fármaco sea completamente eliminado del organismo

1. Entender y describir el proceso de

producto de las administraciones previas. De esta
acumulación de fármaco después de dosis
forma, se debe considerar que hay cierto grado de
repetidas.
acumulación, puesto que luego de la administración
2. Entender en empleo de ecuaciones integrales
repetida la concentración crecerá (se acumulará) en
que describen la concentración de fármaco
cada intervalo de administración hasta que se
después de la administración de dosis por
alcance un estado plateau o estacionario en donde
bolus repetidos.
la Cp fluctuará entre un máximo y un mínimo. Ya
3. Ser capaz de calcular regímenes de
conocemos la forma de un perfil de Cp versus tiempo
dosificación apropiados incluyendo dosis de
luego de administrar un bolus iv único y asumimos que
carga, dosis de mantención e intervalo de
el fármaco en el organismo se distribuirá homogénea
administración.
e instantáneamente, partiendo entonces con una
4. Ser capaz de definir, emplear y calcular los
concentración inicial, Cp0, calculada como la
parámetros: intervalo de dosis (), fracción
dosis/volumen (X0/Vd), y luego se produce una caída
remanente al final del intervalo, R (=e-kel*t), el
en Cp con el tiempo controlada por la velocidad de
factor de acumulación (1/(1-R), concentración
eliminación. Si administramos dosis independientes,
plasmática máxima, Cpmax), concentración
permitiendo que todo el fármaco sea eliminado luego
plasmática mínima (Cpmin).
de cada dosis, se tienen los siguientes perfiles:
5. Ser capaz de calcular regímenes de dosis
apropiados para lograr valores de Cpmin y
Cpmax deseados.

Dosis múltiple: Ciertos fármacos como la aspirina,

puede administrarse como una dosis única para el
dolor de cabeza, mientras que otros que se emplean
crónicamente deben administrarse como dosis
múltiples o repetidas. Así por ejemplo, los antibióticos
normalmente se administran en un régimen de dosis
múltiples para producir y mantener concentraciones
plasmáticas efectivas (antihipertensivos,
antiepilépticos, etc). La administración en dosis
múltiple es un método muy común y como en la
administración de dosis única, podemos calcular la
concentración del fármaco en cualquier momento.
Bolus intravenosos múltiples
Luego de la administración de una dosis única, se
asume que no hay fármaco en el organismo antes que
el fármaco sea administrado. En el caso de dosis
múltiple se espera que una segunda dosis y dosis
subsiguientes sean administradas antes de que el
En este caso, las dosis se administran lo
suficientemente aparte para permitir que las
concentraciones decaigan a aproximadamente cero
antes de la siguiente dosis. No habrá acumulación.
Sin embargo, si la siguiente dosis se da lo
suficientemente temprano como para no permitir que
la Cp de la primera dosis sea cero, en este caso el
fármaco comenzará a acumularse y las
concentraciones irán aumentando con la segunda,
tercera y con las dosis sucesivas. Por ejemplo,
consideremos un fármaco con una vida media de 6 h.
Si se administran 100 mg cada 6 horas, y con un Vd
de 25 L, el Cp0 será =100/25 = 4 mg/L. Luego de 6
horas la Cp caerá a 2 mg/L. Si se administra la misma
dosis de nuevo, la Cp aumentará a 6 mg/L (4+2).
Posteriormente y luego de otra vida media, la Cp
caerá a 3 mg y si se administra otra dosis, la Cp
aumentará a 7 mg/L (3+4) y así sucesivamente
provocando que el fármaco se acumule hasta
alcanzar un plateau en donde Cp fluctuará entre un
máximo de 8 mg/L y un mínimo de 4 mg/L. En este
ejemplo, las dosis repetidas se administran a intervalos
de tiempo que equivalen a la vida media, 6 h.
Recordar que la eliminación se considera como
proceso de primer orden. Recordar que este principio La Cp al final del primer intervalo () será:
se conoce como el principio farmacocinético de
superposición.
La concentración, Cp, al comienzo del segundo
intervalo será:

La concentración al final del segundo intervalo será:

Y así sucesivamente. Sería útil para simplificar,

denominar R al factor e-kel*t y con ello observar que al
final del segundo intervalo la expresión anterior será:

Con cada dosis, el fármaco se acumula hasta que la

cantidad de fármaco eliminado durante cada y que, al comienzo del tercer
intervalo de dosificación es igual a la dosis intervalo la Concentración será:
administrada. Obviamente se observa un límite a la
acumulación de fármaco debido a que al tiempo
que la concentración plasmática se incrementa, la Esta ecuación es una serie geométrica con cada
cantidad de fármaco eliminado durante el intervalo término multiplicado R veces respecto del término
de dosis también lo hace, puesto que la velocidad precedente:
de eliminación es igual a la cantidad de fármaco en
el organismo multiplicada con la constante de
velocidad de eliminación en un proceso de primer
orden. Hasta ahora observamos que si se repiten las
dosis antes que el organismo pueda eliminar las dosis
previas, se producirá una acumulación del fármaco y
que cuando la eliminación es de primer orden, la Estas dos expresiones, son sumas de series
acumulación no sucederá de manera indefinida sino geométricas que pueden simplificarse a las siguientes
que se aproximará a un estado estacionario. Ahora expresiones:
estamos en condiciones de describir una ecuación
general que permita calcularla Cp luego de la
administración de dosis múltiples en cualquier
momento.
Que corresponde a Cp al comienzo del intervalo n.
La concentración de fármaco al final del intervalo n
será:
La concentración del fármaco en plasma a cualquier
tiempo luego de la administración uniforme de bolus
en dosis múltiples puede calcularse como:
En donde t es el tiempo que ha transcurrido desde la
última dosis. Una expresión más general es:
De acuerdo a la expresión anterior, cuando ha
transcurrido un tiempo largo, después de n dosis (n
grande), el término Rn o e-n*kel*t es 0, y la expresión
anterior puede reducirse a:
Cp inmediatamente después de la administración de
n dosis.
Cp inmediatamente antes de muchas dosis.
Un fármaco administrado cada 6 horas, con vida
media de 4 horas, con una dosis iv de 100 mg y un
Vd de 10 L:
Con estos datos se tiene que:
Cuáles serán los valores de Cp max y Cp min?
Es decir, la concentración fluctuará entre 15,48 y 5,48
mg/L durante cada intervalo de dosis UNA VEZ QUE
SE HAYA ALCANZADO EL ESTADO ESTACIONARIO
O PLATEAU.
Factor de acumulación:
La relación X0/Vd representa la concentración inicial
luego de la primera dosis. De esta forma, la relación
entre la concentración inicial más alta en el estado
estacionario, Cp max, y la concentración más alta
luego de la primera dosis, Cp10 puede expresarse
como:
El factor de acumulación describe cuánto fármaco se
acumula durante un régimen de dosis múltiple y da
una medida directa cuánto más altas son las
concentraciones durante un intervalo de
administración en el estado estacionario comparada
con la concentración durante el primer intervalo de
dosis. Es interesante notar que si las dosis se
administran durante cada vida media, el factor de
acumulación es 2, puesto que R es igual a 0,5. Así, si
un fármaco se dosifica con intervalos igual a la vida
media, Cpmax es el doble de Cp10 y Cpmin igual a
Cp10. Así, para el ejemplo anterior, R =0,354 y el
factor de acumulación:
Tiempo para alcanzar Cpmax/Cpmin:
Como en el caso de una infusión intravenosa
continua, toma algún tiempo para alcanzar el estado
plateau en donde las concentraciones variarán entre
Cpmax y Cpmin durante cada intervalo de dosis. Tal
como para la infusión, puede demostrarse que el
tiempo para alcanzar una cierta fracción de la
concentración plateau depende solamente de la
vida media de eliminación del fármaco. Por lo que de
nuevo podríamos tener un problema con un tiempo
excesivo para alcanzar el plateau (paciente
esperando que las concentraciones sean efectivas,
no buena idea!!). La administración de una dosis de
carga puede lograr concentraciones en el estado
estacionario rápidamente. La dosis de carga que O 600 mg con redondeo. La dosis de carga es
puede lograr rápidamente una Cp máxima en el Cpmax*Vd =35 *25 = 875 mg que la podemos
estado estacionario se puede calcular como redondear a 800 u 850mg(supongamos 800 mg). Así,
Cpmax*Vd. A esto se denominará DOSIS DE CARGA. el régimen de administración consistiría en administrar
La dosis de mantención corresponderá a: una dosis de carga de 800 mg seguida por dosis de
mantención de 600 mg cada 8 horas. El resultado
gráfico de este régimen es el siguiente:
Por lo que podemos derivar una expresión que
relacione la dosis de carga con la dosis de
mantención:

En el ejemplo anterior Cpmax=15,48 mg/L. De

acuerdo a ello la dosis de carga apropiada será:
15,48*10 = 155 mg como bolus que generaría
inmediatamente una concentración de 15,48 mg/L.
Esta dosis de carga puede ser seguida por dosis de
100 mg cada 6 horas para mantener Cpmax y Cpmin
entre 15,48 y 5,48 mg/L, respectivamente. Se puede
demostrar también que Cpmax –Cpmin = C0, 15,48-
5,48 = 10 mg/L equivalente a Cp10, la concentración
a tiempo cero luego de la administración de la
primera dosis.
Se puede emplear otro ejemplo para calcular el
régimen de dosificación. Supongan que conocemos
el Vd =25 L y que kel =0,15 h-1 para un fármaco X, y
necesitamos mantener las concentraciones
plasmáticas entre 35 y 10 mg/L.
Si dividimos las expresiones para Cpmax y Cpmin
tenemos lo siguiente:
La concentración plasmática promedio en el estado
estacionario se define como el área bajo la curva de
concentración plasmática versus tiempo durante un
intervalo de administración en el estado estacionario
dividido por tau:
Dado que el área bajo la curva luego de la primera
dosis o bolus iv es equivalente al ABC durante un
intervalo de administración (ver la figura siguiente),
entonces es posible expresar la Cprom en el estado
estacionario como:
Por lo que Cprom es igual a:

Al resolver la expresión para tau () se obtiene un

valor de 8,35h. Un intervalo de 8 h sería más
razonable y mantendría las concentraciones entre 10
y 35 mg/L. Si tau es 8 horas y kel= 0,15 h-1el valor de
R = 0,301 y el FA = 1,43. La dosis de mantención
será:
Así, para el ejemplo anterior Cprom sería:

Se observa que si bien 20 mg/L está entre 10 y 35

mg/L, 20 NO ES EL PROMEDIO ARITMÉTICO ENTRE
AMBAS ((10+35)/2=22,5). Esto se explica porque en
cada intervalo de administración, la concentración
decae de acuerdo a una cinética exponencial.
Dado que el clearance del fármaco es constante, la
Cprom en el estado estacionario permanecerá
constante en tanto la relación Xo/tau permanezca
constante. Dicho de otra forma, Cprom puede verse
afectada cuando se cambien las dosis y se cambien
los intervalos de administración de las dosis (de ahí la
importancia que el químico farmacéutico esté ojo de
águila observando que esto no suceda).