospondina) que es
reconocida por los fagocitos.