UA Terapéuticas y Farmacología

NÚCLEO DE FARMACOCINÉTICA
Trabajo Práctico Farmacocinética II

Objetivos:
● Identificar los principales procesos farmacocinéticos, sus determinantes y relaciones
para poder aplicarlos en situaciones clínicas.
● Seleccionar regímenes de dosificación adecuados para alcanzar un objetivo
terapéutico determinado.
● Identificar características de esquemas de dosis múltiples.
● Introducir a principios básicos de posología (seminario grabado).

Contenidos:
Absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos del organismo como
procesos integrados y simultáneos. Volumen de distribución. Vida media. Clearance.
Características de cinéticas de orden 0 y 1. Dosis de carga y dosis de mantenimiento:
factores que las determinan. Concentración “meseta” y rango terapéutico. Regímenes de
dosificación: Dosis de carga y de mantenimiento. Curvas concentración tiempo en dosis
múltiples. Factores que determinan el nivel de meseta, tiempo en alcanzar meseta y
amplitud de las fluctuaciones en dosis múltiples.
Posología.

Actividad de taller (los datos numéricos son inventados, dado que nos interesa que
sirvan para comprender los conceptos, y para ello utilizamos números sencillos):

Problema 1.
José, de 50 años y 60 Kg de peso, adicto a narcóticos, es llevado a emergencias en coma.
Un amigo que lo acompaña, refiere que 12 horas antes se había administrado una dosis alta
de un opiáceo, morfina, por vía intravenosa. Un análisis inmediato revela que la
concentración plasmática del opioide es de 2 mg/l. El Vd. aparente de la droga es de 3 l/Kg.
y su t1/2 de 4 horas.

A. ¿Qué dosis consumió el paciente? Exprese el resultado (aproximado) en gramos.

El peso del paciente es de 60 kg, y el volumen de distribución del fármaco es de 3l/kg.
Entonces, el Vd de este fármaco en este paciente es de 60 kg x 3l/kg, o sea, 180 L.
Dosis = Vd x Cp.
180 x 2 mg = 360 mg

Esta dosis es la actual, pero sabemos que el t1/2 es de 4 horas, y pasó 12 horas desde que
consumió la dosis. O sea, si actualmente tenemos en sangre 2 mg/L, 12 horas atrás
teníamos un Cp de 6 mg/L, y 8 horas antes de tener 4 mg/L. Si queremos saber la dosis que
se administró, hay que volver a hacer la cuenta de dosis, ahora con la Cp de 6 mg/L.

180 x 6 = 1080 mg/l

B. ¿Podríamos haber utilizado el mismo cálculo si la sustancia ingerida hubiese sido

alcohol, ingerido en muy altas concentraciones?

No, no podríamos. El alcohol tiene una cinética de orden cero y la droga que
consumió el paciente, cinética de orden uno.

La diferencia entre ambas es que los fármacos con cinética de orden uno tienen una
velocidad de eliminación directamente proporcional a la concentración plasmática
del fármaco, o sea que este disminuye exponencialmente.

Además, poseen semivida de eliminación (t1/2) que es el tiempo que tarda la

concentración plasmática (Cp) en reducirse a la mitad; esto varía de fármaco a
fármaco. Después de una semivida, la concentración habrá disminuido hasta la
mitad de la concentración inicial; después de dos semividas, se habrá reducido a
una cuarta parte, y así sucesivamente. Esto nos permite predecir la evolución
temporal de la Cp tras administrar un bolo de fármaco o después del inicio o final de
una infusión.

En los fármacos con cinética de orden cero todo esto no se aplica, o sea, la
evolución temporal de la desaparición del fármaco del plasma no sigue los patrones
exponenciales, sino que inicialmente es lineal (es decir, el fármaco se elimina a una
velocidad constante independientemente de la concentración plasmática). También
se lo conoce como cinética de saturación, porque hace referencia al mecanismo
subyacente; el transportador o enzima
se saturan, y así, a medida que aumenta la concentración de un fármaco sustrato, la
velocidad de eliminación se aproxima a un valor constante.

C. Si hubiese ingerido la morfina por vía oral en lugar de por vía EV, y suponiendo que
la biodisponibilidad es 33% debido al primer paso hepático: ¿Qué dosis habrá
tomado hace 12 hs?

360 mg / 33= 10,90 mg actual

t1/2 4 hs = 8 hs 21.80 mg
 4 hs 43,60 mg
0 hs 87,20 mg

D. Explique cuáles son los tipos de cinética (orden 1 y 0) involucrados en la eliminación

de los fármacos y la relación con la vida media de los fármacos.

La cinética de orden 0 y orden 1 son dos tipos de cinética de reacción que describen
cómo cambia la velocidad de una reacción química en función de la concentración
de los reactivos.

- Cinética de orden 0: En una reacción de orden 0, la velocidad de reacción es

independiente de la concentración de los reactivos. Esto significa que la velocidad
de la reacción no se ve afectada por cambios en la concentración de los reactivos.
La ecuación general para una reacción de orden 0 es:
Velocidad = K
`Donde k es la constante de velocidad.
Un ejemplo común de una reacción de orden 0 es la descomposición de un fármaco
en el cuerpo cuando la concentración de fármaco es alta y la capacidad de
eliminación del cuerpo está saturada.

- Cinética de orden 1: En una reacción de orden 1, la velocidad de reacción es

directamente proporcional a la concentración de uno de los reactivos. La ecuación
general para una reacción de orden 1 es:
Velocidad = K [Reactivo]
Donde k es la constante de velocidad y [Reactivo] es la concentración del reactivo
que afecta la velocidad de reacción.
Un ejemplo común de una reacción de orden 1 es la descomposición de un fármaco
en el cuerpo cuando la concentración de fármaco es baja y la capacidad de
eliminación del cuerpo no está saturada.

En resumen, la cinética de orden 0 y orden 1 describen cómo cambia la velocidad de

una reacción química en función de la concentración de los reactivos, con la cinética
de orden 0 siendo independiente de la concentración y la cinética de orden 1 siendo
proporcional a la concentración de uno de los reactivos.

E. Explique qué significa el concepto de volumen de distribución y el de vida media.

¿Para qué piensa que le sirve conocer estos conceptos?

El volumen de distribución y la vida media son conceptos farmacocinéticos

importantes que se utilizan para comprender cómo se comportan los fármacos en el
cuerpo y cómo se eliminan.

Volumen de distribución (Vd): El volumen de distribución es una medida que indica

la aparente distribución de un fármaco en el cuerpo en relación con su concentración
plasmática.
 Se calcula como la cantidad total de fármaco en el cuerpo dividida por la
concentración plasmática del fármaco en un momento dado.
El volumen de distribución no representa un volumen físico real, sino más bien una
relación entre la dosis administrada y la concentración plasmática del fármaco.
Un volumen de distribución grande indica que el fármaco se distribuye ampliamente
en los tejidos del cuerpo, mientras que un volumen de distribución pequeño sugiere
que el fármaco permanece principalmente en la circulación sanguínea.

Vida media (t½): La vida media es el tiempo necesario para que la concentración
plasmática de un fármaco se reduzca a la mitad después de alcanzar su estado de
equilibrio. Se utiliza para describir la velocidad a la que un fármaco se elimina del
cuerpo. La vida media se calcula utilizando la constante de eliminación (k) del
fármaco, que es una medida de la velocidad de eliminación del fármaco del cuerpo.

La vida media es importante porque proporciona información sobre la duración de la

acción de un fármaco y la frecuencia con la que se debe administrar para mantener
niveles terapéuticos en el cuerpo.

Problema 2:

El Sr. Perez de 58 años, que pesa aproximadamente 80 kg, llega a la guardia sufriendo una
convulsión que requiere tratamiento urgente. El médico de guardia decide administrar una
dosis de carga de 0,2 g de difenilhidantoína, un anticonvulsivante, por vía EV, con lo cual
logra una concentración plasmática efectiva de 100mg/l a tiempo 0. La vida media del
fármaco es de 6 hs.

● ¿Cuál es la biodisponibilidad de este fármaco aplicado por vía EV? Exprese el

resultado en porcentaje. Y explique para qué sirve entender este concepto.

RTA: 100%

La biodisponibilidad es una medida que indica la fracción de un fármaco administrado que

llega a la circulación sistémica en forma inalterada después de su administración por
cualquier vía que no sea intravenosa (vía IV). Dado que la difenilhidantoína se administró
por vía intravenosa en este caso, su biodisponibilidad es del 100%.

● ¿Cuál es el Vd aparente del fármaco? En función de esto, ¿considera usted que

alcanza rápidamente el órgano blanco? Explique para qué sirve el concepto de
volumen de distribución.

RTA:

Para calcular el volumen de distribución aparente (Vd) de un fármaco, utilizamos la fórmula:

Vd= dosis administrada/fármaco 0

- dosis administrada es la cantidad total de fármaco administrado.

- fármaco 0 es la concentración plasmática del fármaco en el momento inicial.

En este caso, se administró una dosis de carga de 0,2 g (200 mg) de difenilhidantoína y se
logró una concentración plasmática efectiva de 100 mg/l a tiempo 0.

Entonces, aplicando la fórmula: Vd = 200 ml / 100 ml/l = 2 l

El Vd aparente de la difenilhidantoína es de 2 litros.

El concepto de volumen de distribución es una medida que nos indica la aparente

distribución del fármaco en el cuerpo en relación con su concentración plasmática. Un
Vdalto indica que el fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo, mientras
que un Vd bajo sugiere que el fármaco permanece principalmente en la circulación
sanguínea.

En el caso de la difenilhidantoína, un Vd de 2 litros indica que el fármaco se distribuye

moderadamente bien en los tejidos del cuerpo. Sin embargo, alcanzar el órgano blanco
dependerá de varios factores, como la capacidad del fármaco para atravesar membranas
biológicas, la perfusión sanguínea en los tejidos y la unión a proteínas plasmáticas.

En general, un Vd moderado puede sugerir una distribución razonablemente rápida del

fármaco en los tejidos, pero otros factores también pueden influir en su llegada al órgano
blanco.

Haga la curva concentración tiempo. Considere que estamos observando la curva obtenida
con una única dosis; y que lo que usted observa en la curva no es la dosis, sino la
concentración plasmática que logra a medida que pasa el tiempo, con esa única dosis:
● A pesar de haber recibido la dosis de carga por vía EV de difenilhidantoína, el Sr.
Perez continúa convulsivando. Encima, debido a los movimientos, se ha salido la
vía, y no logran encontrar vena para repetir la dosis. Un estudiante, que está en ese
momento en la guardia haciendo la PFO, decide romper una ampolla de diazepam y
se la vuelca con una jeringa debajo de la lengua. ¿Le parece adecuada esta
conducta? ¿las características del fármaco harían posible un efecto
anticonvulsivante inmediato? ¿La vía sublingual podría ser una opción adecuada
para esta situación? Si hubiese usado la vía rectal, ¿la biodisponibilidad hubiese
sido la misma? ¿Y por vía subcutánea que pasaría? Evalúe ventajas y desventajas
de las distintas vías de administración.

La administración de diazepam por vía sublingual en la situación descrita podría ser

una opción razonable dadas las circunstancias, aunque hay que tener en cuenta
algunas consideraciones:

- Adecuación de la conducta: Dado que el paciente está en una situación de

emergencia con convulsiones continuas y no se puede acceder a una vía
intravenosa, administrar diazepam por vía sublingual puede ser una medida
razonable para intentar detener las convulsiones y controlar la situación.
- Características del fármaco: El diazepam es un benzodiazepínico con propiedades
anticonvulsivantes, y su administración rápida puede ayudar a detener las
convulsiones. La absorción sublingual del diazepam es relativamente rápida, lo que
podría proporcionar un efecto anticonvulsivante inmediato.

Vía sublingual como opción: La vía sublingual es una opción adecuada para
situaciones de emergencia en las que no se puede acceder a una vía intravenosa.
La absorción sublingual evita el paso por el tracto gastrointestinal y el metabolismo
de primer paso en el hígado, lo que permite una absorción más rápida y una
respuesta terapéutica más rápida.

Si se hubiera utilizado la vía rectal para administrar el diazepam, la biodisponibilidad

podría haber sido diferente. La absorción rectal es menos predecible que la
absorción sublingual y puede verse afectada por varios factores, como la presencia
de heces en el recto. Sin embargo, en situaciones de emergencia donde no se
puede acceder a otras vías de administración, la administración rectal de diazepam
puede ser una opción válida.

Por otro lado, la administración subcutánea de diazepam puede ser menos deseable
en una situación de emergencia debido a su absorción más lenta y menos
predecible en comparación con las vías sublingual o rectal. Además, la
administración subcutánea de grandes volúmenes de solución puede causar
molestias en el sitio de la inyección y aumentar el riesgo de complicaciones locales.

En resumen, en situaciones de emergencia como la descrita, la administración de

diazepam por vía sublingual puede ser una opción adecuada para detener las
convulsiones. Sin embargo, es importante evaluar cuidadosamente las ventajas y
desventajas de las diferentes vías de administración en función de las circunstancias
 específicas del paciente y la disponibilidad de acceso a las vías intravenosa, rectal o
subcutánea.

Problema 3:

El Sr. José Macrólido es ingresado al hospital con una neumonía por bacterias atípicas. Se
inicia tratamiento antibiótico por vía EV con claritromicina. El paciente presenta un Cl de
90ml/min y sabemos que el Vd de claritromicina es de 60 litros.

A. ¿Qué dosis de mantenimiento debería administrársele por vía endovenosa cada 8

horas para obtener una concentración promedio en plasma (en estado estacionario)
de 10 mg/l?

Para calcular la dosis de mantenimiento de claritromicina que se debe administrar

cada 8 horas para lograr una concentración promedio en plasma de 10 mg/l en
estado estacionario, podemos utilizar la ecuación de dosis de mantenimiento para
fármacos con eliminación renal:
dosis mantenimiento= concentración deseada x cl/F

Donde:
Concentración deseada es la concentración plasmática deseada en estado
estacionario (10 mg/l en este caso).
Cl es el aclaramiento renal del fármaco (90 ml/min en este caso).
F es el factor de biodisponibilidad, que es igual a 1 para la administración
intravenosa.

10 mg/l x 90ml/min / 1 = 0,9 mg/min

Para convertir esta dosis a una dosis que se administre cada 8 horas, necesitamos
multiplicarla por el tiempo (8 horas) y dividir entre el tiempo en minutos (480
minutos):
0,9 mg/min x 8 hs / 480 min/hora
7,2 mg/480 min = 0,015 mg/min

B. ¿cuál es la dosis diaria que recibe?

Para determinar la dosis diaria total que recibe el paciente, simplemente

multiplicamos ladosis de mantenimiento que se administra cada 8 horas por el
número de dosis que se administran en un día.

Dosis de mantenimiento cada 8 horas: 0.015 mg/min

Para calcular el número de dosis en un día, primero convertimos las 24 horas en

minutos:
24 horas × 60 minutos/hora = 1440 minutos
 Luego dividimos los minutos en un día entre el intervalo de tiempo entre cada dosis
(480 minutos):
1440 minutos / 480 minutos/dosis = 3 dosis

Entonces, la dosis diaria total que recibe el paciente es:

Dosis de mantenimiento cada 8 horas × número de dosis en un día = 0.015 mg/min ×
3 dosis = 0.045 mg/min

Por lo tanto, la dosis diaria total que recibe el paciente es de 0.045 mg/min.

C. Si al mismo paciente desea dar una dosis EV de carga para alcanzar la

concentración plasmática terapéutica de 4 mg/l rápidamente, que dosis debería
administrarle?

dosis de carga = concentración deseada x vd / F

dc=4 mg/l x 60 l = 240 mg

Problema 4:
En el tratamiento a una paciente internada, se usa una droga vasodilatadora que viene en
una concentración comercial del frasco ampolla 0,6%. Se requiere mantener una
concentración plasmática de 1 mg/l. Sabiendo que el Cl total es de 100 ml/min, señale si las
siguientes consignas son verdaderas o falsas:

A. Se están eliminando 100 mg. de droga por minuto. falso

Se puede definir al clerance como la cantidad de sangre que queda liberada del fármaco en
un minuto. Entonces, si hay 100 ml que son aclarados en un minuto, y hay 1 mg/l (que es lo
mismo que decir que hay 0,001 mg/ml), entonces en un minuto se elimina 0,1 mg.

B. En 10 mints. se elimina 1 mg. de droga. verdadero

C. Para mantener la concentración citada, se debe infundir la droga a un ritmo de 1

mg./min. falso
Se debe infundir a 0,1 mg/min.

D. La cinética de eliminación es de orden 0. falso

Casi todos los fármacos son de orden 1.

E. Se debe administrar 144 mg/d de la droga vasodilatadora. verdadero

0,1 x 6o = 6 x 24 = 144

F. Usted podría aplicar 24 ml de la droga vasodilatadora en un baxter de 500 ml. de

solución fisiológica (SF) 0,9% a 7 gotas/min.
G. Podría indicar a enfermería que pasen 24 ml. de la droga vasodilatadora en un Baxter
de SF a 28 gotas/min, a pasar en 6 hs. De esta manera la dosis diaria no se modifica.

H. Si considera verdadera esta última premisa, indique qué es lo que se modifica al pasar
diariamente -pero en 6 hs.- la misma cantidad de droga que hubiese pasado en 24 hs a
un goteo de 7 gotas por minuto. ¿Cambia la altura de la meseta? Haga el dibujo de
ambas curvas concentración/tiempo (puede ser en un solo gráfico), mostrando la
diferencia.

Problema 5:

Ud. inicia tratamiento a un paciente que ingresó con convulsiones repetidas y antecedentes
de epilepsia a la guardia. El paciente pesa 70 Kg. Decide darle un fármaco
anticonvulsivante (Vd aparente= 5 l/Kg) administrado por infusión continua a un ritmo de 2
mg/min, con lo que logra concentraciones estacionarias de 1 mg/l al cabo de 8 hs de
infusión.

A. ¿Cuál es el órgano blanco que deberá alcanzar este fármaco para hacer efecto?
En el caso de los anticonvulsivantes, el órgano blanco sería el sistema nervioso
central (SNC), específicamente las neuronas involucradas en la generación y
propagación de las convulsiones.
 B. Basándose en el Vd, ¿usted considera que el fármaco llegará al órgano blanco?
Si, ya que el Vd de este paciente es 350 por que es alto y posee alta capacidad de
distribución.

C. ¿Cuál es la vida media del fármaco?

La vida media es de 2 horas. Lo pensé ya que si tardo 8hs en alcanzar la meseta y
esta suele aparecer luego de 4 vidas medias (aproximadamente) => 8 / 4 = 2hs.

D. ¿Cuánto tardaría en alcanzarse el nivel de meseta si se administrara a un ritmo de 4

mg/min?
Tardaria 4 o 5 vidas medias aproximadamente.

E. En este último caso (en el cual administra 4 mg/min en lugar de 2 mg/min del
anticonvulsivante), el nivel de meseta será el mismo?
Con una infusión a una tasa más alta, es probable que el nivel de meseta sea
mayor, siempre y cuando la velocidad de eliminación no supere la velocidad de
administración.

F. ¿Cuál es la velocidad de eliminación en el estado estacionario, si usted administra

la droga a 2 mg/min? ¿Y si la administra a 4 mg/min?
La velocidad de eliminación si se administra 2mg/min sería lo mismo; 2mg/min.
Lo mismo sucedería si se administra 4mg/min, osea se eliminan 4mg/min.
Ya que en el estadio estacionario o meseta se genera un equilibrio donde se
administra lo mismo que se elimina.

Dado que el paciente ingresa convulsivando: ¿considera que podría haber iniciado el
tratamiento de otra manera? Explicite cómo.
Dado que el paciente ingresa convulsivando, podría haberse considerado una dosis
de carga inicial más alta seguida de una infusión continua para alcanzar
rápidamente niveles terapéuticos en el SNC y detener las convulsiones. Esto puede
ser más efectivo en situaciones de emergencia.

Preguntas rápidas de posología:

a. Se pretende desparasitar a un niño cuya madre consulta por “lombrices”. Peso: 10 kg. Decide
utilizar mebendazol al 2%, siendo la dosis deseada de 20mg /Kg. ¿Cuántos ml. del
antiparasitario debo administrar a este niño?

La dosis deseada sería 200mg (20mg x 10kg)

El mebendazol 2% tiene 20mg/ml (multiplico el % por 10)

20mg ____ 1 ml
200mg ____ x ml = 10 ml

Se debe administrar 10 ml de antiparasitario

b. Una madre llega con su niño de 8 kg de peso a la guardia diciendo que le está administrando a su
hijo metronidazol al 10% 3ml por día. Si la posología es de 20 mg/kg, indique qué corrección haría a
esta dosificación.

La dosis deseada es 160mg (20mg x 8kg)

Metronidazol 10% tiene 100mg/ml

100mg ___ 1ml

160mg ___ x ml = 1,6 ml se deben administrar en vez de 3 ml por dia.

c. Se presenta a guardia un paciente diabético obnubilado, hiperventilando y con síntomas de

deshidratación. Se toma glucemia: 640 mg/dl. Se completa laboratorio, definiéndose el cuadro como
cetoacidosis diabética. Usted debe rápidamente hidratar al paciente, por lo que indica a enfermería
colocación de vía EV y Sc. fisiológica a chorro. Debe seleccionar además una insulina para disminuir
la glucemia en forma rápida. Dispone de dos preparados que contienen insulina en la guardia. En
uno de ellos la hormona se encuentra en solución acuosa (insulina corriente) y en el otro en
suspensión acuosa (insulina NPH). Investigue cuál es la diferencia entre ambas. Defina cuál le daría
y por qué vía. Justifique su elección.

Insulina corriente: También conocida como insulina de acción rápida, tiene un inicio de acción más
rápido, alcanzando su pico máximo de acción aproximadamente 1 hora después de la administración
y su duración es de alrededor de 4-6 horas. Es adecuada para corregir hiperglucemias agudas, como
en el caso de la cetoacidosis diabética, ya que actúa rápidamente para reducir los niveles de glucosa
en sangre.
Insulina NPH: Esta insulina es de acción intermedia, lo que significa que tiene un inicio de acción
más lento y un pico menos pronunciado que la insulina corriente. Su duración es más prolongada, de
aproximadamente 12-16 horas. Es más adecuada para el control basal de la glucemia a lo largo del
día, pero no es tan efectiva para corregir hiperglucemias agudas.

Dado que el paciente presenta cetoacidosis diabética con una glucemia extremadamente elevada, la
prioridad es reducir rápidamente los niveles de glucosa en sangre. Por lo tanto, la elección más
adecuada sería administrar insulina corriente por vía intravenosa para obtener una acción más rápida
y efectiva. La insulina corriente actuará rápidamente para reducir los niveles de glucosa en sangre y
detener el proceso de cetoacidosis diabética.

Bibliografía Recomendada para el desarrollo de las actividades:

● Capítulo 4: Farmacocinética: absorción, distribución y eliminación de los fármacos. En Flores

Jesús, Farmacología Humana, 6ª Ed. España: Elsevier; 2016. P. 46-82.
● Sección I Capítulo 8 Absorción y distribución de los fármacos. En Rang y Dale Farmacología.
8ª edición. España: Elsevier; 2016. p 101-115.
● Sección I Capítulo 9 Metabolismo y eliminación de los fármacos. En Rang y Dale
Farmacología. 8ª edición. España: Elsevier; 2016. p 116-124.
● Sección I Capítulo 10 Farmacocinética. En Rang y Dale Farmacología. 8ª edición. España:
Elsevier; 2016. p 125-132.
● Buxton I L O, Benet L A. Capítulo 2 Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución,
metabolismo y eliminación de fármacos. En Goodman &Gilman Las Bases Farmacológicas
de la Terapéutica. 13ª edición. Nueva York: Mcgraw Hill; 2019.