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Biofarmacia y Farmacocinética II
3º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

Universidad de Barcelona
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Biodisponibilidad
Biofarmacia y Farmacocinética II
Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació
Universitat de Barcelona.
Unitat Biofarmàcia i Farmacocinètica
Departament de Farmàcia i Tenologia Farmacèutica i Físico-Química

Contenido
• Definición de Biodisponibilidad.
• Absorción vs. biodisponibilidad.
• Factores que influyen en el valor de la
biodisponibilidad.
• Cuándo debe realizarse un estudio de
biodisponibilidad.
• Cálculo de Biodisponibilidad.
• Relevancia clínica de la variabilidad en la
absorción/biodisponibilidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4381281
Definición
• US FDA
• Velocidad y magnitud a la que un principio activo o la Biodisponibilidad:
• FDA: definición más teórica.
parte terapéuticamente activa es absorbido a partir del • APhA (Asociación de los Farmacéuticos Americanos): definición
producto que lo contiene y se hace disponible en el lugar más práctica pues no podemos muestrear en el lugar de acción o
de acción o biofase. biofase sinó en la circulación sistémica (mayoritariamente) para
evaluar la biodisponibilidad.
• APhA
• Velocidad y magnitud a la que un principio activo o la
parte terapéuticamente activa es absorbido a partir del
producto que lo contiene y alcanza la circulación sistémica.
“Ensayo de control de calidad biológico in vivo del PA en Biodisponibilidad es un control de calidad biológico in vivo del pa en su FD.
su forma de dosificación” Tras la administración de una determinada FD que contiene un pa con
determinadas características FQ mediante una vía de administración
extravasal (mayoritariamente): el pa se libera de la FD (el proceso de
Vía Características Excipientes Tecnología liberación da lugar al Fc disuelto = distribución del pa en el lugar de
Administración Físico-químicas absorción). El Fc una vez disuelto puede ser absorbido, es decir,
accede a la circulación sistémica y será biodisponible.
*Recordar: vía iv —> el pa lo administramos en solución.
Forma de dosificación Podemos evaluar la biodisponibilidad:
• de un pa en solución (disuelto): la F refleja el comportamiento
biofarmacéutico del pa. La F depende de las características FQ del
Liberación P.A. pa, sp animal.
• a partir de una FD: la estimación de la F = control de calidad biológico
(Disolución) del pa a partir de esa FD.
La biodisponibilidad refleja la magnitud y velocidad con la que un Fc

Absorción accede inalterado a la circulación sistémica y se hace biodisponible.
Si consideramos que administramos el pa en solución:
• Parámetro primario que depende de las características FQ del pa.
Biodisponibilidad • En condiciones fisiológicas normales permanece cte en el rango de
dosis donde hay linealidad cinética.
• Depende de factores fisiológicos: mb biológicas, reacciones
enzimáticas que contribuyen a la eliminación del pa, patologias.
Pueden haber formulaciones en que los excipientes afectan también a
la biodisponibilidad.
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Absorción vs Biodisponibilidad Absorción ≠ Biodisponibilidad
Biodisponibilidad en magnitud: qué % de Fc (fracción de Fc) accede
Dosis fármaco, D inalterado a la circulación sistémica.
El acceso del Fc a la circulación está afectado por:

Transporte de ◦ Grado de absorción para las vías extravasales
Eflujo (pGP) ◦ Efecto de primer paso
◦ Via de administración
Grado de Efecto de primer Será lo mismo
Fc con elevada F debe presentar F completa =100% = el Fc debería
Absorción paso ???? Si ,no, si,
haber tenido un grado de absorción máx 100%. No obstante,
n , i,n .
pueden haber casos en que los pa presentan grados de absorción
elevados del 100% pero la F es solo del 20,30,40% debido p.e a los
efectos de primer paso habiendo alta absorción.
En el proceso de absorción también intervienen los transportadores:

• Transporte de eflujo (p-gp): según las características FQ del pa
será o no sustrato de este transportador.
¿Qué % accede inalterado a circulación sistémica ?

Biodisponibilidad en magnitud
Una elevada absorción es necesaria para tener una elevada biodisponibilidad. Pero,
pueden haber F bajas aún habiendo altas absorciones.

Efecto de primer paso
Efecto de primer paso:

Vía oral: el Fc ha de atravesar la mb intestinal donde puede sufrir un
efecto de primer paso intestinal. La fracción de dosis absorbida pasará a
través del hígado donde es susceptible de ser metabolizado. Finalmente
el pa accede a la circulación general y se hace biodisponible.
Corazón
Hígado Organismo
Tracto GI

Efecto de primer paso
Corazón
Hígado Organismo
Tracto GI
Biodisponibilidad
Mismo P.A. Magnitud y velocidad
Biodisponibilidad: desde dos puntos de vista de estudio:
• Magnitud (AUC): cantidad o fracción de Fc que accede inalterado a
la circulación sistémica.
◦ AUC: parámetro relacionado con la magnitud.
• Velocidad: a qué velocidad el Fc accede inalterado a la circulación
sistémica.
concentración
concentración
La F depende del parámetro PK que usemos para calcular la F:

• Parámetro que informa acerca de la magnitud: F en magnitud.
• Parámetro que informa acerca de la velocidad: F en velocidad de
tiempo tiempo absorción.

Biodisponibilidad Biodisponibilidad: parámetro PK primario, cte en el ámbito de dosis
Magnitud y velocidad donde haya linealidad cinética.

Desde un punto de vista gráfico: se puede obtener información
acerca de la F de un pa en magnitud y velocidad sin necesidad de
realizar cálculos, se trata de una información aproximal y orientativa
(es decir, siempre se requieren los cálculos correspondientes)
1.0
F enmagnitud
Yen velocidadHmmpostmark
0.9
0.8
Gráfico: administración de un mismo pa a la = dosis por ≠ vías de
0.7
administración:
0.6
• iv bolus
0.5 im • 3 vías administración extravasales:
0.4
iv
◦ im
po
0.3 sc
◦ Po (oral)
0.2 ◦ sc
0.1 A partir de estas vías de administración, se observa que presentan
0.0 = biodisponibilidad en magnitud pero ≠ en velocidad:
0 5 10 15 20 25
• Magnitud: la curva iv corta a todas las curvas extravasales por el
tiempo (h)
máx aprox. Esto refleja que la F tras la administración del Fc por
las vías extravasales es completa como la administración iv.
• Velocidad: si miramos el parámetro Tmáx (mayor Tmáx = menor
Igual magnitud (biodisponibilidad en magnitud completa), distinta velocidad
velocidad absorción).
Conclusión: hay ≠ velocidad de absorción, = magnitud en que el Fc
ha accedido a la circulación sistémica.

Biodisponibilidad
Magnitud y velocidad
≠ magnitud, = velocidad:
1.0
0.9
• Bolus iv
0.8
Fvelocidad • Administración del = pa por la = administración (oral) a partir de dos
0.7
0.6
IFmagnitud FD ≠:
◦ Rosa: F completa.
0.5 iv ◦ Azul: F incompleta. Está muy por debajo de la curva de iv.
0.4 po Biodisponibilidad 50%
po Biodisponibilidad completa
0.3
0.2
Estas conclusiones se han extraído a partir de la comparación con la
0.1 curva iv pues es la vía de referencia, F=100% aunque tras la
0.0 administración de un Fc por bolus iv y en el primer ciclo de circulación
0 5 10 15 20 25
el Fc pase por los pulmones donde hay una pequeña extracción
tiempo (h)
=magnitud, ≠velocidad enzimática.
Distinta magnitud, igual velocidad
¿Cuándo debe realizarse un estudio de ¿Cuándo se debe realizar estudio de F?
• Pa nuevo: se administra el pa en solución y conocer cuál es la F en
biodisponibilidad? esa vía de administración. Esta información es imprescindible
conocerla y orienta si es mejor usar otra vía de administración en la
Para determinar: cual el Fc vaya a ser más biodisponible. En definitiva, permite saber
cuál es la vía idónea para administrar el Fc para obtener una mayor
• La biodisponibilidad de un principio activo libre. biodisponibilidad.
• La biodisponibilidad de un principio activo en su forma de dosificación. • Pa en su FD: la FD puede ser ≠ pues está formulado con ≠
• Estudios de biodisponibilidad comparativa: excipientes.
• Cambios en el proceso de fabricación • F comparativa: se comparan dos situaciones y, mediante estudios
comparativos se demuestra si hay ≠ de F:
• Reformulación galénica ◦ Cambios en el proceso de fabricación deberá demostrar que
• Justificación de las especificaciones del ensayo de disolución la formulación preparada presenta una biodisponibilidad in
• Ensayos de linealidad vivo, es decir, que el cambio no afecta a la F ni a la eficacia
• Ensayos de interacción con los alimentos terapéutica.
◦ Reformulación galénica
• Evaluación de equivalentes farmacéuticos, alternativas farmacéuticas y productos
◦ Ensayos de linealidad tras la administración extravasal del Fc
esencialmente similares o genéricos
como administración oral: se hacen ensayos a dosis
crecientes. La biodisponibilidad deberá permanecer cte si hay
linealidad cinética.
◦ Ensayos de interacción con los alimentos: realizar sobre
voluntarios en ayunas y en presencia de una dieta controlada.
De esta forma, se podrán ver si la dieta afecta a la
biodisponibilidad positivamente o negativamente —>
establecer cuál es la mejor forma de administrar el
medicamento.
◦ Además, estos ensayos son obligados cuando se quiere
registrar especialidades de liberación modificada.
◦ Ppt

Evaluación (cálculo) de la
Biodisponibilidad
uff por
donde
empiezo?????
??
12

Evaluación (cálculo) de la F:
Evaluación de la biodisponibilidad La F se estima a partir de curvas de niveles sanguíneos o
plasmáticos: siempre que sea posible se trabaja con un régimen
Datos de dosificación única o múltiple.
• Para las formulaciones de liberación modificada se requiere
presentar los resultados de la F en ambos tipos de
administración (dosis única y dosis repetidas).
• Curvas de niveles sanguíneos, plasmáticos o séricos • Administración dosis repetidas: trabajar en condiciones de ee
• Dosis única (Cmin y Cmax estables).
• Régimen de dosificación múltiple (en un bucle en estado de
equilibrio estacionario) Curvas de excreción urinaria: alternativa (solo cuando el caso
anterior no es posible).
• Curvas de excreción urinaria (Ejemplo alendronato) Ejemplo: pa alendronato (tratamiento osteoporosis):
• Dosis única • Cuando se administra por vía endovenosa la mayor parte del
• Régimen de dosificación múltiple (en un bucle en estado de Fc se fija a los huesos de manera que los niveles plasmáticos
descienden mucho.
equilibrio estacionario) • Si se administra vía oral: hay que sumar el proceso de
• En caso de que no sea posible determinar niveles plasmáticos absorción (Fc que no se absorbe bien).
ni tampoco fármaco excretado en orina: cuantificación de una • En definitiva, la F tras la administración oral es aprox 1% (muy
posible respuesta farmacológica (fármacos de acción local bajo) = niveles plasmáticos del alendronato muy bajos = dificulta
sobre mucosas, antiparasitarios Pamoato de pirantel , el seguimiento de los niveles plasmáticos = requieren técnicas
antihelmíntico, no se absorbe) analíticas muy sensibles.
• Por otro lado, el pa se elimina inalterado en orina, no por
metabolismo. Por eso, permite hacer seguimiento en orina. La
concentración de Fc en orina es mayor que en los niveles que
Suero≠plasma. En este caso se usan como sinónimos. hay en sangre.
• Dosis única o dosis repetidas.
Cuando no es posible usar ninguno de los dos anteriores:

Fc de acción de local y no sistémica —> alternativas como:
• Evaluar la respuesta farmacológica: para Fc locales se espera
que actúe cercano o en el lugar de acción, no se espera que el
Fc acceda a la circulación sistémica. No se alcanzan niveles
plasmáticos ni se excreta en orina pues no se habrá absorbido.
Ejemplo: antiparasitarios pamoato de pirantel que se administra
por vía oral.
• no se absorbe.
• Actúa sobre el intestino localmente.
• Respuesta farmacológica: para evaluar la respuesta se hace un
recuento de los núm de huevos en heces para evaluar la
eficacia (mayor eficacia = menos huevos).

Evaluación de la biodisponibilidad
Datos
• Curvas de niveles sanguíneos, plasmáticos o séricos
• Dosis única 0.6 Curvas de niveles plasmáticos, sanguíneos (gráfica):
0.5
0.4
• Administración extravasal de una dosis.
0.3
• Administración múltiple: para evaluar la biodisponibilidad se
0.2
realizan núm de administraciones suficientes para alcanzar el
0.1
0.0
ee en el cual la velocidad entrada = velocidad salida y, por
0 2 4 6
Tiempo (h)
8 10 12
eso, los niveles plasmáticos se mantienen cte = bucle de ee.
• Régimen de dosificación múltiple (en un bucle en estado de • Cuando hay linealidad cinética y se cumple el principio de
equilibrio estacionario) superposición: a medida que se va administrando, el Fc se va
acumulando y se alcanza el ee.
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
Tiempo (h)

Datos
• Curvas de excreción urinaria
• Dosis única
Qu Curvas de excreción urinaria: para evaluar la F: se puede trabajar con dos tipos de curvas:
100
• Curva acumulativa: se va recogiendo en orina a ≠ intervalos de tiempo, se cuantifica el Fc
80
60
presente en orina y se suman todas las cantidades de Fc recogidos en cada intervalo hasta
40 llegar a un máximo (=se ha excretado todo el Fc susceptible de ser eliminado inalterado en
20 orina) = valor asintótico = Qu (cantidad máx excretada inalterada en orina).
0
Alendronato0 5 10 15 20
Tiempo_ (hr)
25 30 35 40 ◦ Qu: parámetro informa acerca de la magnitud de F.
• Curvas directas: se representa la velocidad de excreción urinaria frente al tiempo. Estas
Curva acumulativa curvas tienen una morfología ≠ a la anterior. Es similar a la curva de niveles plasmáticos:
◦ Vía extravasal
(dQu/dt)max ◦ velocidad máx —> informa acerca de la velocidad —> F en velocidad.
Q / ( g/h)
250
200 ◦ Tmáx: t en que se alcanza vmáx —> informa acerca de la velocidad —> F en velocidad.
150
100
50
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
tmax Tiempo_ (hr)
Curva directa

Evaluación de la Biodisponibilidad
Evaluación de la F:
• Biodisponibilidad en magnitud • Magnitud: parámetros PK que informan acerca de la magnitud.
• Biodisponibilidad absoluta ◦ F absoluta: se determina en relación a la administración iv (vía de referencia).
‣ Se compara la FD en la vía de administración respecto a la vía iv.
• Biodisponibilidad relativa ◦ F relativa: vía de referencia es una formulación o bien una vía de administración referente, es decir,
estamos comparando un parámetro PK de una formulación problema respecto a una de referencia.
‣ Se comparan dos formulaciones por dos vías de administración.
• Biodisponibilidad en velocidad
• Velocidad: parámetros PK que informan acerca de la velocidad.
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Parámetros para evaluar la biodisponibilidad

• Curvas de niveles sanguíneos, Parámetros PK para evaluar la F
Cmax Parámetros PK a partir de curvas de niveles plasmáticos que
plasmáticos o séricos (Dosis única) informan acerca de:
• Magnitud de absorción: AUC, Cmax (a doble dosis, doble valor
AUC 0
Cmax si hay linealidad).
0.6 Cmax AUC 0t • Velocidad de absorción: para la misma fracción de dosis
0.5
absorbida (AUC) cuanto más pequeño es Cmax = velocidad
incorporación más lenta.
tmax
0.4
0.3
AUC 0 ◦ Tmáx: mayor Tmáx = menor velocidad.
◦ Cmax/AUC: mayor coeciente = mayor velocidad.
Cmax/AUC
AUC 0t
0.2
Hay más parámetros que dan información acerca de la velocidad:
0.1 • MRT: a mayor MRT del Fc en organismo tras administración
0.0 extravasal = más lenta es la velocidad de absorción.
0 2 4 6 8 10 12
• Semivida: cuanto más lenta es la semivida aparente= velocidad
Tiempo (h)
tmax absorción más lenta.
Otros parámetros: MRT, t1/2 z
absorción
Almax MMM Lvelocidad
PAUL tMagnitud ftp.apdrelocidadabsorion
TTmax Lv

Cmaic Tv

• Se observan ≠ velocidad (≠Tmax, ≠Cmax).
(Dosis única) Cmax/AUC • Presentan los mismos valores de AUC.
1.0 La administración iv es la que proporciona mayor velocidad de

0.9 absorción, mayor relación Cmax/AUC.
0.8
0.7
La relación de Cmax/AUC informa acerca de la velocidad.
0.6
0.5 im
iv
0.4
po
0.3 sc
0.2
0.1
0.0
0 5 10 15 20 25
tiempo (h)
Asumiendo el mismo valor de
AUC en todos los casos
(Cmax/AUC)im > (Cmax/AUC)sc> (Cmax/AUC) po
Cálculo de la Biodisponibilidad en magnitud a
partir de curvas de niveles plasmáticos
Cantidad de fármaco que accede Cantidad de fármaco que se
inalterado al plasma elimina del plasma
velocidad de eliminación
F·D Qe Cálculo F en magnitud:
• CL: parámetro PK primario. Se debe calcular tras la administración iv.
Qe
• AUC: se calcula tras la administración extravasal del pa.
0
dQe
CL·C Qe CL·C·dt • Dosis: dosis extravasal administrada.
dt Qe 0 0 Para calcular F se necesita la administración del Fc por vía iv y por vía
extravasal en esa FD concreta.
Qe Q e0 CL· C·dt
Qe CL·AUC
La ecuación deriva de considerar un balance de masas:
0 F·D = Qe
La cantidad Fc inalterado accedido en plasma = se elimina del plasma.
e
CL·AUC
F·D CL·AUC F
D

Cálculo de la Biodisponibilidad absoluta en
magnitud Dosis única Cálculo F absoluta en magnitud (AUC) tras la administración de
una única dosis:
CL·AUC • Vía de referencia: vía iv.
F • F en Magnitud: AUC
D
AUC ev Se asume que el CL permanece cte en las dos administraciones.
CL· AUC AUC 0
Fev D ev En caso que se haya administrado la = dosis por vía iv y extravasal
F —> F=AUCev/AUCiv.
Fiv AUC iv • Habitualmente, debido a los posibles efectos de primer paso tras
CL· la administración extravasal del Fc (stodo la oral), es frecuente
D iv que las dosis extravasales sean superiores a las iv.
F
AUC ev DD
AUC ev· iv iv
F D ev D · ev
AUC iv D ev

Cálculo de la Biodisponibilidad relativa en
magnitud Dosis única
CL·AUC Cálculo de F relativa en magnitud (AUC)
F • Se compara una formulación problema respecto a una de
D referencia.
• Se compara una vía de administración problema respecto a una de
AUC P AUC AUC 0 referencia (denominador).
CL·
FP DP
F
FR AUC R
CL·
DR
D
AUC PAUC
F F · Rev ·D iv
AUC R DDev P D ev

Plasma, Dosis única

Ejercicio 1: Aplicabilidad industria (Evaluación de
formulaciones in vivo)
• Una compañía veterinaria desarrolla dos formulaciones de prednisona
(comprimidos y cápulas) para ser administradas al perro. Para su evaluación
efectúa un estudio farmacocinético de acuerdo con un diseño cruzado en el
que se administra la prednisona en solución iv y oral y también los
comprimidos y cápsulas a seis perros. Las dosis y los resultados obtenidos se
muestran en la tabla siguiente (valores medios):
Considerar que la constante de velocidad asociada a la fase monoexponencial
terminal de la curva de concentraciones plasmáticas es igual a 0.230 h-1, en
todos los casos.
Ke= 0,230h-1
23

Ejercicio 1
Ke 0,230k
Concentración plasmática (µg/ml)
Tiempo Solución Solución Comprimidos Cápsulas • Se ha hecho un seguimiento durante 12h en plasma de la prednisona.
(h) i.v. oral oral oral • Las dosis extravasales (D=10mg/Kg) >> dosis iv (D=2 mg/Kg).
2 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg • A partir de esta información se evalúa la F absoluta en magnitud y
velocidad tras la administración de la prednisona en las ≠ vías de
C 6,66mg1kg
0.5
1.0
5.94
5.30
23.4
26.6
13.2
18.0
18.7
21.3 dosificación. Por lo tanto, hay que calcular AUC.
1.5 4.72 25.2 19.0 20.1 • Cálculo AUC en los estudios de la F: análisis no compartimental. Esto
2.0 4.21 22.8 18.3 18.2 es porque cuando se usan modelos —> si el modelo no ajusta bien a
3.0 3.34 18.2 15.4 14.6 los datos experimentales puede no reflejar bien la realidad y pueden
4.0 2.66 14.5 12.5 11.6 haber casos en que las administraciones se realizan en tamaño
6.0 1.68 9.14 7.92 7.31 muestral X pudiera dar casos en que algunos perros fueran
8.0 1.06 5.77 5.00 4.61 representados mejor por un modelo que otro.
10.0 0.67 3.64 3.16 2.91
Calcular (NCA) 12.0 0.42 2.30 1.99 1.83 Recordar cálculo de AUC para el primer valor:
• via iv: c1+c2/2*t2-t1 —> extrapolación de Co
-∞
AUC00-12 29.0 145.0 116.0 116.0 • Via extravasal: c*t/2
( g/ml) ·h 24
Para el caso de bolus iv: se requiere calcular la concentración

plasmática a tiempo 0.
Co = 6,66 mg/kg
n ty 12h n
Yoji 3,98
ha 3o
0,230N

Ejercicio 1 2. Sí
• Hacer la representación gráfica de todas las curvas en escala • Número de semividas trascurridas en 12h (3-5 semividas): n>3
lineal y semilogarítmica λz = 0,230h-1
• %AUC extrapolada: (AUCextr/AUCtotal)·100 <20%
2 • ¿Es correcto el diseño/tiempo total de extracción de muestras, ◦ Solución: %AUCextrap = (2,3/0,230)/145 = 6,89% OK
para el estudio de biodisponibilidad de las formulaciones ◦ Comprimidos: 7,46% ΟΚ
orales? ◦ Cápsulas: 6,86%
• Cmin/Cmax < 5%
3 • Calcula todos los parámetros farmacocinéticos que puedan ◦ Solución: 9,82% NO OK!
aportar información acerca de la magnitud y velocidad de ◦ Comprimidos: 15%
absorción, es decir Cmax, AUCs (AUC0-t, AUC0-inf), Tmax, ◦ Cápsulas: 9,8%
Cmax/AUC, MRT, t1/2λz aparente, clasifícalos y discute los ◦ Bolus iv: 6,30%
Se cumplen 2 de los 3 criterios (los dos primeros son de más peso
resultados obtenidos. pues se consideran más datos respecto al último criterio que son dos
•
4 ¿A partir de qué formulaciones orales se absorbe más valores de concentraciones plasmáticas), es decir, información más
rápidamente el fármaco? ¿Qué parámetros son indicativos de robusta respecto que el último. Por lo tanto, el diseño es OK.
una mayor/menos velocidad de absorción? 4. A partir de la solución y cápsulas que de los comprimidos. Los
5 • ¿Cuál de las 3 formulaciones orales sería la de elección para parámetros representativos de velocidad —> Cmax, Tmax, ppt.
ser utilizada como estándar de referencia para evaluar la
5. Para25estimar la biodisponibilidad en magnitud relativa hay una
biodisponibilidad en magnitud relativa para las demás? referente que se coloca en el denomidador de la ecuación. Aquella que
proporciona un mayor valor de parámetro considerado, en este caso,
3. AUC porque estamos evaluando la magnitud. Por lo tanto, solución.

Cmax: solo sería representatitvo de velocidad en caso que hubiese igualdad en magnitud
de absorción.
Ejercicio 1
6 • Con los datos disponibles, ¿qué parámetro calcularías para
averiguar cuál de las 3 formulaciones orales sería la de elección
para ser utilizada como estándar de referencia para evaluar la
biodisponibilidad en magnitud relativa para las demás?
71 • ¿A partir de qué formulación oral el fármaco accede en mayor
magnitud a la circulación sistémica? en magnitud
r
r • ¿Cuál es el valor de la biodisponibilidad relativa de las cápsulas
y comprimidos respecto a la solución? ¿Cómo se interpreta?
• ¿Presenta este fármaco un efecto de primer paso?
• ¿Por qué la semivida asociada a la fase monoexponencial
terminal no se modifica de una formulación a otra?
6. AUC
7. La solución (mayor valor de AUC).
8. El pa formulado en cápsulas y comprimidos es un 20% menos biodisponible que lo
obtenido cuando se administra el = pa a partir de la solución.
9. Calcular la F absoluta en magnitud a partir de la solución. ¿Es el 100? comparar AUC 26
tras la administración de solución / iv (F=100%).
◦ Si es 100%: no hay efecto de primer paso. Se obtiene la = F que la iv.
◦ Si es <100%: no podemos contestar si presenta o no efecto de primer paso pues
falta información.
‣ Causas pérdida F: absorción no completa, efecto primer paso importante.
◦ Si nos dijeran que el Fc que pertenece a la clase I: elevada permeablidad y
absorción 100%. En este caso, podríamos atribuir que las pérdidas son debidas a
las pérdidas del metabolismo por primer paso.
◦ En este caso, se considera biodisponibilidad completa (99,3%), no hay efecto de
primer paso.
10. Porque las pendientes de las fases terminales son //.
Ejercicio1
• ¿Qué tipo de análisis farmacocinético recomiendan las guías
para los estudios de biodisponibilidad?
11. NCA
• De acuerdo con los valores de área extrapolada obtenidos sería 12. Sí, porque %AUCextrap <20%. El área de 0-t cubre el 80% del
correcto estimar la biodisponibilidad relativa a partir del ratio total, es decir, se ha producido todo el proceso de absorción del pa.
entre valores de AUC0-t, en este caso? ¿Por qué? Se suele calcular AUC a partir del área total pero si se hubiese
realizado de 0-t las conclusiones serían las mismas (en este caso).
•
131 Para el diseño del período de tiempo total de muestreo de este
estudio se buscaron datos bibliográficos y se vio que tras la 13. Sí, Cmin/Cmax·100 = 2/25 ·100 = 8%
administración oral de una solución a la dosis de 10 mg/kg la Se suele fijar a un 5% pero teniendo en cuenta que es información
bibliográfica y son datos en promedio y aproximados se puede
concentración máxima era en promedio de 25 mg/L y la considerar OK.
obtenida a las 12 horas era de aproximadamente 2 mg/L? En
base a estos datos ¿fue correcto el período total de extracción
de muestras establecido?
27

Ejercicio 1 Gráficas en escala lineal y semilog:
• Para la curva iv viene expresado por una única fase lineal cuya
pendiente = λz= 0,230h-1 y es el = valor a partir de las otras curvas
extravasales (pendientes de las fases monoexponenciales
extravasales son // entre sí y // a la curva iv. Por lo tanto, las cte
aparentes coinciden con la cte iv.
• No hay flip-flop a partir de ninguna de las formulaciones orales.
• Magnitud: cálculo AUC.
◦ Curvas naranja y lila: mismo AUC = similar biodisponibilidad
en magnitud. Por encima está la curva de solución oral que
presenta una F en magnitud algo superior respecto a las otras
dos formulaciones.
• Velocidad: se observa mejor en escala lineal que el Tmax es un
poco tardío en la curva lila respecto a los otros dos (cápsulas y
solución). Por lo tanto, la velocidad de absorción o incorporación es
un poco más lenta.
Cálculo e interpretación sobre la F a partir de datos de niveles plasmáticos.

28

Form Cmax Tmax Cmax/AUC MRT t1/2λz AUCt AUCinf %AUC
extrap
Cmax y Tmax son valores experimentales u observados.

NCA iv 2 mg/kg - - - 4.29 3 27.37 29.20 6.27
De acuerdo con los parámetros que informan acerca de la velocidad
y magnitud se puede concluir (info rojo):
• Magnitud: AUC
Sol po 26.6 1 0.184 4.72 3 134 145 7.58 • Velocidad: Tmáx
10 mg/kg
Semivida: es la misma obtenido tras la administración iv que la

semivida aparente a partir de las tres formulaciones orales pues
Cap po 21.3 1 0.184 4.71 3 107 116 6.93
10 mg/kg
proviene de la misma ke.
• Gráficas: las pendientes son // = indican que el valor de la cte es
la =.
%AUC extr <20%

Comp 19 1.5 0.164 5 3 107 116 7.48
10 mg/kg
• El diseño con las 12h han sido suficiente.
• Resultados a partir de este tabulado fiables.
da
29
Magnitud: solución > cápsulas = comprimidos

Velocidad: solución = cápsulas > comprimidos

Ejercicio 1
El %AUCextrap por vía im a partir de la suspensión es 6% =
• Se diseña una nueva formulación de administración pequeño. Garantiza que el resto de los parámetros que se van a
via intramuscular para el mismo principio activo del extraer serán OK.
Ejercicio 1. Semivida: 3 —> 18

• Semividas muy ≠.
Form Cmax Tmax Cmax/AUC MRT t1/2λz AUCt AUCinf %AUC • A partir de semivida o ke: existe un fenómeno de flip-flop, la
extrap velocidad de incorporación del Fc al organismo es tan lenta que
se produce el fenómeno de flip-flop. Como consecuencia, la
pendiente de la monofase terminal que se obtendría a partir de la
iv 2 mg/kg - - - 4.29 3 27.37 29.20 6.27 suspensión corresponde a la cte velocidad de absorción ka.
MRT: tras la administración iv es de 4,29h mientras que cuando se

administra mediante la suspensión son de 20h.
Suspensión 5 6 0.034 20 18 233 246 6 • MRT extravasal > MRT iv. Pero, en este caso, es mucho mayor,
im
20 mg/kg
el Fc permanece durante mucho tiempo en el organismo.
Conclusión: objetivo es administrar por vía im la prednisona para

Discutir acerca de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad del PA a partir de que el Fc permaneza durante mucho tiempo en el organismo de
esta formulación
manera que se puede espaciar las administraciones.
30
F en magnitud y velocidad:
• F absoluta=0,8424 alta y similar que la se obtiene cuando se
administra en cápsulas, comprimidos y solución por vía oral.
• F en velocidad: como referencia se usa la solución y los
comprimidos:
◦ Solución: velocidad de incorporación más rápida.
◦ Comprimidos: liberan algo más lento que la solución y, por
eso, el coeciente es mayor.
Es mucho más lenta la velocidad de incorporación a partir de la
suspensión que a partir de las otras formulaciones (solución,
comprimidos o cápsulas; 80% más lento). Esto es debido a un
fenómeno de flip-flop en la suspensión.
Ejercicio 1
• ¿Por qué la semivida aparente de la suspensión es mucho mayor que
la de las formulaciones orales?
My the
31

Introducción
Resultados numéricos Ejercicio1

Estimar la biodisponibilidad absoluta en magnitud del fármaco en las formas de dosificación orales.
AUC0 sol / Dsol 145 / 10

F 1.0
AUC0 iv / Div 29 / 2
AUC0 cap / Dcap 116 / 10

F 0.80
AUC0 comp / Dcomp 116 / 10

F 0.80
De acuerdo con estos resultados, la biodisponibilidad absoluta en magnitud del fármaco es completa a partir
de la solución y un 20% inferior tanto a partir de las cápsulas como de los comprimidos. No existen
diferencias entre cápsulas y comprimidos en cuanto a magnitud de la absorción
32

Resultados numéricos Ejercicio1
• D) Discutir acerca de la biodisponibilidad en velocidad del fármaco en los comprimidos y en las cápsulas,
tomando como referencia la solución oral.
Cmax / AUC cap 0.183
1 .0
Cmax / AUC sol 0.183
Cmax / AUC comp 0.164 Biodisponibilidad relativa en velocidad vs solución
0.90
Cmax / AUC sol 0.183
Tmax cap 1 .0
1 .0
Tmax sol 1 .0
Tmax comp 1 .5
1 .5
Tmax sol 1 .0
• El cálculo del cociente entre los valores de Cmax/AUC representativos de biodisponibilidad en velocidad lleva
a la conclusión de que la velocidad de absorción es igual para solución y cápsulas, mientras que los
comprimidos presentan un valor en dicho parámetro un 10% inferior al de la solución.
• Cuando el cálculo se realiza en base a Tmax el resultado es el mismo para cápsulas y solución oral, mientras
que el Tmax de los comprimidos es 1.5 veces mayor (más retraso en el tiempo) que el de la solución.
33
D) Las cápsulas y solución presentan la = F en velocidad (coeciente =1). En cambio, los comprimidos son menos
biodisponibles en velocidad, es decir, accede a menor velocidad a la circulación sistémica (10% más lento).
• La = conclusión se obtiene si se usa el otro parámetro de velocidad, Tmax.
• Las soluciones son preferentes respecto a las formulaciones agregadas pues no habrán problemas para la

liberación del pa ya que está disuelto ya.
• Las cápsulas y la solución presentan la = F en velocidad (coeciente =1).
• Los comprimidos acceden un 10% más lento que la solución.
Esta conclusión se obtiene también por:
◦ Tmax cap/Tmax sol =1
◦ Tmax comp/Tmax sol >1
Introducción
Resultados numéricos Ejercicio 1

• Las conclusiones obtenidas mediante ambos cálculos (en base a Cmax/AUC o
bien en base a Tmax) son equivalentes, aunque en el primer caso las unidades
de medida corresponden a tiempo a la inversa y en el segundo son
directamente unidades de tiempo.
34
Orina
A partir de datos de excreción urinaria
35


Hay dos tipos de curvas y dos parámetros que se pueden
• Curvas de excreción Qu calcular a partir de las curvas y algunos informan acerca de

magnitud y otros acerca de la velocidad.
urinaria (Dosis única) (dQu/dt)max
tmax
(dQu/dt)max
Qu 250
Q / ( g/h)
100 200
80
150 Curva directa
60
40 Curva acumulativa 100
50
20
0
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tiempo_ (hr) Tiempo_ (hr)
tmax

Cálculo de la Biodisponibilidad en magnitud a
partir de curvas de excreción urinaria
Velocidad de Qu F en magnitud a partir de curvas de excreción urinaria: se
excreción
dQu calcula a partir de la ecuación ppt.
CLr ·C Qu CLr ·C·dt
urinaria dt Qu 0 0
fe (% o tanto por uno): fracción de Fc excretado inalterado
en orina.
Qu Qu0 CLr · C·dt Qu CLr ·AUC Despejando AUC: • Se calcula tras la administración iv.
0 • Es cte para cada Fc y sp animal (cada Fc de acuerdo con
Qu CL·AUC sus características FQ se eliminará de una forma
AUC F determinada):
CLr D ◦ Fc muy hidrófilo: se elimina en un % elevado en
Qu orina inalterado.
Renal/plasmático Ejemplo: se administra D=50mg y se excreta en orina 25mg:
CL Q u CLr
F CL· CLr · fe ◦ fe= 25 excretado/50mg administrado.
D CLr D CL
CLr: CL renal Para calcular la F se requiere la información de la vía
Qu
C: concentración plasmática extravasal + iv.
F
fe·D
Permite calcular la F a partir de datos de excreción urinaria
Qu: cantidad máxima de Fc inalterado excretado en orina tras la administración extravasal.

Fe: fracción de Fc excretado inalterado en orina.
D: dosis de Fc administrado vía extravasal.

F absoluta en magnitud:
fe: permanece cte Q u ev • Respecto a la vía iv.
Fev D ev ·feev
Qu F
F Fiv Q u iv
fe·D
D iv ·feiv
F
QAUC D iv
u ev · Dev iv
F D ·D
Q u iv D ev
ev ev

Qu P
Qu FP D P ·feP
F F F relativa en magnitud: comparando dos formulaciones o dos
fe·D FR Qu R vías de administración.
D R ·feR
Qu P DR
F ·
Qu R DP

Ejercicio 2: Estudio biodisponibilidad para un
fármaco que no puede cuantificarse en plasma y
se excreta inalterado en orina Cálculo F a partir de datos de excreción urinaria.
Calcular F en magnitud del alendronato a partir de datos

• El alendronato es un aminobifosfonato de los más potentes de su clase, utilizado de excreción urinario —> solo se realiza cuando no se
clínicamente para el tratamiento de un amplio espectro de patologías óseas, puede cuantificar el Fc en plasma!
entre ellas la osteoporosis. Su comportamiento farmacocinético se caracteriza
por una absorción limitada, pero superior tras su administración en ayunas que La absorción es mejor en ayunas que en presencia de
con la comida. No se metaboliza y el fármaco que alcanza la circulación sistémica alimentos, por lo tanto, se toma en ayunas.
se distribuye a hueso donde queda secuestrado durante un largo período de • Absorción limitada
tiempo, o bien se excreta en orina. La recaptación ósea solo podría saturarse en
el caso de su administración por vía endovenosa a dosis muy altas. • F muy limitada (0,1% aprox) = niveles plasmáticos muy
bajos = no es posible hacer seguimiento en plasma.
• Una compañía farmacéutica efectúa un estudio de biodisponiblidad del • No se metaboliza = se excreta inalterado en orina.
alendronato administrado en 4 dosis orales a voluntarios sanos ( 5, 10, 40 y 80 • % se fija al hueso (biofase) y el resto se excreta
mg). Para ello se administra también el fármaco por vía endovensoa a la dosis de inalterado en orina.
0.25 mg.
• Se recogen muestras de orina durante las 36 horas posteriores a la administración La orina se recoge en períodos o intervalos de tiempo.
a los siguientes intervalos de tiempo 0-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-12, 12-24, 24-30, 30-36. Se determina el V orina + concentración de Fc.
Las cantidades excretadas de fármaco acumuladas son las siguientes:

Resultados ejercicio 2
Las cantidades excretadas a cada intervalo de tiempo se
van acumulando hasta llegar a la cantidad máx excretado
inalterada en orina.
Intervalo de recogida Cantidad excretada acumulada en orina (mcg) Gráficos: curvas acumulativas
h Tiempo (h) 0.25 mg/iv 5 mg po 10 mg po 40 mg po 80 mg po • Se usan los tiempos finales (tf).
0-2 Tt2 39.3 7.6 15.7 63.0 141.6
• Dosis orales: a medida que se administra más dosis = se
excreta más Fc.
2-4 4 63.2 12.1 25.3 101.1 227.6 • Tabulado: a partir de las 24h ya no se recoge más Fc
4-6 6 77.7 14.9 31.1 124.3 279.7 excretado en orina (se ha llegado al máx). Por lo tanto, la
6-8 8 86.5 16.6 34.6 138.3 311.3 cantidad máx Fc excretado inalterado en orina son:
8-12 12 95.0 18.2 38.0 152.0 342.1 ◦ 100µg cuando se administra 0,25mg vía iv.
12-24 24 99.8 19.2 39.9 159.6 359.1 ◦ 19,2 µg para dosis de 5mg.
24-30 30 99.9 19.2 40.0 159.9 359.8 ◦ Ppt
30-36 36 100.0 19.2 40.0 160.0 360.0 • Fe: 100µg/250µg = 0,4
a
fe 100
250
0,4
40

Ejercicio 2
• Representar las cantidades excretadas inalteradas acumuladas (mg) y
estimar la cantidad máxima excretada inalterada en orina (mg)
¿podría excretarse mucho más fármaco si se siguiera recogiendo muestra de orina? Por tanto , es suficiente el
período total de recogida de orina en este caso?
Qu: a partir de t=24h ya no hay más aumento, es decir, se alcanza el asíntota.

• Para estimar bien la F hay que llegar a esta cantidad máx inalterada excretada en orina.
¿Durante cuánto tiempo se recoge orina? Depende del valor de la semivida de cada pa:
◦ Los que se eliminan muy rápido: menos tiempo para que se elimine. Seguir menos tiempo para alcanzar la cantidad máx.
◦ Fc que se eliminan más lento: hay que seguirlos más tiempo y recoger más orina durante más tiempo.
No, no se excreta más pues se ha llegado ya al máximo.

El tiempo de 36h es suficiente.
Ejercicio 2
Teniendo en cuenta los datos de la tabla siguiente, responder a las siguientes preguntas:
Dosis (mg) Vía Cantidad
excretada (valor
promedio)(mcg)
5 Po 19.2
10 Po 40
40 Po 160
80 Po 360
0.25 iv 100 —> cantidades máx alendronato excretado inalterado en orina = Quinf
Ejercicio 2
1 • Calcular la biodisponiblidad absoluta del alendronato administrado vía oral a las dosis de 5, 10, 40
y 80 mg. ¿Cómo se interpreta el valor de biodisponibilidad absoluta obtenido?
• De acuerdo con los resultados obtenidos, ¿puede hablarse de un comportamiento
farmacocinético lineal entre las dosis orales de 5 y 80 mg?
• ¿Por qué no puede llevarse a cabo un estudio de biodisponiblidad a partir de los valores de AUC
estimados a partir de las curvas de concentración plasmática frente al tiempo, en el caso del
alendronato?
• Teniendo en cuenta que el valor de la semivida del alendronato es igual a 10 años, discute acerca
4 de la adecuación de la duración total de la experiencia.
5 • Si tras la administración de la dosis de 5 mg en presencia de café, la cantidad excretada en orina
es igual a 7 mcg, ¿cómo afecta la ingestión de café en la biodisponiblidad del alendronato?
• En el mismo ensayo se administra a los mismos voluntarios una segunda formulación de 5 mg de
6 otro laboratorio, la cantidad excretada es igual a 17 mcg. Calcula la biodisponiblidad relativa de la
segunda formulación con respecto a la primera. ¿Cuál es más biodisponible?
7 • ¿Es correcto calcular las biodisponibilidades absolutas y relativas a partir de los valores
promedio? ¿Qué alternativa existe?
1 y 2:
• 1% para cada dosis (5,10,40 y 80).
• F del alendronato tras su administración oral a las dosis entre 5-80mg es de 1% = muy baja = no se puede
cuantificar con datos de niveles plasmáticos pues estaremos con concentraciones por debajo del LQ.
• Comportamiento lineal: sí, porque la F en el rango de D=5-80mg y, para todas las dosis estudiadas el valor
permanece cte. F = parámetro PK primario permanece cte en este ámbito de dosis indicando que hay linealidad
cinética tras la administración oral.
6) hay menor excreción con la segunda
3) Porque son concentraciones demasiado bajas no cuantificables. formulación.
4) ¿El tiempo durante el cual se ha recogido la orina (36h) ha sido suficiente para estimar la F sabiendo que la
semivida es de 10años? Sí, las curvas son asintóticas y los 10 años es debido a la liberación del alendronato del
hueso, es decir, en las 24-36h se elimina el Fc inalterado en orina que no se ha fijado en el hueso —> nos sirve
para estimar la F. No hay que esperar x años para estimar la F.
5) Comparamos el valor de D=5mg porque vamos a comparar la cantidad que se excretaba con estos 5mg por vía
oral en ayunas con la cantidad excretada cuando se coadministra por vía oral en presencia de café:
• En presencia de café se ha excretado 7µg en lugar de 19,2µg como consecuencia de que ha accedido menos
alendronato a la circulación sistémica. Ha habido una disminución de la F en presencia de café.
7) los datos son cantidades de Fc promedio excretada inalterada en orina. Se tiene que trabajar con los datos
individuales para cada individuo y a partir de las cantidades excretadas inalteradas en orina para cada individuo —>
hacer promedios con los resultados obtenidos.

Cálculo de F a partir de datos de excreción urinaria (solo cuando es imposible hacer el seguimiento con niveles plasmáticas)
Ejercicio 3
• Se administran 4 formulaciones distintas del mismo antibiótico a 12 voluntarios sanos (edad 19-28
años y peso medio 73kg) de acuerdo con un diseño cruzado. Los voluntarios permanecieron en
ayunas desde 12 horas antes de recibir cada una de las formulaciones. Se obtuvieron muestras de
orina durante las 72 horas posteriores a la administración y se calcularon las cantidades
acumuladas de fármaco excretado inalterado en la orina de 72 horas. Los resultados obtenidos se
muestran en la tabla siguiente:
Formulación/vía Dosis (mg/kg) Qu72 (mg)

administ.
Solución/ iv 0.2 20
Solución po 4 380
Comprimidos/po 4 340
Cápsulas /po 4 360
Diseño cruzado: todos los voluntarios reciben todas las formulaciones. 45
Cantidades excretadas inalteradas en orina:

• ¿Las cantidades de 72h corresponden al valor de Q∞ (cantidad máx excretada inalterada en
orina? Nos fijamos en la semivida.

Ejercicio 3
• Teniendo en cuenta que la semivida del fármaco estudiado es de 4 horas
calcular:
• A) la biodisponibilidad absoluta del fármaco administrado en comprimidos 1,2,4)
y cápsulas. Semivida = 4h
Se recoge orina durante 72h
• B) la biodisponibilidad relativa del fármaco administrado en cápsulas n·semivida=72h
respecto a la solución oral. n=72/4=18
n=18. Tiempo suficiente para que se excrete todo el Fc inalterado en orina.
2 • Discutir acerca del diseño del ¿Qué periodo de blanqueo mínimo entre
administraciones debería dejarse? 3) Lo ideal es trabajar con datos individuales y luego hacer los promedios.
3 • ¿Es correcto calcular la biodisponibilidad a partir de los valores promedio de Qu72?

4 • ¿Es correcto el tiempo de recogida de orina establecido para estimar la
biodisponibilidad?
5 • ¿Cómo se interpreta el valor de biodisponibilidad absoluta obtenido?
• ¿Cómo se interpreta el valor de biodisponibilidad relativa obtenido para las
6 cápsulas?
46

Ejercicio 3
Puesto que el fármaco presenta una semivida de 4 horas , 72 horas (>10 semividas del
fármaco) de recogida de orina son suficientes para poder considerar que Qu72 es
aproximadamente igual a la cantidad máxima de fármaco excretado inalterado en orina
(Qu ). Luego aplicando las ecuaciones correspondientes:
a) ¿Cuál es la biodisponibilidad absoluta del fármaco administrado
en comprimidos y en cápsulas?.
Qu po comp / Dpo comp 340 / 4
F 0.85
Qu iv / Div 20 / 0.2
Qu po cap / Dpo cap 360 / 4
F 0.90
Qu iv / Div 20 / 0.2 A) En ningún caso hay F del 100% en ningún caso.
• A partir de las cápsulas es algo más biodisponible > comprimidos con una
≠ del 5%.
b) ¿Cuál es la biodisponibilidad relativa del fármaco formulado en
cápsulas respecto a la solución oral?. B) Biodisponibilidad relativa: las cápsulas son menos biodisponibles que la
solución.
Consideramos excreción AUC0 cap / Dcap 360 / 4
F 0.95
urinarias = Q excretadas AUC0 sol / Dsol 380 / 4
inalteradas en orina
Q 47

Plasma, Dosis múltiples
48

Parámetros para evaluar la Biodisponibilidad AUCτau ee

Régimen dosis repetidas: se trabajan en condiciones de ee. Se debe
Cmaxee administrar el Fc durante un tiempo suficiente para alcanzar este ee.
Cuando hay linealidad cinética, al administrar dosis se irá acumulando Fc.
Cminee
• Curvas de niveles sanguíneos, plasmáticosT C
Ejemplo ppt:
En este caso, el Fc presenta una semivida muy corta, la acumulación del Fc
ee no es muy visual.
o séricos (Dosis múltiple) tmaxee • Tau=8h: prácticamente a partir de la segunda dosis se ha alcanzado el ee.
0.7 Cmaxee En ee, los parámetros que se usan para calcular la F en magnitud y
velocidad son:
0.6
• AUCτee: informa acerca de F en magnitud
4
0.5
• Cminss y Cmaxss: engloba magnitud y velocidad.
Cee 0.4 ◦ Se usan para calcular los índices de fluctuación.
0.3 • Cee: concentración promedio en ee. Situada entre la Cmáx y Cmin en ee.
AUC ee
0.2 No es un valor promedio de los valores Cmin, Cmax. Se calcula mediante
Cminee
Kii
la ecuación ppt.
i
0.1
• Tmax: parámetro que informa acerca de la velocidad.
0.0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 ◦ Tmáx pequeño en ee = ↑ velocidad.
tmaxee Tiempo (h) ◦ Tmáx grande en ee = ↓ velocidad.
Cminss = predosis. Valor que se obtiene antes de administrar la siguiente
dosis.
Otros parámetros: Indices de fluctuación Cuando se comparan varias formulaciones para conocer cuál de ellas
presenta una F en velocidad más rápida se ha de fijar una serie de
parámetros para asegurar que Cmin y Cmax cambian en función de la
velocidad —> fijar dosis, tau (intervalo de dosificación).
Índices de fluctuación: parámetros que informan acerca de la velocidad de

absorción = permite evaluar F en velocidad.


Índices de fluctuación: parámetros que informan acerca de la F en

velocidad.
Fluctuaciones de concentraciones plasmáticas (Cmin, Cmax) en el ee:
• Mayor fluctuación: mayor ≠ entre Cmin, Cmax.
(Dosis múltiple) • Menor fluctuación: menor ≠ entre Cmin, Cmax.
0.7
Formulación A Gráfico: 2 curvas de niveles plasmáticos:
0.6
=4h Formulación B • Se administran cada 8h=tau.
0.5
0.4
Cee • Formulación A está liberando a una velocidad más lenta que B. En las
= dosis, fracción de Fc que accede inalterada a la circulación
0.3 sistémica:
0.2 ◦ Mayor Tmax = menor velocidad.
◦ Menor Cmax = menor velocidad.
0.1
0.0
t1/2 z= 0.2 h
0 8 16 Índices de fluctuación:
Indices de fluctuación: FPV; Swing; area

=8h Valores ↑↑ índices = mayor velocidad absorción o incorporación Fc al
organismo = mayor F en velocidad.
• Índice de fluctuación pico-valle (FPV): parámetro más robusto que
C eemax C eemin el Swing. El denominador es un parámetro estimado con más datos
Indice de fluctuación pico-valle FPV %FPV ·100 que el valor puntual de Ceemin.
C ee • Índice de fluctuación aleteo o swing: el denominador es más
pequeño que el promedio, por lo tanto, siempre nos dará un valor más
C eemax C eemin grande.
Indice de fluctuación aleteo o swing %Swing ·100 • Índice de fluctación area
C eemin
Comparaciones entre formulaciones: no se comparan los ≠ índices entre
ellos.

(Dosis múltiple)
0.7
Formulación A
0.6
0.5
=4h Formulación B
0.4
0.3
Cee
0.2
0.1
0.0
0 8 16
t1/2 z= 0.2 h
Indices de fluctuación: FPV; Swing; area
=8h
Indice de fluctuación pico-valle: FPV ,Form B> FPV Form A
La formulación B presenta una F en velocidad mayor que A.
Indice de fluctuación aleteo o swing, Form B> Swing Form A
Fpv CmaxCernin too B 5 100 128,57

Cee
YA
0,40 012 400 80
935
Lenin
Sunny Cmax soo B 300
min
A 140

Indice de fluctuación área

AUCsup Cmaxee
0.7
Índice de fluctuación area: = información que los anteriores.
0.6 • Expresado en %
• Mayor índice = mayor F en velocidad.
0.5
0.4 Cee AUCsup: suma de AUC bajo la curva y por encima que queda limitada por la
concentración promedio en ee dividido entre el area de un bucle en ee.
0.3 41111
0.2
AUCinf Cminee
0.1
0.0
AUC ee
0 8 16 24
AUCsup= suma AUC inf (estimadas por el método trapezoidal)
AUC sup AUC inf

%AUCF ·100
AUC ee

Indice de fluctuación área Formulación A
0.7 Formulación B
0.6
0.5
0.4 Cee La ≠ entre las areas informan acerca de la velocidad respecto a la

concentración promedio.
0.3
Formulación A presenta una F en velocidad < B.
0.2
0.1
0.0
0 8 16
Asumiendo la misma biodisponibilidad en magnitud

Para ambas formulaciones: AUC ee formA= AUC ee formB
Suma de áreas de formulación A < suma áreas formulación B
Indice de fluctuacion área form A< Indice fluctuación área form B

Evaluación de la biodisponibilidad en estado de equilibrio
F a partir de régimen dosis múltiple VS régimen dosis única
estacionario tras un régimen de dosis múltiple
Regimen de dosis múltiples
Ventajas:
• Ventajas • Concentraciones plasmáticas más elevadas que la que habría tras
la administración de una única dosis. Esto es debido a que el Fc a
• Condiciones similares a la utilización terapéutica del producto dosis repetidas se acumula hasta alcanzar el ee y nos permite
• Mayor sensibilidad analítica trabajar con más sensibilidad. Por lo tanto, siempre estaremos
más lejos del límite de cuantificación de la técnica analítica = mejor
• Se requiere un menor número de muestras para estimar correctamente AUC = proporcionan datos menos variables y fiables.
• No se requiere extrapolación de la curva de niveles plasmáticos • Menor número de muestras para estimar AUC: se trabaja con AUC
en un bucle en ee. Además, no se requiere extrapolar la curva de
• Inconvenientes niveles plasmáticos.
• Mayor duración del ensayo Inconvenientes

Los voluntarios están sometidos a un mayor riesgo pues reciben
• Riesgo de inclumplimiento del régimen por parte del individuo mayor dosis del pa.
• Mayor riesgo de los voluntarios al recibir un número superior de dosis
ee
Regimendosismúltiple
lasombilidad le194Lle
Lvariables y 9fiables
sunomuestrasAkeee

magnitud Dosis múltiples
En estado de equilibrio estacionario se cumple
AUC 0 ( dosis única ) AUC ( Dosis múltiple, ee ) Cálculo F absoluta en magnitud a partir de regimen de dosis múltiples
En ee se cumple que:
• AUCo-∞ (total) tras la administración de una única dosis = AUCtau (bucle en
AUC ev ee).
CL·
Fev D ev
F • Rosa: AUCo-∞ tras la administración de una única dosis.
Fiv AUC iv • Azul: AUC bucle en ee.
CL· Ambas areas son =. Por lo tanto, en la estimación de la F absoluta vamos a
D iv introducir el valor de AUCtau para un regimen de dosis múltiples.
AUC
F ev · D iv
AUC D ev iv
F D ·Dev ev
AUC iv D ev
AUCτev: AUC bucle en ee

magnitud Dosis múltiples
AUC P
CL·
Fev DP P:problema
F R:referencia
Fiv AUC R
CL·
DR
AUC P D R
F F
AUC D·
· ev iv
AUC
D RD D P
ev ev
Ejercicio 4: Biodisponibilidad en magnitud y
velocidad en el ee
Se administra un mismo principio activo a la misma dosis en dos formulaciones distintas, en
sendos regímenes de dosificación múltiple cada 12horas. La semivida del fármaco es de 6.9
horas.
Los perfiles de niveles plasmáticos observados durante los primeros 5 días desde el inicio del
tratamiento son los siguientes:
• ¿Qué formulación provee una biodisponibilidad en velocidad mayor para el fármaco? Cee: concentración plasmática promedio en ee
4• ¿Qué parámetros son los más adecuados para evaluar la biodisponibilidad en velocidad en ambos casos?
3 • El valor de la Cee es en ambos casos igual a 0.833 mg/L. ¿Presenta el principio activo la misma
biodisponibilidad en magnitud a partir de ambas formulaciones?
4• A partir de los resultados de la tabla correspondientes a un bucle en estado de equilibrio estacionario,

calcular el valor del índice pico-valle para cada formulación y compararlo con el valor del índice Swing
Cálculo F en magnitud y velocidad en un regimen de dosis múltiple (ee) —> administrar el pa hasta alcanzar el ee.
1) A partir de la formulación A.
2) índices de fluctuación.
3) ambas concentraciones presentan las mismas Cee y tau. Por lo tanto, sabemos que AUCtau también es la misma.
Ambas formulaciones proporcionan el = F en magnitud.

Semivida = 6,9h durante 5 días —> seguro que se ha alcanzado el ee.
time conc release

0.0 0.480 fast
0.5 0.815 fast La formulación amarilla corresponde a la
Datos de conc vs
tiempo
1.1 1.044 fast formulación A provee mayor velocidad. Esto se
2.0 1.152 fast
Para un bucle en 3.0 1.124 fast comprueba con cualquier bucle en ee: se alcanza antes
ee
4.0 1.051 fast
𝐴𝑈𝐶 Cmax con la formulación A que B.
5.0
6.0
0.955
0.871
fast
fast 𝐶𝑒𝑒
7.1 0.784 fast
8.0 0.712 fast
Por otro lado, hay mucha ≠ en las fluctuaciones de los
Cee 9.0 0.647 fast niveles plasmáticos, es decir, hay ≠ entre Cmin y Cmax
10.1 0.581 fast
10.9 0.534 fast
en el ee:
12.0 0.479 fast • Mayor fluctuación en la curva amarilla que azul =
mayor velocidad de absorción.
time conc release
0.0 0.664 slow
0.5 0.727 slow Cálculos: NCA
1.0 0.782 slow • Cmaxee: concentración más elevada en el bucle.
2.0 0.870 slow
◦ Formulación A: Cmaxee=1,152 que se alcanza
3.0 0.912 slow
4.1 0.930 slow a las 2h dentro del bucle en el ee.
5.0 0.926 slow ◦ Formulación B: Cmaxee=0,93 a 4,1h dentro
Form Cmaxee Cminee Cee AUCtau 6.0 0.909 slow del bucle. Tiempo más tardío respecto al
7.0 0.881 slow
A 1.152 0.48 0.833 10 8.0 0.841 slow
anterior.
B 0.93 0.664 0.833 10 9.0 0.801 slow • Cminee: al final de la administración o justo antes de
10.1 0.752 slow la siguiente administración (predosis):
10.9 0.713 slow
◦ En este caso —> datos del último bucle 84 +12
12.0 0.663 slow
=96h = Cminee.
◦ Tau=12h
Cálculo AUCtau: NCA (método trapezoides)

Hemos de disponer de datos de concentración
plasmática en función del tiempo de uno de los bucles
en ee. En los tiempos aunque corresponda al último
bucle no se han colocado los tiempos de 84; 84.5; 85;
87 sino que se están calculando los tiempos dentro del
bucle. Esto es necesario hacerlo así para calcular OK
el AUC.
En definitiva, corrimiento de los tiempos en el propio
bucle.
En este caso:
• Cee y AUCtau presentan = valores para las dos
formulaciones —> F en magnitud es la =.
• F en velocidad ≠ —> parámetros del gráfico + índices
de fluctuación.
Cálculo de áreas bajo un bucle en estado de equilibrio estacionario
0148
20,8151050
Tiempo Conc Areas parciales Tiempo Conc Areas parciales
G
0 0.48 0.324 0 0.664 0.348
0.5 0.815 0.558 0.5 0.727 0.453
1.1 1.044 0.988 1.1 0.782 0.743
2 1.152 1.138 2 0.87 0.891
3 1.124 1.088 3 0.912 0.921
4 1.051 1.003 4 0.93 0.928
5 0.955 0.913 5 0.926 0.918
6 0.871 0.910 6 0.909 0.985
7.1 0.784 0.673 7.1 0.881 0.775
8 0.712 0.680 8 0.841 0.821
9 0.647 0.675 9 0.801 0.854
10.1 0.581 0.446 10.1 0.752 0.586
10.9 0.534 0.557 10.9 0.713 0.757
12 0.479 12 0.663
AUC0-12 10.0 AUC0-12 10.0
59

Form A:Tau=12 horas
AUC12h ee=(10 mg/L)h
Cee= 0.833 mg/L
PTF=80.67%
Swing=140% 𝐴𝑈𝐶
𝐶𝑒𝑒
Form B: Tau=12 horas Índices de fluctuación

AUC12h ee=(10 mg/L)h • PTF A >> PTF B (menor F en velocidad).
Cee= 0.833 mg/L • Misma interpretación con el swing: menor valor en swing
PTF=31.93% menor F en velocidad.
Swing=40.06%
AUC12hee=Cee/tau
C eemax C eemin
%FPV ·100
C ee
ee ee
C max C min
%Swing ·100
C eemin

ESTUDIO DE BALANCE DE MASAS
Estudios preclínicos: en animales que se han estudiado la F y se
pretende saber cuál es la causa de la F no completa.
Ejercicio 5 • Se hace un estudio de balance de masas: se administra cada uno de
los Fc por separado marcados radioactivamente (ej:C-14) y se hace el
seguimiento de la radioactividad que lo presentan el compuesto padre
• Estudio llevado a cabo durante el desarrollo de dos nuevas moléculas (pa como tal) como los metabolitos generados mientras el Fc se
para identificar las posibles causas de una biodisponibilidad incompleta encuentra en el organismo.
Causas F no completa:
Tras la administración oral de dos fármacos A y B marcados radiactivamente se obtuvieron los 1. Absorción incompleta: debido a solubilidad, permeabilidad.
siguientes resultados experimentales: 2. Efecto de primer paso importante: dp de su absorción que podría
ser buena, el Fc al pasar los enterocitos o hígado = pérdidas. Por lo
tanto, lo que accede a la circulación sistémica será mucho más
PRINCIPIO BIODISPONIBILID RECUPERACION RECUPERACION pequeño de lo que se ha absorbido.
ACTIVO AD ORINA (%)* HECES (%)*
(%)
De acuerdo con los resultados:
A 30 + 5 28 + 3 70+ 5
B 28 + 4 97 + 3 2+1 Fc A: se recupera poca radioactividad en orina y mucha en heces
*Porcentajes de radioactividad hallados en orina y heces respecto a la total excretadas. Esto puede ser debido a:
administrada
• El pa no se ha absorbido, por lo tanto, sigue su camino por el intestino
y es eliminado por heces. El Fc no ha accedido a la circulación
Teniendo en cuenta que ninguno de ambos fármacos es substrato de la P-gP, discutir a qué se sistémica.
debe la baja biodisponibilidad de ambos principios activos. • Tras su absorción, al pasar por el hígado se elimina a través de la bilis
que vierte al duodeno donde el Fc puede ser excretado o reabsorbido
o eliminado por heces.
Estas dos causas son posibles. Para poder confirmar la causa, se
requieren más estudios confirmatorios: administrar el Fc vía iv —> si se
recoge en heces = se elimina a través de la bilis. Por lo tanto, la causa
sería efecto de primer paso.
Fc B: mucha radioactividad en orina (excreción mayor) > heces.

El Fc ha accedido mucho a la circulación sistémica y ha sufrido un
efecto de primer paso importante.

Relevancia clínica de la variabilidad absorción y en la biodisponibilidad
AUCA>AUCB, ¿tiene relevancia desde un punto de vista

terapéutico?
0.6 AUC0 =3.34 (mg/L)·h
0.5 AUC0 =1.12 (mg/L)·h
A
0.4
0.3
0.2 B
0.1 ¿Dos Fc con ≠ F en magnitud (≠ AUC) es revelante terapéutica? No podemos
responder, necesitamos saber la CME (margen terapéutico).
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h)

AUCA>AUCB, B ineficaz
0.6 AUC0=3.34 (mg/L)·h

0.5 AUC0=1.12 (mg/L)·h Con CME podemos afirmar que:
• Formulación A eficaz.
A
• Formulación B ineficaz porque los niveles plasmáticos son
0.4
0.3
CME insuficientes para proporcionar niveles por encima de CME.
0.2 B
0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h)
AUCA>AUCB,
Tanto la formulación A como B son eficaces en este caso
0.6 AUC0=3.34 (mg/L)·h

0.5 AUC0=1.12 (mg/L)·h
A Si la CME es mucho más baja, aunque A y B presentan ≠ F en
0.4 magnitud ambas serían eficaces.
0.3 CmaxA>CmaxB
TmaxA<TmaxB
0.2 B
0.1 CME
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h)

KaA>KaB, ¿tiene relevancia desde un punto de vista

terapéutico?
AUC0=3.34 (mg/L)·h
AUC0=3.34 (mg/L)·h
0.8 Velocidad:
CmaxA>CmaxB Dos formulaciones de = F magnitud (=AUC) pero ≠ velocidad (≠cte absorción ka).
A TmaxA<TmaxB • Tmax: presentan ≠ Tmax
0.6
¿Relevancia desde punto vista terapéutico? Falta información. Ver ppt next.
0.4
0.2 B
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Time (h)

KaA>KaB, B ineficaz
AUC0=3.34 (mg/L)·h
AUC0=3.34 (mg/L)·h Si CME=0,4:
• Formulación B es ineficaz, es demasiado lenta y no alcanza
0.8 concentraciones por encima de CME aunque en magnitud son =.
CmaxA>CmaxB
A TmaxA<TmaxB
0.6
0.4 CME
0.2 B
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Time (h)
Relevancia clínica de la variabilidad en la absorción y en la biodisponibilidad
KaA>KaB, Igual biodisponibilidad en magnitud pero A es tóxico
Margen terapéutico
AUC0=3.34 (mg/L)·h • Formulación A = concentraciones plasmáticas tóxicas. Libera a
AUC0=3.34 (mg/L)·h una velocidad demasiado rápida pues está por encima del margen
terapéutico (CMT).
0.8 • Formulación B: concentraciones plasmáticas dentro del margen
CmaxA>CmaxB terapéutico.
A TmaxA<TmaxB
0.6
Conclusión:
F similares en magnitud y velocidad nos van a proporcionar
0.4 CMT equivalencias terapéuticas pero F ≠ en magnitud y velocidad no
necesariamente implican inequivalencia terapéutica. Esto depende
0.2 B de dónde se sitúa el margen terapéutico.
CME
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Time (h)

Conclusiones
Biodisponibilidades similares Equivalencia

en magnitud y velocidad terapéutica
No implica
necesariamente
Biodisponibilidades distintas Inequivalencia
en magnitud y velocidad terapéutica

Formulario
𝐶𝑒𝑒
𝐴𝑈𝐶 AUC D
F·D Qe F ev
· iv
AUC iv D ev
Qe CL·AUC AUC P D R C eemax C eemin
%FPV ·100
F · C ee
CL·AUC AUC R D P %Swing
C ee
max C ee
min
·100
F C eemin
D AUC sup AUC inf
AUC ev D iv AUC P D R %AUCF ·100
F · F · AUC ee
AUC iv D ev AUC R D P
Qu P DR Qu
Q u ev D iv F
F · F ·
Qu R DP fe·D
Q u iv D ev
XVI Curso de Estudios de Farmacocinética Poblacional 69

Factores que influyen en la biodisponibilidad
• Factores relacionados con el Principio Activo
• Factores relacionados con la Forma de

dosificación
• Factores relacionados con el Individuo
Otros factores
Factores relacionados con el Principio Activo

(propiedades físico-químicas):
• tamaño de partícula
• coeficiente de Reparto
• solubilidad
• formas polimórficas
• pka

Factores relacionados con el principio activo
Algunos Ejemplos…………….……?

Influencia del tamaño de partícula en la biodisponibilidad de

Danazol
Danazol: gráfica de niveles plasmáticos obtenidos de danazol a partir
Φ 169nm de ≠ formulaciones.
• Es un esteroide con propiedades antiestrogénicas.
• Muy lipófila, baja solubilidad.
• Problema: tras la administración de una suspensión convencional
presenta unos niveles muy bajos con F=5%.
Φ 10µm
Aumentar F:
• Disminuir tamaño partícula para incrementar la velocidad de
disolución: preparar una dispersión del pa donde el tamaño de
partícula del sólido disperso es mucho más pequeño.
• Oligosacáridos cíclicos (ciclodextrinas): dejan una cavidad en
su interior donde queda incluida el pa y, por fuera está rodeado por
grupos polares.
• pka
Liversidge GG, Cundy KC. Int J Pharm 1995;25:91-97

Ácidos débiles
Sustancias de carácter ácido débil a:

• A pH alcalinos serían más solubles que a pH ácidos.
• A pH ácidos están en la forma neutra y son menos solubles.
Bases débiles
• pH alcalino no ionizados (más liposoluble), a pH ácidos ionizados.
Bases débiles
Influencia de la forma química del principio activo en la

biodisponibilidad del mismo Forma química del pa:
Objetivo: sin perder act biológica encontrar una forma química que
permite aumentar la F.
La sal más soluble presenta niveles plasmáticos más elevados.

Para este caso, hay una ventana de absorción, es decir, hay una
zona del organismo en la cual se va a producir la absorción
selectiva del compuesto:
Ventana de absorción • En condiciones favorables de pH
• Compuesto que se absorbe por transportadores localizados en
zonas concretas del intestino.
• Aunque presenten ≠ solubilidad, la absorción máx es al = tiempo
para todos estos sales.
Curvas in vitro de velocidad de disolución Curvas in vivo de niveles plasmáticos

Influencia de la forma físico-química
(cristalina o amorfa?)del principio activo en
la biodisponibilidad del mismo
Las formas amorfas siempre son más solubles que las cristalinas.
Ejemplo: novobiocina
Los niveles plasmáticos de novobiocina es más elevado cuando se
administra en forma amorfa respecto a una cristalina (sal).
Curvas de niveles plasmáticos frente al tiempo obtenidas al utilizar
diferentes formas químicas del mismo principio activo:Novobiocina vía oral.

Influencia de la composición en distintas formas
cristalinas o polimórficas en la biodisponibilidad del
principio activo
Cloramfenicol Polimorfos: sustancias con la = estructura química pero ≠ forma de cristalizar. Cada
una de las formas polimorfas puede presentar ≠ características FQ (solubilidad, Pf,
propiedades farmacocinéticas que dan a F ≠).
• Son estudios de preformulación (desarrollo de un nuevo medicamento).
• Estabilidad: con el tiempo las formas menos estables se convierten en las más
estables = menos solubles = menos F.
◦ Formas menos estables = metaestables= mayor solubilidad = mayor F.
◦ Metaestable —> estable: proceso rápido?lento?.
◦ Durante la fabricación por cambios de P, T puede producir un cambio de
polimorfo a otro.
Cloramfenicol: presenta ≠ polimorfos.

• Pueden presentar propiedades farmacológicas ≠
• ≠ propiedades FQ en cuanto al proceso de fabricación.

Factores relacionados con la forma de dosificación
•Factores relacionados con la Forma de

dosificación:
¾ Factores de formulación
¾ Excipientes
¾ Factores tecnológicos

Influencia de los excipientes en la biodisponibilidad de la

Ranitidina y del Metoprolol Administración de Ranitidina y Metoprolol en presencia de dos
edulcorantes ≠ muy solubles:
Ranitidina Metoprolol • Ranitidina: pa baja permeabilidad.
• Metoprolol: pa alta permeabilidad. Absorción muy rápida.
Los excipientes afectan de forma ≠ a la Ranitidina y Metoprolol.
Sorbitol (excipiente): azúcares de tipo polialcohol, son excipientes

osmóticamente activos. Cuando se administran no se absorben en
el intestino y permanecen inalterado, se rodean de mo agua cosa
que hace ↑volumen del fluido intestinal = ↑motilidad intestinal que
para un pa que le cuesta absorberse es perjudicial.
• Con el ↑motilidad intestinal se disminuye el tiempo de contacto del
pa con la mucosa del epitelio intestinal = ↓absorción.
Ranitidina 150 mg,

Sucrosa 5 g , Sorbitol 5 g
Hussain et al . AAPS 2000

Influencia distintas concentraciones de sorbitol en la

biodisponibilidad de la Ranitidina
Circle 0 g Sorbitol
Triangle 1.25 g Sorbitol A mayor cantidad sorbitol = menor F para Ranitidina.
Square 2.5 g Sorbitol

Diamond 5 g Sorbitol
Influencia de los excipientes en la biodisponibilidad del

Atenolol (clase III SCB)
Atenolol: alta solubilidad, baja permeabilidad.

• Solución: niveles plasmáticos < comprimidos pues los últimos
contienen excipientes que facilitan la absorción.
AAPS, 2001

Influencia de la tecnología, formulación

weak acid, rapid dissolution in SIF)
Capsule (Ref.)
1800 Siguiendo con el mismo pa de carácter ácido:
Tablet 1 Cuando se realiza un ensayo de velocidad de disolución del pa en este
1600 (wet-granulation - starch)
medio in vitro, en todos los casos (cápsulas, comprimidos) se observa que:
1400
• A los 30min se ha disuelto el 70%.
1200 Tablet 2 • In vitro las curvas son similares.
1000 (direct compression - • In vivo: se observan ≠. Por lo tanto, la tecnología afecta a la F.
calcium phosphate)
800
600
400
200
USP Paddle 50rpm, Q 70% in 30 min
0
0 1 2 3 4 5 6
Time in Hours
AAPS, 2001

Factores relacionados con el individuo
Factores relacionados con el Individuo

• Factores fisiológicos
• Factores patológicos
Factores fisiológicos
• Edad • Vaciado gástrico
Factores fisiológicos: pueden o afectan a:
• Peso corporal • Temperatura • Absorción
• Embarazo • Ritmos circadianos • Eliminación: CL
En cualquier caso afectan a la F.
• Motilidad intestinal
• Sexo
• Polimorfismo Polimorfismo genético: frecuencia en la variación de alguna
• Raza genético isoforma de alguna prot afecta a más de 1% de la población.
• Flujo sanguíneo

Factores patológicos
• Enfermedades del tracto gastrointestinal
• Enfermedades cardiovasculares
• Enfermedades renales
• Enfermedades pulmonares
O Fac e
Otros factores:
• Interacciones con otros medicamentos
Falta de adherencia al tratamiento: falta del seguimiento del tratamiento
• Falta de adherencia al tratamiento preescrito (olvidarse de tomar, dosis incorrectas, horas incorrectas,
• Factores ambientales abandonación, etc).
• Interacción con la comida

O Fac e

O Fac e
Influencia de la co-administración de otros

fármacos
Ejemplos: coadministración de dos pa que uno es inductor

enzimático del enzima con el cual se metaboliza el Fc. Como
consecuencia, hay un cambio importante en el AUC.
Praziquantel 40 mg/kg
(Inductor enzimático)
Praziquantel 40 mg/kg + rifampicina 600 mg po/día
Ridtitid W. et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:505-513
O Fac e
Influencia de la co-administración de otros

fármacos
(Inhibidor)
Itraconazol 200 mg/día
+Midazolam po 15 mg Coadministración de un inhibidor del enzima con el cual se metaboliza el
midazolam.
Hay un incremento debido a la inhibición del metabolismo del midazolam.
Midazolam po 15 mg
Backman JT et al. Eur J Pharmacol 1998;54:53-58

Alguna Pregunta?
No te quedes con la
duda!!!!!!!!
92


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Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

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La biodisponibilidad refleja la magnitud y velocidad con la que un Fc

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El acceso del Fc a la circulación está afectado por:

En el proceso de absorción también intervienen los transportadores:

¿Qué % accede inalterado a circulación sistémica ?

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Efecto de primer paso:

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La F depende del parámetro PK que usemos para calcular la F:

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Magnitud y velocidad donde haya linealidad cinética.

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Distinta magnitud, igual velocidad

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Cuando no es posible usar ninguno de los dos anteriores:

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tmax Tiempo_ (hr)

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Parámetros para evaluar la biodisponibilidad

Otros parámetros: MRT, t1/2 z

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Parámetros para evaluar la biodisponibilidad

1.0 La administración iv es la que proporciona mayor velocidad de

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Para el caso de bolus iv: se requiere calcular la concentración

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Cálculo e interpretación sobre la F a partir de datos de niveles plasmáticos.

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Cmax y Tmax son valores experimentales u observados.

Semivida: es la misma obtenido tras la administración iv que la

%AUC extr <20%

Magnitud: solución > cápsulas = comprimidos

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Ejercicio 1. Semivida: 3 —> 18

MRT: tras la administración iv es de 4,29h mientras que cuando se

Conclusión: objetivo es administrar por vía im la prednisona para

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Resultados numéricos Ejercicio1

AUC0 sol / Dsol 145 / 10

AUC0 cap / Dcap 116 / 10

AUC0 comp / Dcomp 116 / 10

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Resultados numéricos Ejercicio 1

Reservados todos los derechos.

Parámetros para evaluar la biodisponibilidad

• Curvas de excreción Qu calcular a partir de las curvas y algunos informan acerca de

40 Curva acumulativa 100

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

Qu: cantidad máxima de Fc inalterado excretado en orina tras la administración extravasal.

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