CAPTULO 43

Pncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia

La diabetes mellitus es una gama de trastornos metablicos comunes, que se
originan de diversos mecanismos patgenos y todos tienen por consecuencia la
hiperglucemia.
Los factores genticos y ambientales contribuyen a su patogenia, lo que incluye
secrecin insuficiente de insulina, reduccin de la respuesta a la insulina
endgena o exgena, incremento en la produccin de glucosa o anomalias en el
metabolismo de grasas y protenas.
La hiperglucemia resultante puede ocasionar sntomas agudos y anomalias
metablicas. La principal fuente de morbilidad en la diabetes son las
complicaciones crnicas causadas por la hiperglucemia prolongada, lo que incluye
retinopata, neuropata, nefropata y enfermedades cardiovasculares. Existe una
amplia variedad de opciones teraputicas para la hiperglucemia; se dirigen a
procesos diferentes involucrados en la regulacin adecuada o inadecuada de la
glucosa.
FISIOLOGA DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
Regulacin de la glucemia. En seres humanos sanos, la glucosa sangunea se
mantiene en un intervalo estrecho pese a las amplias fluctuaciones en el consumo,
utilizacin y produccin de glucosa, La tolerancia a la glucosa, es un proceso
sistmico muy desarrollado que implica la integracin de varios rganos
importantes a travs de mltiples vas de comunicacin

En personas sanas, las clulas controlan principalmente las concentraciones de

glucosa plasmtica.
Los otros estmulos incluyen sustratos nutritivos, hormonas insulinotrficas
liberadas del tubo digestivo y de vas neurales autonmicas.
Como consecuencia, las clulas del pncreas se estimulan desde el momento
de la presentacin de los alimentos, a lo largo de la absorcin de nutrientes y
hasta que la glucosa regresa a las cifras de ayuno. Algunos estmulos neurales
incrementan la secrecin de insulina antes del consumo de alimentos. Adems de
estas respuestas ceflicas, la estimulacin neural de la secrecin de insulina
ocurre a lo largo de la alimentacin y contribuye de manera significativa a la
tolerancia a la glucosa. La llegada del quimo alimenticio al intestino ocasiona la
liberacin de pptidos insulinotrficos a partir de clulas endocrinas especializadas
en la mucosa intestinal. El pptido insulinotrofico dependiente de glucosa y el
pptido similar al glucagon, que en conjunto se denominan incretinas son
hormonas intestinales esenciales que contribuyen a la tolerancia a la glucosa; se
secretan en proporcin a la carga de nutrientes ingerida y envan sta informacin
a los islotes como parte del mecanismo de retroalimentacin positiva que permite
que la insulina responda de manera apropiada al tamao de la comida. Las tasas
de secrecin de insulina en seres humanos sanos son ms elevadas en fases
iniciales de la digestin de alimentos, antecediendo y limitando la concentracin
mxima de glucosa en sangre. Este patrn de secrecin adelantada de insulina es
una caracterstica esencial de la tolerancia normal a la glucosa.
Uno de los datos clave para el tratamiento con insulina en individuos diabticos es
encontrar la forma de simular este patrn.
Fisiologa de los islotes pancreticos y secrecin de insulina.
Los islotes pancreaticos constituyen 1 a 2% del volumen pancreatico y estan
dispersos a lo largo del pancreas exocrino. Contienen cinco tipos de clulas
endocrinas: las clulas secretan glucagon, las clulas secretan insulina;
clulas que secretan somatostatina, clulas que secretan polipptido pancretico
y clulas que secretan grelina. El pncreas endocrino, exocrino y las clulas de
los conductos del pncreas comparten un origen embriolgico comn, pero en el
adulto son funcionalmente distintos.
La insulina se sintetiza al inicio en una sola cadena polipeptdica, denominada
preproinsulina (110 aminocidos), que es procesada en primer lugar a proinsulina
y ms tarde a insulina y pptido C.
Las clulas humanas expresan principalmente GLUT1 y poco GLUT2. Con la
entrada al interior de la clula , la glucosa sufre fosforilacin con rapidez por
accin de la glucocinasa (GK; hexocinasa IV); esta fosforilacin es el paso
limitante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa en la clula . La
diferente afinidad de GK para la glucosa conduce incrementos notables en el
metabolismo de glucosa en el intervalo de 5 a 10 mmol de glucosa, en tanto que la
secrecin de insulina en respuesta a la estimulacin por glucosa es ms
pronunciada. La glucosa-6-fosfato producida por la actividad de GK entra a la va
glucoltica y produce cambios en la relacin de NADPH y la proporcin ADP/ATP.

El incremento de ATP inhibe los conductos de K+ sensibles a ATP (conductos

KATP), ocasionando despolarizacin de la membrana celular.

En trminos generales, la secrecin de insulina y glucagon se regulan en forma

recproca; es decir, los agentes o procesos que estimulan la secrecin de insulina
inhiben la secrecin de glucagon. Excepciones notables son la arginina y
somatostatina: la arginina estimula y la somatostatina inhibe la secrecin de
ambas hormonas.
Accin de la insulina. El receptor de insulina se expresa prcticamente en todos
los tipos de clulas de mamfero, lo que explica la amplia gama de respuestas
biolgicas a la insulina. Los tejidos que se consideran decisivos para la regulacin
de la glucemia son el hgado, msculo estriado y tejido adiposo. La accin de la
insulina estimula la glucognesis, lipognesis y sntesis de protenas, y tambin
inhibe el catabolismo de estos compuestos. A nivel celular, la insulina estimula al
transporte de sustratos y de iones al interior de las clulas, favorece la
translocacin de protenas entre compartimientos celulares, regula la accin de
enzimas especficas y controla la transcripcin gnica y traduccin de mRNA.
Receptores de insulina. La accin de la insulina se transmite a travs de un
receptor tirosina cinasa, que funciona de una manera similar al receptor del factor
1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)

FISIOPATOLOG A Y DIAGNSTICO DE LA DIABETES MELLITUS

Homeostasis de la glucosa y diagnstico de diabetes
Las amplias categoras de homeostasis de la glucosa se definen con base en la
glucemia en ayuno con la concentracin de glucosa despus del consumo de
glucosa por va oral e incluyen:
Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmtica en ayuno <5.6 mmol/L
(100 mg/100 ml)
Glucemia alterada en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) 5.6 a 6.9 mmol/L
(100 a 125 mg/100 ml)

 Intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance): concentracin de

glucosa entre 7.8 y 11.1 mmol/L (140 a 199 mg/100 ml) 120 min despus del
consumo de 75 g de solucin lquida de glucosa
Diabetes mellitus

Deteccin de diabetes y categoras de incremento en el riesgo de diabetes.

Muchos individuos con diabetes tipo 2 cursan asintomticos al momento del
diagnstico y ste a menudo se realiza en una glucemia de rutina en un paciente
ambulatorio u hospitalizado, por razones no relacionadas con trastornos de la
glucosa.
La ADA recomienda la deteccin amplia para la diabetes tipo 2 en individuos con
las siguientes caractersticas:
Mayores de 45 aos de edad
ndice de masa corporal >25 kg/m2 con uno de los siguientes factores de riesgo
adicionales: hipertensin, bajas concentraciones de lipoprotenas de alta densidad,
antecedentes familiares de diabetes tipo 2, grupo tnico de alto riesgo
(estadounidenses de raza negra, latinos, indios estadounidenses, descendientes
de asiticos y habitantes de las islas del Pacfico), pruebas de glucosa anormales
(IFG, IGT, A1C de 5.7 a 6.4%), enfermedad cardiovascular y mujeres con
sndrome de ovarios poliqusticos o que han tenido un hijo, cromosmico.
El diagnstico temprano y el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe retrasar la
aparicin de complicaciones relacionadas con el trastorno y reduce la carga de la
enfermedad.
Patogenia de la diabetes tipo 1.
Representa 5 a 10% de los casos de diabetes y es consecuencia de la destruccin
autoinmunitaria de las clulas de los islotes, lo que produce deficiencia total o
casi total de insulina

Patogenia de la diabetes tipo 2.

La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y la enfermedad se percibe
mejor como un sndrome heterogneo de alteracin de la homeostasis de la
glucosa, relacionada con alteracin de la secrecin de insulina y de su accin

Alteracin de la funcin de las clulas . En personas con diabetes tipo 2, se

afecta la sensibilidad de las clulas a la glucosa, y hay prdida de la capacidad
de respuesta a otros estmulos como hormonas gastrointestinales insulinaotrficas
y sealizacin neural.
Esto da origen a secrecin tarda de cantidades insuficientes de insulina, lo que
permite el incremento espectacular de las concentraciones de glucosa en sangre
despus de los alimentos, as como la incapacidad para restringir la liberacin de
glucosa en ayuno.
Adems de los defectos en las propiedades funcionales de las clulas , la masa
absoluta de estas clulas se encuentra reducida en individuos con diabetes tipo 2.
Se calcula que las personas en etapas iniciales con diabetes tipo 2 tienen casi
50% del nmero normal de clulas .
Resistencia la insulina.
La sensibilidad a la insulina es un parmetro cuantificable que se mide como la
cantidad de glucosa eliminada de la sangre en respuesta a una dosis de insulina.
La incapacidad de la insulina en cantidades normales para desencadenar la
respuesta esperada se denomina resistencia a la insulina. Es un trmino relativo
porque existe variabilidad inherente en la sensibilidad a la insulina entre las
clulas, tejidos e individuos. La sensibilidad a la insulina se afecta por muchos
factores, lo que incluye la edad, peso corporal, nivel de actividad fsica,
enfermedades y frmacos. Adems, con el paso del tiempo, dicha sensibilidad
vara en individuos y en sujetos de diferentes grupos o poblaciones, incluso en
personas sanas adultas. As, la resistencia a la insulina es una designacin
relativa que tiene importancia patolgica considerable porque las personas con
diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa tienen menor respuesta a la insulina y
pueden diferenciarse de grupos con tolerancia normal a la glucosa.
Los tejidos con mayor respuesta a la insulina incluyen al msculo estriado, tejido
adiposo e hgado. La resistencia a la insulina en el msculo y tejido adiposo por lo
general se caracteriza por disminucin de transporte de glucosa desde la
circulacin. La resistencia heptica a la insulina por lo general se refiere a una
menor capacidad de la insulina para suprimir la produccin de glucosa.
La resistencia a la insulina en adipocitos incrementa las tasas de liplisis y la
liberacin de cidos grasos hacia la circulacin, lo que puede contribuir a la
resistencia a la insulina en hgado, msculo y a la aparicin de esteatosis heptica
y dislipidemias.
En trminos generales, la participacin de la obesidad como causa de la diabetes
tipo 2 se relaciona con la resistencia a la insulina en msculo estriado e hgado
que se acompaa de incremento en el almacenamiento de lpidos, en particular en
depsitos adiposos especficos. La sensibilidad de seres humanos a los efectos de
la administracin de insulina tiene relacin inversa con la cantidad de grasa
almacenada en la cavidad abdominal; mayor adiposidad visceral ocasiona ms
resistencia a la insulina. De la misma forma, la grasa en el interior de tejido
muscular y hepatocitos, ambas relacionadas con obesidad, tienen un vnculo
fuerte con la resistencia a la insulina. Los lpidos intracelulares o sus productos

secundarios pueden tener efectos directos para impedir la sealizacin de

insulina.
Epidemiologa de la diabetes. En todo el mundo se est incrementando el
nmero de individuos con diabetes. Aunque la tasa anual de diabetes tipo 1
aument poco en el ltimo decenio, el incremento en la frecuencia de diabetes tipo
2 ha sido espectacular.
Complicaciones relacionadas con la diabetes. La diabetes puede causar
trastornos metablicos o complicaciones agudas, como trastornos metablicos
que ponen en riesgo la vida, lo que incluye cetoacidosis diabtica y estado
hiperosmolar hiperglucmico. Tales afecciones requieren hospitalizacin para la
administracin de insulina, rehidratacin con soluciones intravenosas y vigilancia
cuidadosa de electrlitos y parmetros metablicos. Se han descrito
complicaciones crnicas de la diabetes en todas las formas de la enfermedad y a
menudo se dividen en complicaciones microvasculares y macrovasculares.
Las complicaciones microvasculares ocurren slo en individuos con diabetes,
mientras que las macrovasculares se presentan ms a menudo en individuos con
diabetes, pero no son especficas de sta. Las complicaciones microvasculares
ms comunes incluyen retinopata, nefropata y neuropata. Las complicaciones
macrovasculares se refieren al incremento de eventos relacionados con
arterioesclerosis, infarto miocrdico y apopleja.
Tratamiento de la diabetes
Objetivos del tratamiento.
Los objetivos del tratamiento para la diabetes son aliviar los sntomas relacionados
con la hiperglucemia (fatiga, poliuria, etc.) y prevenir o reducir las complicaciones
agudas y crnicas de la diabetes. El logro de los objetivos requiere un tratamiento
multidisciplinario (mdicos, enfermeras educadoras, personal de farmacia) con
experiencia en farmacologa, nutricin y educacin del paciente.
En el plan teraputico es fundamental que el paciente participe en forma activa en
la atencin de su diabetes. Se valora el control glucmico al utilizar mecanismos
para medicin a corto plazo (medicin de la glucosa en sangre por el propio
paciente) y mediciones a largo plazo (A1C, fructosamina).
Utilizando las mediciones de glucosa en sangre capilar, el paciente valora su
concentracin de glucosa en forma regular (en ayuno, antes del consumo de
alimentos, en el periodo posprandial) y reporta las cifras al equipo para control de
la diabetes. La hemoglobina A1C refleja el control glucmico en los tres meses
previos; la albmina glucosilada (fructosamina) mide el control glucmico en los
ltimos dos meses.

Aspectos no farmacolgicos del tratamiento de la diabetes. Los pacientes con

diabetes deben ser educados con respecto a nutricin, ejercicio y frmacos
dirigidos a reducir la glucosa plasmtica.
Es de gran importancia la participacin de educadores certificados y de personal
sanitario (enfermera, nutricionista o personal de farmacia) especializados en
educacin de pacientes. En trminos del rgimen alimentario, la ADA utiliza el
trmino tratamiento mdico nutricional para describir el rgimen alimentario que
coordina el consumo de caloras y otros aspectos de la diabetes como frmacos y
ejercicio. En la diabetes tipo 1 es de gran importancia equilibrar el consumo de
caloras con la dosis de insulina.
En la diabetes tipo 2 la dieta se dirige a perder peso, disminuir la presin arterial y
el riesgo de ateroesclerosis. El ejercicio proporciona mltiples beneficios para
pacientes con diabetes, pero la dosificacin del tratamiento hipoglucemiante
puede requerir ajuste para evitar la hipoglucemia relacionada con el ejercicio.
Tratamiento con insulina
La insulina es la base para el tratamiento de casi todos los individuos con diabetes
tipo 1 y muchos de los individuos con diabetes tipo 2; puede administrarse por va
intravenosa, intramuscular o subcutnea. El tratamiento a largo plazo depende
principalmente de inyecciones subcutneas. La administracin subcutnea de
insulina difiere de la secrecin fisiolgica de la hormona en dos formas principales:
La cintica de absorcin no reproduce el incremento rpido y disminucin de la
insulina endgena en respuesta a la administracin de glucosa despus de la
administracin oral o intravenosa.
La insulina inyectada se administra a la circulacin perifrica en lugar de
liberarse hacia la circulacin portal.
As, la proporcin de insulina portal/perifrica no es fisiolgica y esto puede alterar
la influencia de la insulina en el metabolismo heptico.
No obstante, la insulina suministrada a la circulacin perifrica puede causar
glucemia normal o casi normal.

Formulaciones de insulina. Las preparaciones de insulina se clasifican con base

en su duracin: de accin corta y de accin prolongada.

Insulina regular de accin corta.

Las molculas de insulina natural o regular se asocian con hexmeros en solucin
acuosa a pH neutro y esta agregacin reduce la absorcin despus de la
inyeccin subcutnea. Debe inyectarse insulina regular 30 a 45 min antes de los
alimentos. Tambin puede administrarse insulina regular por va intravenosa o
intramuscular.
Anlogos de insulina de accin corta. El principal avance en el tratamiento con
insulina es el desarrollo de anlogos de insulina de accin corta que conservan la
configuracin monomrica a dimrica. Estos anlogos se absorben con mayor
rapidez de sitios subcutneos que la insulina regular. En consecuencia, hay un
incremento ms rpido en las concentraciones plasmticas de insulina en las
respuestas iniciales.
Los anlogos de insulina deben inyectarse menos de 15 min antes de los
alimentos.
La insulina lispro es idntica a la insulina humana con excepcin de las posiciones
B28 y B29, donde se ha invertido la secuencia de dos residuos para equipararla
con la secuencia en IGF-1 (que no tiende a agruparse). Al igual que la insulina
regular, la insulina lispro se encuentra en forma de hexmero en las preparaciones
disponibles en el comercio. A diferencia de la insulina regular, la insulina lispro se
disocia en monmeros de manera casi instantnea despus de la inyeccin. Esta
propiedad ocasiona la absorcin rpida que la caracteriza y duracin de accin
ms breve en comparacin con la insulina regular. Han surgido dos ventajas
teraputicas con la insulina lispro en comparacin con la insulina regular. En
primer lugar, se reduce la prevalencia de hipoglucemia con la insulina lispro; en

segundo lugar se logra una mejora pequea, pero significativa en el control de la

glucosa, valorada con HbA1C (0.3 a 0.5%).
La insulina asprtica se forma con la sustitucin de prolina en B28 con cido
asprtico, lo que reduce la agregacin en un grado similar al de la insulina lispro.
Al igual que esta ltima, la insulina asprtica se disocia con rapidez en monmeros
poco despus de la inyeccin. La comparacin de una sola dosis subcutnea de
insulina lispro y asprtica en un grupo de individuos con diabetes tipo 1 revel
perfiles similares en las concentraciones de insulina plasmtica. En estudios
clnicos, las insulinas asprtica y lispro tienen efectos similares en el control de la
glucosa y frecuencia de hipoglucemia, con tasas bajas de hipoglucemia nocturna
en comparacin con la insulina regular.
La insulina glulisina se forma con la sustitucin de cido glutmico por glicina en
B29 y la sustitucin de asparagina con lisina en B23; estas sustituciones
ocasionan reduccin en la agregacin, con disolucin rpida en monmeros
activos. El perfil de tiempo-accin de la insulina glulisina es similar al de la insulina
asprtica e insulina lispro. Al igual que la insulina asprtica, la insulina glulisina se
aprob en Estados Unidos para su uso en bombas de inyeccin continua
subcutnea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion).
Insulina de accin prolongada. La insulina neutral protamina hagedorn
(NPH; insulina isophana) es una suspensin de complejos de insulina natural con
cinc y protamina en un amortiguador de fosfato.
Esto produce una solucin turbia o blanquecina, a diferencia del aspecto claro de
las otras soluciones de insulina. En esta formulacin la insulina se disuelve de
manera ms gradual cuando se inyecta por va subcutnea y por tanto su duracin
de accin es prolongada. La insulina NPH por lo general se administra una vez al
da (al ir a la cama por la noche) o dos veces al da en combinacin con insulina
de accin corta. En pacientes con diabetes tipo 2, la insulina de accin prolongada
a menudo se administra al ir a la cama por la noche para ayudar a normalizar las
concentraciones de glucosa en ayuno.
Cabe hacer notar que el uso de insulina basal de accin prolongada sola no
controla las elevaciones posprandiales de glucosa en individuos diabticos con
deficiencia de insulina de tipo 1 o 2.
La insulina glargina es un anlogo de insulina humana de accin prolongada que
se produce con dos alteraciones de la insulina humana. Se aaden dos residuos
de arginina en el extremo carboxilo terminal de la cadena B y una molcula de
asparagina en posicin 21 en la cadena A se sustituye con glicina. La insulina
glargina es una solucin clara con pH de 4.0 que estabiliza los hexmeros de
insulina. Cuando se inyecta en el pH neutro del tejido subcutneo, ocurre
agregacin ocasionando absorcin prolongada, pero predecible desde el sitio de
inyeccin. Debido al pH cido de la insulina glargina, no puede mezclarse con
preparaciones de insulina de accin corta (como insulina regular, asprtica o
lispro) que se preparan con un pH neutro.

Administracin de insulina.
La mayor parte de la insulina se inyecta por va subcutnea. En muchos diabticos
se ha popularizado el uso de jeringas prellenadas con insulinas regular, lispro,
NPH, glargina, mezclas de lispro protamina/lispro o de asprtica
protamina/asprtica. Se cuenta con sistemas de inyector de chorro, que permiten
a los pacientes recibir inyecciones de insulina subcutnea sin necesidad de
agujas. La administracin de insulina intravenosa es til en pacientes con
cetoacidosis o cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez, por
ejemplo en el periodo perioperatorio, durante el trabajo de parto y parto y en
situaciones que requieren atencin en la unidad de cuidados intensivos.
Administracin continua de insulina subcutnea. Las insulinas de accin corta son
la nica forma de hormona utilizada en bombas de administracin continua
subcutnea. Diversas bombas estn disponibles para la inyeccin continua
subcutnea de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion). El
tratamiento de CSII, o con bomba, no es adecuado para todos los pacientes,
porque requiere atencin considerable. Sin embargo, para pacientes interesados
en insulinoterapia intensiva, una bomba puede ser una alternativa atractiva a
mltiples inyecciones diarias. Las bombas de insulina proporcionan una
administracin basal constante de dicha hormona y tienen la opcin de diferentes
velocidades de administracin durante el da y la noche para ayudar a evitar el
fenmeno amanecer (incremento de las concentraciones de glucosa sangunea
justo antes de despertarse del sueo) y se programan las inyecciones con base en
el tamao y tipo de alimento.
Existen sensores de glucosa que miden las concentraciones de glucosa intersticial
y pueden ser tiles en pacientes con labilidad de las concentraciones de glucosa e
hipoglucemia frecuentes. Aunque los pacientes pueden utilizar bombas y

sensores, estos dispositivos an no estn integrados en un sistema de asa

cerrada. Al igual que la evidencia recolectada de
CSII, no se han demostrado de manera concluyente los beneficios de la vigilancia
continua de glucosa ni se cuenta con criterios de seleccin apropiados para
grupos de pacientes. Sin embargo, los resultados de estudios recientes sugieren
que la vigilancia de glucosa en tiempo real puede ocasionar mejoras pequeas en
el control glucmico y mejora de calidad de vida del paciente y de su familia.
El tratamiento con bomba presenta algunos problemas singulares.
Toda la insulina utilizada es de accin corta y existen mnimas cantidades de
insulina almacenada en el tejido subcutneo en cualquier momento dado, por lo
que puede desarrollarse deficiencia de insulina con rapidez y cetoacidosis si se
interrumpe el tratamiento de manera accidental. Las bombas modernas cuentan
con dispositivos de alerta que detectan cambios en la presin en la lnea,
problemas mecnicos como falla de la bomba, desalojamiento de la aguja,
agregacin de insulina en la lnea de infusin o doblamiento accidental del catter,
problemas que pueden ocurrir. Tambin existe la posibilidad de abscesos
subcutneos y celulitis. La seleccin de los pacientes ms apropiada es de
extrema importancia para el xito del tratamiento con bomba. Como
compensacin a estos problemas potenciales, el tratamiento con bomba es capaz
de producir un perfil ms fisiolgico de la sustitucin de insulina durante el
ejercicio (cuando disminuye la produccin de insulina) y por tanto con menos
hipoglucemia que con las inyecciones tradicionales de insulina subcutnea.
Factores que afectan la absorcin de insulina. Los factores que determinan la
velocidad de absorcin de insulina despus de la administracin subcutnea
incluyen el sitio de inyeccin, tipo de insulina, flujo sanguneo subcutneo,
tabaquismo, actividad muscular regional en el sitio de la inyeccin, volumen y
concentracin de la insulina inyectada, profundidad de la inyeccin (la insulina
tiene un inicio de accin ms rpido si se administra por va intramuscular en lugar
de subcutnea).
Incremento del flujo sanguneo subcutneo (por masajes, baos calientes o
ejercicio) que incrementa la velocidad de absorcin.
Dosificacin y regmenes de insulina.
En la mayor parte de los pacientes, el tratamiento de sustitucin de insulina
incluye insulina de accin prolongada (basal) e insulina de accin corta para
satisfacer las necesidades posprandiales. En una poblacin mixta de pacientes
con diabetes tipo 1, la dosis promedio de insulina por lo general se encontr entre
0.6 y 0.7 UI/kg de peso corporal por da, con un intervalo de 0.2 a 1 UI/kg por da.
Los pacientes obesos y los adolescentes pberes requieren mayor dosis
(aproximadamente 1 a 2 UI/kg por da) por la resistencia de los tejidos perifricos
a la insulina.
Los pacientes que requieren menos hormona de 0.5 UI/kg por da pueden tener
cierta produccin endgena de sta, o tal vez sean ms sensibles a la hormona
por su buena condicin fsica. La dosis basal suprime la liplisis, la protelisis y la
produccin heptica de glucosa; por lo comn corresponde a 40 a 50% de la dosis
total diaria, mientras que el resto se administra con los alimentos o antes de stos.

La dosis de insulina al momento de los alimentos debe reflejar el consumo

anticipado de carbohidratos (muchos pacientes con diabetes tipo 1 calculan una
razn de la dosis de insulina con el nmero de gramos de carbohidratos). Una
escala complementaria de insulina de accin corta se aade a la dosis de insulina
administrada con los alimentos para permitir la correccin de la glucosa
sangunea. Tomando en consideracin la dosis total de insulina, el mdico debe
considerar la sensibilidad del paciente a la hormona y ajustar en consecuencia la
dosis. La insulina administrada en dosis nica diaria de insulina de accin
prolongada, sola o en combinacin con insulina de accin corta, rara vez es
suficiente para lograr la euglucemia. Se necesitan regmenes ms complejos que
incluyan inyecciones en mltiples sitios de insulina de accin prolongada o de
accin corta para lograr este objetivo. En todo paciente, se utiliza la vigilancia
cuidadosa de los objetivos teraputicos para establecer la dosis de insulina. Este
mtodo se facilita con la vigilancia de glucosa por el propio paciente y las
mediciones de HbA1C.
Varios regmenes de dosificacin utilizados a menudo incluyen mezclas de insulina
administradas en dos o ms inyecciones diaria. Un rgimen eficaz que incluye
mltiples inyecciones al da consiste de la administracin basal de insulina de
accin prolongada (p. ej., insulina glargina o detemir) ya sea antes del desayuno o
al ir a la cama por las noches, as como inyecciones preprandiales de insulina de
accin corta.
Este mtodo se denomina administracin basal/en bolo y es muy similar al patrn
de administracin de insulina logrado con las bombas subcutneas. Otro rgimen
utiliza el mtodo mixto dividido que consiste en la administracin de inyecciones
antes del desayuno y de la comida principal de una mezcla de insulina de accin
corta y prolongada. Cuando la insulina NPH se administra antes de la comida
principal no es suficiente para controlar la hiperglucemia a lo largo de la noche, la
dosis nocturna puede dividirse en una dosis antes de la comida principal de
insulina regular seguida por insulina NPH al ir a la cama por las noches.
Los individuos con diabetes en ocasiones pueden consumir cantidades ms
pequeas de alimentos de lo originalmente planificado.
Es decir, en presencia de una dosis previa de insulina que se bas en la
anticipacin de una comida abundante, podra sobrevenir una hipoglucemia
posprandial. As, en pacientes que tienen gastroparesia o prdida del apetito, la
inyeccin de anlogos de insulina de accin corta posprandiales, con base en la
cantidad de alimento consumido, en realidad puede proporcionar un control ms
adecuado de la glucemia.
Tratamiento de diabetes en nios o adolescentes. La diabetes es una de las
enfermedades crnicas ms comunes en la infancia y la tasa de diabetes tipo 1 en
jvenes estadounidenses se calcula en uno en cada 300, con una incidencia
creciente en los ltimos 20 aos.
Una de las consecuencias desafortunadas del incremento en las tasas de
obesidad en los ltimos tres decenios es el incremento en el nmero de nios y
adolescentes con diabetes tipo 2 no autoinmunitaria.
El tratamiento de la diabetes tipo 1 en nios y adolescentes ha cambiado con la
disponibilidad de nuevas tecnologas. Los estndares para el tratamiento con

insulina hoy en da incluyen regmenes con mltiples dosis con tres a cinco
inyecciones por da o con CSII.
Los regmenes mixtos/divididos utilizando insulina NPH irregular se han utilizado
cada vez ms, sustituyendo los regmenes que utilizaban anlogos de insulina
porque ofrecen ms flexibilidad en la dosificacin y patrones de alimentacin. De
la misma forma, el CSII se utiliza con mayor frecuencia en poblacin diabtica
peditrica.
Adems, estudios recientes han demostrado que este mtodo es aplicable a nios
pequeos y tambin a nios mayores y adolescentes.
Por la asociacin casi uniforme de la diabetes tipo 2 con obesidad en el grupo de
edad peditrica, el primer paso del tratamiento consiste en modificaciones en el
estilo de vida. El objetivo es reducir el peso corporal mientras se mantiene un
crecimiento lineal normal e incremento de la actividad fsica, que son medidas
recomendadas ampliamente y que pueden ser eficaces cuando hay apego del
paciente.
SECRETAGOGOS DE INSULINA E HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Mecanismo de accin. Las sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina al
unirse a un sitio especfico en el complejo que conductos de KATP en la clula
(receptor de sulfonilureas, SUR) e inhiben su actividad. La inhibicin del conducto
de KATP causa despolarizacin de la membrana celular y una serie de eventos
que conducen a la secrecin de insulina La administracin aguda de sulfonilureas
en pacientes con diabetes tipo 2 incrementa la liberacin de insulina del pncreas.
Las sulfonilureas tambin pueden reducir la eliminacin heptica de insulina, con
lo que se incrementa an ms la concentracin plasmtica de esta hormona. En
los meses iniciales de tratamiento con sulfonilureas, las concentraciones de
insulina plasmtica en ayuno y las respuestas de la hormona a la exposicin a
glucosa oral estn incrementadas. Con la administracin crnica, disminuyen las
concentraciones circulantes de insulina a las que existan antes del tratamiento,
pero a pesar de esta reduccin en tales concentraciones, se mantienen las
concentraciones de glucosa plasmtica reducidas.

Absorcin, distribucin y eliminacin. Las tasas de absorcin de diferentes

sulfonilureas varan, y todas se absorben de manera eficaz en el tubo digestivo.
Sin embargo, los alimentos y la hiper lucemia pueden reducir la absorcin. Las
sulfonilureas en plasma estn unidas principalmente a protenas (90 a 99%), en
especial a la albmina; la unin a protenas plasmticas es mayor para
glibenclamida.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Como es de esperarse,
las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, que podra llegar al coma. Esta es
una preocupacin en particular en individuos de edad avanzada con alteracin de
la funcin heptica o renal y que toman sulfonilureas de accin prolongada (una
de las principales razones por las que hoy en da se utilizan con menor frecuencia
los frmacos de primera generacin). Por la semivida larga de algunas
sulfonilureas, podra ser necesario vigilar a las personas de edad avanzada con
hipoglucemia por 24 a 48 h con soluciones intravenosas continuas con glucosa en
un mbito hospitalario. Es comn el incremento de 1 a 3 kg de peso, un efecto
secundario de mejor control glucmico que con el tratamiento con sulfonilureas.
Efectos secundarios menos frecuentes incluyen nusea y vmito, ictericia
colestsica, agranulocitosis, anemia aplsica y hemoltica, reacciones de
hipersensibilidad generalizada y reacciones dermatolgicas. Rara vez, los
pacientes tratados con estos frmacos desarrollan eritema inducido por alcohol,
similar al causado por disulfiram o bien pueden causar hiponatriemia.
Formas de dosificaciones disponibles. El tratamiento se inicia con el extremo
ms bajo del intervalo de dosis y se ajusta al alza con base en la respuesta
glucmica del paciente. Algunos tienen duracin de accin ms prolongada y
pueden prescribirse en una dosis al da (glimepirida), en tanto que otros tienen

formulacin de liberacin prolongada o micronizada para prolongar su duracin de

accin.
Usos teraputicos. Las sulfonilureas se utilizan para el tratamiento de la
hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre 50 y 80% de los pacientes elegidos de
manera apropiada responden a esta clase de frmacos. Todos los miembros de la
clase parecen tener la misma eficacia. Un nmero significativo de pacientes que
responde inicialmente, ms tarde deja de responder a las sulfonilureas y desarrolla
una hiperglucemia inaceptable (falla secundaria).
Activadores de AMPK y PPAR
Metformina

Mecanismo de accin. La metformina es el nico miembro de la clase de

biguanidas de los frmacos hipoglucemiantes orales disponibles hoy en da;
incrementa la actividad de la protena cinasa dependiente de AMP (AMPK). AMPK
es activada por fosforilacin cuando se reducen las reservas de energa celular (es
decir, se reducen las concentraciones de ATP y de fosfocreatina). La protena
cinasa dependiente de AMP activada estimula la oxidacin de cidos grasos, la
captacin de glucosa y el metabolismo no oxidativo y reduce la lipognesis y la
gluconeognesis.
Absorcin, distribucin y eliminacin. La metformina se absorbe principalmente
en el intestino delgado. El frmaco es estable, no se une a protenas plasmticas y
se excreta sin cambios en la orina.

Usos teraputicos y dosificacin. A la fecha, la metformina es el frmaco oral

ms utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y por lo general se acepta

como tratamiento de primera lnea para este trastorno. La metformina es eficaz

como monoterapia y su combinacin con casi cualquier otro tipo de tratamiento
para la diabetes tipo 2 y su utilidad se basa en datos de un gran nmero de
estudios clnicos. Se cuenta con combinaciones de dosis fijas de metformina con
glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona y sitaglipina. La
metformina se encuentra disponible como producto de liberacin inmediata y el
tratamiento puede iniciarse con dosis bajas y ajustarse al alza a lo largo de das o
semanas con el fin de reducir los efectos secundarios. La dosis recomendada hoy
en da es de 0.5 a 1.0 g cada 12 h con una dosis mxima de 2 550 mg; no existen
ventajas con la administracin tres veces al da.
Se cuenta con preparaciones de liberacin sostenida, que tienen eficacia para la
dosificacin una vez al da; la dosis mxima del compuesto es de 2 g.
La metformina tiene una eficacia hipoglucemiante superior o equivalente a la de
otros frmacos orales para el tratamiento de la diabetes y reduce las
complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes con diabetes tipo 2. A
diferencia de muchos otros frmacos orales, la metformina no suele causar
incremento de peso y en algunos casos favorece la reduccin de peso. La
metformina no es eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 1.
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas. Los efectos secundarios
ms comunes de la metformina son gastrointestinales.
Casi 10 a 25% de los pacientes que inician el medicamento reportan nusea,
indigestin, dolor abdominal clico, distensin, diarrea o alguna combinacin de
estos sntomas.
Tiazolidinedionas
Qumica y mecanismo de accin. Las tiazolidinedionas son ligandos del receptor
activador de la proliferacin del peroxisoma (PPAR ), un grupo de receptores
hormonales nucleares que participan en la regulacin de los genes relacionados
con el metabolismo de la glucosa y de los lpidos La pioglitazona y rosiglitazona
hacen a las clulas ms sensibles a la insulina e incrementan la captacin de
glucosa mediada por dicha hormona en casi 30 a 50% en pacientes con diabetes
tipo 2. El tejido adiposo parece ser el objetivo principal para los agonistas de
PPAR , pero modelos clnicos y preclnicos apoyan la participacin del msculo
estriado, el principal sitio para la eliminacin de glucosa mediada por insulina, en
respuesta a las tiazolidinedionas.
Absorcin, distribucin y eliminacin. Ambos frmacos se absorben en 2 a 3 h
y la biodisponibilidad no parece afectarse con los alimentos. Las tiazolidinedionas
se metabolizan en el hgado y pueden administrarse a pacientes con insuficiencia
renal, pero no deben utilizarse en individuos con hepatopata activa o elevaciones
significativas de las transaminasas sricas hepticas. Las tiazolidinedionas se
metabolizan a travs de los CYP hepticos, los CYP 2C8 y 3A4 metabolizan la
pioglitazona mientras que la rosiglitazona es metabolizada por 2C9 y 2C8. La
rifampicina induce a estas enzimas y causa disminucin significativa en las
concentraciones plasmticas de rosiglitazona y pioglitazona; el gemfibrozilo impide

el metabolismo de las tiazolidinedionas y puede incrementar las concentraciones

plasmticas en casi dos veces.
Usos teraputicos y dosificacin. La rosiglitazona y pioglitazona se administran
una vez al da. La dosis inicial de rosiglitazona es de 4 mg y no debe exceder 8 mg
por da. La dosis inicial de pioglitazona es de 15 a 30 mg, hasta dosis mximas de
45 mg por da. Se ha demostrado que las tiazolidinedionas incrementan la accin
de la insulina en el hgado, tejido adiposo y msculo estriado.
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas. Los efectos adversos
ms comunes de las tiazolidinedionas son el incremento de peso y el edema.
OTROS FRMACOS HIPOGLUCEMIANTES
Inhibidores de la glucosidasa
Mecanismo de accin. Los inhibidores de la glucosidasa reducen la absorcin
intestinal de almidn, dextrinas y disacridos al inhibir la accin de la glucosidasa
en el borde intestinal en cepillo. La inhibicin de esta enzima hace ms lenta la
absorcin de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el incremento sbito de las
concentraciones plasmticas posprandiales de glucosa. Dichos frmacos tambin
incrementan la liberacin de la hormona glucorreguladora GLP-1 hacia la
circulacin, lo que puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes.
Formas de dosificacin. Los frmacos en esta clase incluyen acarbosa, miglitol y
voglibosa; La dosificacin de acarbosa y miglitol es similar. La presentacin de
ambos son tabletas de 25, 50 o 100 mg que se toman antes de los alimentos. El
tratamiento recomendado inicia con la dosis ms baja, que se ajusta al alza con
base en la glucosa posprandial, HbA1C y sntomas gastrointestinales. La acarbosa
y miglitol son ms eficaces cuando se administran con un rgimen alimentario con
alto contenido de fibra y almidones con restriccin de las cantidades de glucosa y
sacarosa.
Absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin y dosificacin.
La acarbosa se absorbe poco y las pequeas cantidades del frmaco que
alcanzan la circulacin sistmica se eliminan a travs del rin.
La absorcin de miglitol es saturable; 50 a 100% de cualquier dosis tomada
alcanza la circulacin. El miglitol se elimina casi por completo por va renal, y se
recomiendan reducciones de la dosis en pacientes con depuraciones de creatinina
inferiores a 30 ml/min.
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas.
Los efectos secundarios ms notables relacionados con los inhibidores de la
glucosidasa incluyen malabsorcin, flatulencia, diarrea y distensin abdominal.
Tales efectos dependen de la dosis y se relacionan con el mecanismo de accin
del frmaco, con mayores cantidades de carbohidratos disponibles en el tubo
digestivo bajo para su metabolismo por las bacterias.

Usos teraputicos. Los inhibidores de la glucosidasa estn indicados como

tratamiento auxiliar a la dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo 2 que no
alcanzan las concentraciones ideales de glucosa. Tambin pueden utilizarse en
combinacin con otros antidiabticos orales, con insulina o con ambos.

MTODOS FARMACOLGICOS COMBINADOS PARA LA

DIABETES TIPO 2
Tratamiento progresivo de la diabetes tipo 2

HIPOGLUCEMIA
Durante el ayuno prolongado, las concentraciones de glucosa sangunea pueden
disminuir 3 a 4 mmol en personas sanas sin sntomas de hipoglucemia, por el
cambio gradual en el metabolismo de energticos para incrementar el porcentaje
de energa derivado de los lpidos almacenados. En ausencia de ayuno
prolongado, los seres humanos casi nunca tienen concentraciones de glucosa
sangunea inferiores a 3.5 mmol. Esto se debe a un sistema contrarregulador
neuroendocrino muy adaptado que evita la hipoglucemia aguda, una situacin
peligrosa y potencialmente letal. Los dos principales escenarios clnicos para la
hipoglucemia son:

 Tratamiento de la diabetes
Produccin inapropiada de insulina endgena o la presencia de una sustancia
similar a la insulina por tumores de los islotes pancreticos (insulinomas) o por
tumores no provenientes de los islotes pancreticos
La hipoglucemia en el primer escenario puede ocurrir en ayuno o poco despus de
haber consumido alimentos, mientras que en el segundo escenario, ocurre casi
exclusivamente en el ayuno o varias horas despus de haber consumido
alimentos. Algunos frmacos no utilizados para el tratamiento de la diabetes
favorecen la hipoglucemia.
El efecto secundario ms comn y ms grave relacionado con el tratamiento de la
diabetes es la hipoglucemia.
Frmacos utilizados en el tratamiento de la hipoglucemia
El glucagn es una hormona polipeptdica de una sola cadena constituida por 29
aminocidos que se produce por tecnologa de DNA recombinante.
El diazxido es un antihipertensivo, antidiabtico, derivado de las benzotiadiacinas
con acciones hiperglucmicas potentes cuando se administra por va oral. La
hiperglucemia resulta principalmente de la inhibicin de secrecin de insulina. El
diazxido interacta con los conductos de KATP en la membrana de las clulas
beta y previene su cierre o prolonga el tiempo que permanecen abiertos; este
efecto es opuesto al de las sulfonilureas. El diazxido se ha utilizado para el
tratamiento de pacientes con varias formas de hipoglucemia crnica o recurrente.
La dosis habitual es de 3 a 8 mg/kg/da en adultos y nios, y de 8 a 15 mg/kg/da
en lactantes y recin nacidos. El frmaco puede causar nusea y vmito y por
tanto se administra en dosis divididas con los alimentos. El diazxido circula
principalmente unido a protenas plasmticas y tiene una semivida cercana a las
48 h. As, el paciente debe mantenerse con la dosis elegida por varios das antes
de valorar los resultados teraputicos. El diazxido tiene diversos efectos
secundarios, lo que incluye retencin de sodio y de agua, hiperuricemia,
hipertricosis (en especial en nios), trombocitopenia y leucopenia que en
ocasiones limitan su uso. Pese a tales efectos secundarios, el frmaco puede ser
til en pacientes con insulinomas inoperables y en nios con hiperinsulinismo
neonatal (sensibilidad a la leucina, hiperplasia de las clulas de los islotes,
nesidioblastosis, cnceres extrapancreticos o adenomas de las clulas de los
islotes).