CAPÍTULO 51: 

Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus y la hipoglucemia

La diabetes mellitus es un espectro heterogéneo de trastornos metabólicos comunes, los cuales se derivan de
diferentes factores genéticos y ambientales, que dan como resultado la alteración de la homeostasis de la
glucosa e hiperglucemia.
Una de las principales fuentes de morbilidad de la diabetes es el daño crónico en los órganos terminales que
surge de la hiperglucemia prolongada y que incluye retinopatía, neuropatía, nefropatía y enfermedad
cardiovascular. Estas complicaciones crónicas pueden mitigarse en muchos pacientes mediante el control
sostenido de la glucemia y el tratamiento de enfermedades asociadas como la hipertensión y dislipidemia
Regulación de la glucosa en sangre: Las células β del páncreas son esenciales para la tolerancia normal a
la glucosa, ajustan la cantidad de insulina secretada de forma precisa para favorecer la captación de glucosa
después de las comidas y regulando la salida de glucosa del hígado durante el ayuno.
Las necesidades de glucosa son de unos 2 mg/kg/min en los seres humanos adultos para suministrar al SNC
una fuente de energía. Las necesidades de glucosa en ayuno son proporcionadas por el hígado. Las reservas
de glucógeno del hígado proporcionan parte de esta glucosa; la conversión de lactato, alanina y glicerol en
glucosa representa el resto.
La insulina inhibe la producción de glucosa hepática y el descenso de la concentración de insulina circulante
en ayuno permite tasas altas de producción de glucosa hepática.
El glucagón mantiene las concentraciones de glucosa en sangre en niveles fisiológicos estimulando la
gluconeogénesis hepática y la glucogenólisis.
La función de las células β pancreáticas está controlada por las concentraciones de glucosa en plasma
La llegada del quimo nutritivo al intestino provoca la liberación de péptidos insulinotrópicos a partir de células
endocrinas especializadas de la mucosa intestinal. El polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y
el péptido 1 similar al glucagón, se denominan incretinas, son las hormonas intestinales esenciales que
contribuyen a la tolerancia a la glucosa. Se secretan en proporción a la carga de nutrientes ingeridos y
transmiten esta información al islote como parte de un mecanismo de alimentación que permite una respuesta
de insulina adecuada a la cantidad de alimento.
La insulina tiene efectos para reducir la lipólisis de los adipocitos a través de la inhibición de la lipasa sensible
a las hormonas, también aumenta el almacenamiento de lípidos al favorecer la síntesis de lipoproteína lipasa
y la captación de glucosa por los adipocitos. En el músculo y otros tejidos, la insulina estimula la captación de
aminoácidos y la síntesis de proteínas e inhibe su degradación.
Las catecolaminas estimulan la glucogenólisis y la gluconeogénesis, inhiben la secreción de insulina y
potencian la liberación de glucagón, favorecen la lipólisis, liberando ácidos grasos para su oxidación en el
músculo ejercitado y glicerol para la gluconeogénesis hepática. La estimulación de los receptores
α2 adrenérgicos inhibe la secreción de insulina, mientras que los agonistas de los receptores β2 adrenérgicos
y la estimulación del nervio vagal aumentan la liberación.
Fisiología de los islotes pancreáticos y secreción de insulina: Contiene 5 tipos de células endocrinas:
células α = glucagón, células β =insulina, células δ =somatostatina, células PP =polipéptido pancreático y
células ε=Grelina
Insulina: t1/2= 5 -6 min, eliminación hepática y filtración renal. Péptido C: t1/2= 30 min. Cuantifica la
secreción de las células β, distinguir la hiperinsulinemia endógena y exógena. Las células β también sintetizan
y secretan amilina. Influye en la motilidad del tubo digestivo y en la velocidad de absorción de la glucosa.
La pramlintida es un fármaco que imita la acción del IAPP (polipéptido amiloide de los islotes)
La liberación de Somatostatina actúa sobre los receptores SST de las células α y β para inhibir la liberación de
glucagón e insulina mediante una regulación local y paracrina.
El ATP elevado inhibe a los conductos de K+ sensibles al ATP (KATP), lo que provoca la despolarización de
la membrana celular. Las mutaciones en el conducto KATP causan tipos específicos de diabetes neonatal y
de hipoglucemia hiperinsulinémica.
La hiperglucemia estimula la secreción de insulina e inhibe la de glucagón. La administración de arginina y
otros aa estimula ambas hormonas de los islotes y la somatostatina inhibe la secreción de insulina y glucagón.
Acción de la insulina: Tejidos críticos para la regulación de la glucosa en sangre: hígado, músculo estriado,
tejido adiposo, cerebro y los islotes pancreáticos.
Estimula la glucogénesis, la lipogénesis y la síntesis de proteínas e inhibe el catabolismo de estos, estimula el
transporte de sustratos y de iones intracelulares, favorece la translocación de proteínas entre compartimentos
celulares, regula la acción de enzimas específicas y controla la transcripción de genes y la traducción de
ARNm
Receptores de insulina: se compone de dímeros de subunidades α/β son productos de un solo gen. α inhiben
la actividad de tirosina cinasa de las subunidades β.
GLUT4: se expresa en músculo estriado y tejido adiposo. tras la activación de los receptores de insulina,
GLUT4 se desplaza donde facilita el transporte interno de glucosa desde la circulación. La hexocinasa II está
regulada por la insulina a través de la transcripción.
Detección de diabetes y categorías de mayor riesgo: La ADA recomienda la detección sistemática de la
diabetes de tipo 2 en adultos con las siguientes características:
Edad superior a 45 años
Índice de masa corporal > 25 kg/m2
Mujeres con antecedentes de DM gestacional
Patogenia de la diabetes de tipo 1: resultado de la destrucción de las células β de los islotes del páncreas
mediada por mecanismos autoinmunitarios, lo que provoca deficiencia total o casi total de insulina. La mayoría
de los pacientes refieren varias semanas de poliuria y polidipsia, fatiga y a menudo pérdida de peso brusca y
significativa.
Patogenia de la diabetes de tipo 2: Síndrome heterogéneo de trastornos de la regulación de la homeostasis
de la glucosa asociada con alteración de la secreción y acción de la insulina, el sobrepeso o la obesidad son
un factor de correlación común. se produce cuando la acción de la insulina es insuficiente para mantener las
concentraciones plasmáticas de glucosa en el intervalo normal.
Resistencia a la insulina: incapacidad de las cantidades normales de insulina para provocar la
respuesta esperada, Los principales tejidos que responden a la insulina son el músculo estriado, el
tejido adiposo y el hígado. La resistencia a la insulina en el músculo y la grasa se caracteriza por lo
general por disminución del transporte de glucosa desde la circulación hacia estos tejidos.
Trastornos de la regulación del metabolismo hepático de glucosa: La secreción anormal de las hormonas
de los islotes, la insuficiencia de insulina y el exceso de glucagón explican una parte significativa de los
trastornos en la regulación del metabolismo hepático de la glucosa en la diabetes de tipo 2.
Complicaciones relacionadas con la diabetes: Agudas: cetoacidosis diabética y el estado hiperglucémico
hiperosmolar
Microvasculares: Retinopatía, nefropatía y neuropatía
Macrovasculares: Aterosclerosis, como el infarto de miocardio y la apoplejía
Tratamiento con insulina: 34.7 mcg de insulina cristalina=cantidad necesaria para reducir la concentración
de glucosa en sangre a 45 mg/100 mL
Insulinas de acción muy rápida (aspártica, glulisina, lispro) de la insulina ordinaria.
Mayor duración de acción (degludec, detemir, glargina) de la insulina NPH. 
Insulina regular de acción corta: Insulina regular, no amortiguada, de 100 unidades/mL puede administrarse
por vía intravenosa o intramuscular. Insulina ordinaria sin amortiguador (500 unidades/mL) inyección
subcutánea.
Análogos de la insulina de acción corta:
La insulina lispro: Idéntica a la insulina humana excepto en las posiciones B28 y B29.
Insulina aspartatica: Sustitución de la prolina en la posición B28 con ácido aspártico
insulina glulisina se forma cuando el ácido glutámico sustituye a la lisina en posición B29 y la lisina sustituye
a la asparagina en B3
Insulinas de acción prolongada:
Insulina NPH: suspensión de insulina natural que forma complejos con zinc y protamina en un amortiguador
de fosfato.
Insulina glargina es un análogo de acción prolongada de la insulina humana. Se añaden dos residuos de
arginina al extremo carboxilo terminal de la cadena B y se sustituye una molécula de asparagina en la
posición 21 de la cadena A por glicina. Dura 24h con 100 unidades/mL
Insulina detemir es un análogo de la insulina modificado por la adición de un ácido graso saturado al grupo ε
amino de LysB29 2 veces al dia.
Insulina degludec es una insulina modificada con un aminoácido eliminado y se conjuga con el ácido
hexadecanodioico a través del espaciador γ-L-glutamil en el aminoácido lisina en la posición B29
Factores que afectan a la absorción de la insulina: El aumento del flujo sanguíneo aumenta la velocidad de
absorción. Abdomen es el lugar preferido para la inyección por la mañana, la insulina se absorbe entre 20% y
30% más rápido.
Dosificación y regímenes de insulina: pacientes con DM1 la dosis de insulina es 0.4 a 0.7 unidades/kg al
día. Los pacientes DM2 necesitan dosis más elevadas (1 a 2 unidades/kg al día)
EA: Hipoglucemia, aumento de peso, atrofia de grasa subcutánea, lipohipertrofia.
Tratamiento de la diabetes en niños o adolescentes: La metformina está aprobada para niños de 10 años
de edad (100 mg/mL). La insulina es el tratamiento de segunda línea. El aumento de peso es un problema
más importante que la hipoglucemia con el tratamiento con insulina en la diabetes de tipo 2 en población
pediátrica.
Se recomiendan niveles de 140 a 180 mg/100 Ml (insulina) en los pacientes hospitalizados
Secretagogos de la insulina y fármacos hipoglucemiantes: sulfonilureas, meglitinidas, agonistas del GLP-1 e
inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 como secretagogos para estimular la liberación de insulina
Moduladores de los conductos de KATP: Sulfonilureas: glibenclamida, glipizida y glimepirida
Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico del complejo de
conductos KATP en las células β e inhiben su actividad. La inhibición del conducto KATP provoca la
despolarización de la membrana celular y la cascada de acontecimientos que conducen a la secreción de
insulina.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción: Se absorben en tubo digestivo, se unen a proteínas,
t1/2 de 3 a 5h, metabolismo H y excreción R.
Usos: hiperglucemia en pacientes con diabetes de tipo 2, diabetes neonatal o MODY-3
EA: Hipoglucemia, aumento de peso, nausea, vomito, ictericia, agranulocitosis, anemias, rubor.
Interacciones: El etanol puede potenciar la acción de las sulfonilureas y provocar hipoglucemia. La
hipoglucemia puede ser más frecuente en pacientes que toman una sulfonilurea en combinación con:
andrógenos, anticoagulantes, antimicóticos azólicos, fenfluramina, gemfibrozilo, antagonistas H2, sales de
magnesio, metildopa, probenecid, sulfonamidas, antidepresivos tricíclicos y acidificantes urinarios.
Moduladores de los conductos de KATP: No sulfonilureas: REPAGLINIDA: Secretalogo de insulina oral
que también estimula la liberación de insulina mediante el cierre de los conductos KATP en las células β del
páncreas, se absorbe en tubo digestivo y una t1/2 de casi 1 h
EA: Hipoglucemia
Nateglinida: secretagogo de insulina. Estimula la secreción de insulina mediante el bloqueo de los conductos
de KATP en las células β del páncreas. Favorece la secreción de insulina más rápida. Reduce de las
elevaciones glucémicas posprandiales en pacientes con DM2.
Dosis: 120 mg
Biguanidas: Metformina: reducción de la producción hepática de glucosa principalmente mediante la
limitación de la gluconeogénesis, acciones específicas sobre la respiración mitocondrial que reducen el ATP,
intracelular y aumenta el AMPc, inhibe la glicerol fosfato deshidrogenasa mitocondrial, cambiando así el
estado de oxidorreducción de la célula.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción: 2 veces al dia de 0.5 a 1g. Se absorbe en intestino
delgado, BD de 70 a 80%, la t1/2 de 4 a 5h

Usos: Tx de primera línea para DM2, diabetes gestacional. Mejora de forma demostrable la ovulación y el
ciclo menstrual y reduce los andrógenos circulantes y el hirsutismo (tx de infertilidad por ovario poliquistico)
EA: náusea, dispepsia, dolor abdominal cólico o distensión abdominal, diarrea o alguna combinación de estos
síntomas
CI: neumopatía grave, insuficiencia cardiaca descompensada, hepatopatía grave o abuso crónico de alcohol
Tiazolidinedionas(Rosiglitazona y pioglitazona): activan los receptores PPARγ (receptor activado por el
proliferador de peroxisomas γ) favorece la captación de ácidos grasos circulantes en las células adiposas y el
desplazamiento de las reservas de lípidos desde tejidos extraadiposos al tejido adiposo. Reduce las
concentraciones plasmáticas de ácidos grasos al aumentar la eliminación y reducir la lipólisis.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción: Dosis de rosiglitazona: 4 mg, dosis de pioglitazona: 15
a 30 mg, metabolismo hepático
Usos: Potencian la acción de la insulina en el hígado, el tejido adiposo y el músculo estriado
EA: Aumento de peso y edema macular, se ha asociado con mayor riesgo de fractura ósea en las mujeres y
algunos estudios también muestran efectos en los hombres.
Fármacos basados en GLP-1: Las incretinas mejor establecidas son GLP-1 y GIP, ambas actúan a través de
receptores específicos en las células β para estimular la secreción de insulina.
El GLP-2 afecta a la proliferación de las células epiteliales que recubren el tubo digestivo. La teduglutida, un
análogo del GLP-2, está aprobada para el tratamiento del síndrome del intestino corto 
El GLP-1 estimula la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico,
reduce el consumo de alimentos y normaliza la secreción de insulina en ayuno y posprandial.
Agonistas de los receptores de GLP-1:
Exendina: es un potente GLP-1RA que comparte muchos de los efectos fisiológicos y farmacológicos del
GLP-1. se asoció con la mejoría del control glucémico, que se reflejó en la disminución de casi 1% de la
HbA1c y en pérdida de peso promedio de entre 2.5 y 4 kg.
Liratuglida:  forma de GLP-1 de acción prolongada, resistente a la DPP-4, con una sustitución Lys34Arg y la
adición de un espaciador de ácido α-glutámico acoplado a un grupo acilo graso C16 en Lys26 t1/2 de 13h
Delaglutida: proteína de fusión que consiste en dos moléculas de una versión modificada de GLP-1 unida a la
porción Fc de la inmunoglobulina humana, t1/2 5 dias y se inyect 1 vez por semana
Semaflutida: idéntico a la liraglutida con la excepción de una sustitución del ácido aminobutírico en la
posición 2, un conector de ácido α-glutámico-oligoetilenglicol en la posición 26 y el acoplamiento con un
diácido en el C-18, t1/2 de 7 dias
Pérdida de peso: Todos los GLP-1RA de acción prolongada redujeron el peso corporal entre 3 y 5 kg
Mecanismo de acción: Activación del receptor de GLP-1, un miembro de la familia de receptores
del glucagón, Los receptores del GLP-1 se expresan en las células β del páncreas, células del sistema
nervioso periférico y central, corazón, vasos sanguíneos, riñón, pulmón y mucosa gastrointestinal. La unión de
agonistas al receptor del GLP-1 activa la vía cAMP-PKA y varios factores de intercambio de nucleótidos de
guanina. La activación del receptor de GLP-1 también inicia la señalización a través de PKC, PI3K y β-
arrestina y altera la actividad de varios conductos iónicos 
Inhibidores de DPP-4: La dipeptidil peptidasa 4 es una proteasa de serina expresada como ectoenzima en
las células endoteliales vasculares, en la superficie de los linfocitos T y en una forma circulante.
Mecanismo de acción; efectos farmacológicos: alogliptina, linagliptina y sitagliptina son inhibidores
competitivos de la DPP-4; la vildagliptina y la saxagliptina se unen a la enzima de forma covalente. Los 5
fármacos pueden administrarse en dosis que reducen la actividad medible de la DPP-4 en más de un 95%
durante 12 h. Se asocia con un aumento de la secreción de insulina, reducción de las concentraciones
de glucagón y mejoría de la hiperglucemia en ayuno y posprandial. 
EA: Px con Saxagliptina tuvieron aumento de hospitalización por insuficiencia cardiaca
Inhibidores de la α-glucosidasa: reducen la absorción intestinal de almidón, dextrina y disacáridos al inhibir
la acción de la α-glucosidasa en el borde en cepillo intestinal.
Aumentan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 en la circulación, lo que puede contribuir a sus
efectos de reducción de la glucosa. Los fármacos de esta clase son acarbosa, miglitol y voglibosa. Se
suministran en 25, 50 o 100 mg
Inhibidores del transportador 2 de Na+-Glucosa: se encuentra localizado en la porción proximal del túbulo
renal. El SGLT2 es un transportador que desplaza la glucosa contra un gradiente de concentración desde la
luz tubular utilizando la energía generada por el flujo de Na+ a través de las células epiteliales.
Florizina: reducen la HbA1c entre 0.7% y 1%, provocan una pérdida de peso de 2 a 4 kg y disminuyen la
presión arterial entre 2 y 4 mmHg. Hay 4 inhibidores de SGLT2: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y
ertugliflozina. Indicados en combinación con medicamentos orales e insulina
EA: Aumento de las infecciones de vías urinarias bajas, hipotensión
Pramlintida: activación del receptor de amilina reduce la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento
gástrico y favorece la sensación de saciedad.
Hipoglucemia: Los tres escenarios clínicos más comunes de la hipoglucemia son los siguientes:
● Tratamiento de la diabetes con insulina o hipoglucemiantes orales que favorecen la secreción de
insulina (sulfonilureas)
● Producción inadecuada de insulina endógena por parte de un tumor de los islotes pancreáticos
(insulinoma) o de factores de crecimiento similares a la insulina por parte de tumores no relacionados
con los islotes, como los hepatomas o los sarcomas
● Uso (intencionado o inadvertido) de un hipoglucemiante en un individuo sin diabetes
Puede ser el resultado de una dosis inadecuada de insulina, de un desajuste entre el momento de la
administración máxima de insulina y el consumo de alimentos o de la superposición de factores adicionales
que aumentan la sensibilidad a la insulina 
La primera respuesta fisiológica a la hipoglucemia es una reducción de la secreción endógena de insulina, que
se produce a un nivel de glucosa plasmática de unos 70 mg/100 mL
Signos y síntomas: La diaforesis, el apetito, parestesias, palpitaciones, temblor y ansiedad, dificultad para
concentrarse, confusión, debilidad, somnolencia, sensación de calor, mareos, visión borrosa y pérdida de
conciencia 
Fármacos utilizados para el tratamiento de la hipoglucemia: Glucagón activando la vía Gs-cAMP-PKA
con un aumento agudo de la producción de glucosa a partir de la glucogenólisis. 1mg Iv, IM o SC
Diasoxido: circula unido a proteínas plasmáticas y tiene una semivida de 48 h. Util en pacientes con
insulinomas inoperables y en niños con hiperinsulinismo neonatal
EA: Retención de sodio y de agua, hiperuricemia, hipertricosis, trombocitopenia y leucopenia que en
ocasiones limitan su uso.
Somatostatina: producida por las células δ de los islotes pancreáticos, por las células del tubo digestivo y en
el SNC, inhibe una la hormona estimulante de la tiroides y la hormona del crecimiento de la hipófisis, la
gastrina, motilina, péptido intestinal vasoactivo, glicentina, insulina, glucagón y el polipéptido pancreático del
tubo digestivo/islotes pancreáticos
Octreotido, lanreotido o pasireotido son útiles para el tratamiento de la diarrea secretora grave y los tumores
carcinoides, glucagonomas, VIPomas, acromegalia y la enfermedad de Cushing.
EA: Anomalías de la vesícula biliar (cálculos y lodos biliar) y otros síntomas gastrointestinales.