Tema-10-Y-11.

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Vicfdez

Biofarmacia y Farmacocinética

4º Grado en Farmacia

Facultad de Farmacia
Universidad de Granada

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Tema 10 y 11. Farmacocinética de dosis múltiples. Establecimiento de regímenes de dosificación.

A partir de una administración intravenosa para un modelo monocompartimental (lo menos común).

El único proceso que sufre el fmco en el organismo y caracteriza los valores plasmáticos del mismo en el
organismo es el proceso de eliminación.

",
La eliminación sigue una cinética de orden 1.

geet
Pardnates Fe reteraly
La distribución es instantánea y homogénea.
suse eericntnt

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El concepto de estado estacionario es muy relevante en este tema (pregunta examen: EE en modelos
farmacocinéticos, como se llega a el en régimen de dosis múltiple y en perfusión intravenosa).

Un régimen de dosis múltiple se caracteriza por 2 cosas que no varían en el tiempo, son siempre iguales:
- Dosis administrada. En régimen de dosis múltiple se demonina dosis de mantenimiento (D).
- Intervalo de administración o intervalo de dosificación. Simbolizado por ¥
Ambos valores son numéricamente constantes, si hubiese alguna variación de la dosis y/o del intervalo de
dosificación, estaremos hablando de un nuevo y diferente régimen de dosis múltiples.

Objetivos del régimen de dosis múltiple:

- Acumulación de fmco en el organismo. Esa acumulación generará unas Cp constantes y dentro del margen
terapéutico (sinónimos: índice terapéutico, ventana terapéutica).
Si logramos niveles plasmáticos entre cme y cmt lo que conseguiremos es una respuesta farmacológica
terapéutica con poca probabilidad de toxicidad.
- Prolongar o mantener esa respuesta farmacológica terapéutica (una vez lograda) según las necesidades
clínicas del paciente.

Habrá un límite temporal para el límite de dosificación. Para que haya acumulación debe de haber una nueva
dosificación antes de que se llegue a las 5 semividas plasmáticas (a partir de ese valor se considera que no hay
fmco en el organismo). Ya
5tv2
Cada dosis genera un nivel máximo (Co) y un nivel mínimo (correspondiente a el momento en el que se genera
una nueva dosis en el organsismo)

ÄÄN Los niveles plasmáticos crecen porque el intervalo

de dosificación es menor de cinco semividas
"
plasmáticas, la dosis administrada es mayor que la
dosis eliminada y la velocidad de administración
es mayor que la velocidad de eliminación.

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 Habrá un momento en el que ya no se genera más acumulación. Los procesos de eliminación son tan intensos
que lo que se administra en la dosis es lo que se está eliminando y por tanto llegamos a un equilibrio.
Como cada vez se está eliminando más, el efecto acumulativo queda cada vez más atenuado y por eso
comparando el aumento entre cmax1 y cmax2 y cmin1 y cmin2 es mayor que los siguientes aumentos. Llega un
momento en el que siempre se genera el mismo pico de concentración plasmática máxima y de concentración
plasmática mínima.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
En el momento en el que la Qadministrada (D) = Qeliminada y las velocidades de administración y eliminación
son iguales, estaremos generando unas Cpmax y Cpmin siempre iguales. Esta situación es el estado
estacionario, estado de equilibrio o estado estable y a esas concentraciones plasmáticas se les denominan
como CEE (CEEmax y CEEmin).
Si está bien seleccionada la dosis y el intervalo de dosificación, la CEEmax < cmt y la CEEmin > cme.

En el EE:
- Lo que se acumula entre dosis ya no cambia.
- La dosis administrada se elimina durante el intervalo de dosificación.

El tiempo necesario para alcanzar concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son 5 semividas
plasmáticas. Ese tiempo no depende de la dosis.

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Si aumentamos la dosis, aumentan las CEE pero no aumenta el tiempo que tardamos en conseguir el estado
estacionario.
Al aumentar la dosis también se incrementan las fluctuaciones de los niveles plasmáticos en el EE (es decir, se
separan la CEEmax y CEEmin, hay mayor diferencia numerica).

- THEZATe
NENYN
LIFIMCAAcfAmA
El número de dosis para alcancer el estado estacionario AGEE

'YLRLLT'
FE

Si sale un número de dosis de 3’4, vamos a utilizar el valor de 4 para

LCNNHPHINy
garantizar una CEEmax y una CEEmin

O
.
"
"=

{
Emay
ont
verderiands
henpreficacis
CeEn andotro
si c a s e
=cre
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 Cálculo de las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas:

- Para la primera dosis:

=
Cnax
,
Co=Pd
Y

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Cmax è
Cmins
'te.
îscnms
=
.
A partir de segunda dosis, ecuaciones más complicadas (mirar en
diapositivas de prado).

Llegará un momento en el que se alcance una dosis n y con un tratamiento matemático adecuado de esas
ecuaciones, encontraremos estas ecuaciones:
- - I

l
fe
.
m
-
Cmáxn Co
s-e
=

s
-e-be-z
del

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EE
penbey Antes
Cminn Co -
D
e-reiy
= -

se
-reit
l
CEEmax = 6
-
èterE
- EE
JEn
CEE CEEmax 2 re
-keit
min : ébet

= Co

ekert
-
Importante:

YN
reetess
N
f
..
feocorlres

4 Estanos diciendo
que haay processs de

absorción peeo en

este caso no hay

@ absorcion
!!!

t t

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Los parámetros farmacocinéticos se calculan tal que:

ke b AWCO -
Grágico
s
=-
tyz
te L -7
Anters EE -7 BUCO =

e
=
Matemático
,
\, En EE
AUCEE GEE I
-
val
Ro

D
,
=

:
CEEmaxT
CEE
=
Factor de acumulación: Lo que persigue el régimen de dosis múltiple es una acumulación de fmco. Este

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factor va a cuantificar esa acumulación según dosis y tiempo de dosificación.

pvodosis

I
I

El factor de acumulación es un parámetro que relaciona la concentración de fármaco eliminada para una dosis
n con la concentración de fármaco eliminada en la primera dosis.
Habrá que calcular el R para cada dosis y habrá acumulación si:
- Rn > 1 siempre
- A mayor número de dosis, mayor R. Luego R1 < R2 < R3 …
Llegará un momento en el que los valores de los factores de acumulación se vuelven constantes (son similares
unos a otros) y en ese momento se dice que hemos llegado al EE. Para confirmar eso calcularemos el número
de dosis para alcanzar el EE.

La concentración plasmática en el estado estacionario y para ajustar un régimen de dosis múltiple se va a

calcular mejor de la siguiente forma:

CEE
SMD
-Y
MPCEE
CLI
J

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 Factores determinantes de la CEE:

Dosis de mantenimiento (D) e intervalo de dosificación ( F ).

- CEE proporcionales a D.
- Regímenes de dosificación con la misma D diaria: CEE media constante.
- A menor ~ , menor fluctuación en el EE.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
A mayor dosis, manteniendo el aclaramiento y el intervalo de dosificación, no solo conseguimos aumentar la
concentración del estado estacionario sino que también provocamos una mayor fluctuación entre la CEEmax y
CEEmin en el estado estacionario. Este distanciamiento puede ocasionar que haya valores que superen la cmt y
se cause toxicidad.

fwarera

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Lo que haremos por tanto es que manteniendo el aclaramiento y la dosis constante, disminuiremos el intervalo
de dosificación. Si acortamos el tiempo entre dosis, se incrementan los niveles plasmáticos en el estado
estacionario. La ventaja que tenemos es que desde que se alcanza la CEEmax hasta que se alcanza la CEEmin,
el tiempo lo estamos acortando y por ello estamos reduciendo las fluctuaciones que puedan haber entre la
CEEmax y CEEmin. Si las curvas son estrechas, se van a encajar mejor en principios activos con estrecho
margen terapéutico.
Luego si nos encontramos en situación en la que regimen de dosis múltiple es ineficaz, porque no se alcanza al
margen terapéutico, antes de corregir la dosis vamos a corregir el intervalo de dosificación.

Con respecto al aclaramiento sabemos que CL = Ke x Vd.

A mayor volumen de distribución o mayor Ke, menores niveles plasmáticos.

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 Establecimiento de un régimen de dosificación:

Estará bien establecido si se define bien el intervalo de dosificación, dosis y dosis de choque. La dosis d e
choque nos permite que a tiempo 0 estemos en CEE.

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Etapas:
1. Tipo de margen terapéutico:
Normalmente sabemos la cme pero no sabemos la cmt —> Asumimos que es de amplio margen terapéutico.
Si sabemos el valor de cme y cmt. En este caso las comparamos:
- Amplio margen terapéutico: cmt > 3 x cme (CEEmax > 3 x CEEmin) (valor cmt es 3 veces mas que cme)
- Estrecho margen terapéutico: cmt < 3 x cme (CEEmax < 3 x CEEmin)
Si el requerimiento clínico implica que quiero un valor CEEmax concreto y CEEmin concreto, lo tratamos como
si me diesen los valores de cme y cme. (Lo trataré como lo puesto entre paréntesis de arriba).

2. Intervalo de dosificación máximo permitido ( Lmax): w

- Existe acumulación sin llegar a niveles tóxicos (Amplio margen terapéutico):

Aquí debemos tener en cuenta si es de amplio o estrecho margen terapéutico.

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Si es de amplio margen terapéutico:
Tmax = t
l'4ke.
1lz
3. Intervalo de dosificación adecuado ( T ):
- Que facilite la administración y que evite fluctuaciones excesivas entre CEEmax y CEEmin: Múltiplo de 24
horas más próximo e inferior a ~ max
.
El intervalo de dosificación adecuado será aquel que ocasione acumulación, no produzca toxicidad y garantice
un cumplimiento terapéutico.
Múltiplos de 24 horas: 24, 12, 8, 6, 4, 2. Los dos últimos valores no se usan porque puede alterar el sueño,
normalmente usaremos un intervalo de dosificación de 12 horas.

Cálculo de la fracción de cambio (se usa para determinar el ~ ):

may
Si el intervalo de dosificación máximo sale 10, nos quedamos con el múltiplo de 24 menor del valor obtenido. En
este caso 10.

4. Dosis de mantenimiento (D):

Teniendo en cuenta que queremos acumulación y que la CEEmin = cme

nFadecado no es Imax I
!!
,
El único valor que no se es la D, despejando puedo calcularla.
Si logro esto garantizamos que el régimen de dosis múltiple es eficaz, pero no se garantiza que es seguro. Para
ello voy a calcular la CEEmax y a comprobar que es menor que cmt.

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5. Dosis de choque inicial, dosis inicial o dosis de carga (D*):

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La D* busca que a tiempo 0 tengamos niveles plasmáticos en el estado estacionario.

Si definido el régimen de dosis múltiple se nos pide uno nuevo, lo primero que debemos variar será el intervalo
de dosificación.

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