Farmacología Clínica

Fundamental

Semestre Primavera 2020

 Ramas de la Farmacología
Farmacocinética: Estudia los Lo que el cuerpo le hace al farmaco
procesos y factores que
determinan la cantidad de
fármaco en el organismo.

Farmacocinética

Farmacodinamia: Estudia
Farmacodinamia
las interacciones de un
fármaco y los receptores
responsables de su acción Lo que el fármaco le hace al cuerpo
en el organismo.
¿Como, cuando, cuanto, donde y para qué y porqué?

¿Como se sabe que hace eso?

¿Cómo se midió?
¿Cuanto de esta pomada debo administrarme?
¿Con qué frecuencia?
¿Donde debo administrarla?
¿Que pasa si la ingieres?
¿Como se conserva?
¿Cuanto tiempo dura?
¿Para qué sirve la Farmacocinética?

La caracterización farmacocinética de un fármaco permite una adecuada

selección de:

• Formulación farmacéutica
• Vía de administración
• Dosis
• Pauta de administración

Objetivo: alcanzar y mantener la concentración sanguínea necesaria para

conseguir el efecto terapéutico, tratando de evitar los efectos tóxicos
Camino del fármaco en el organismo
ADME Absorción

Excreción Distribución

Metabolismo
Características necesarias de un fármaco

Investigación y desarrollo de fármacos

¿Por qué fallan?
 Absorción
• Corresponde al proceso de entrada de los fármacos en el organismo
desde el lugar de administración a la circulación sistémica.

¿Como se mide la absorción de un fármaco?

Factores que determinan la Absorción de un Fármaco

• Características Fisicoquímicas del fármaco (Liposolubilidad, grado

de ionización, tamaño).

• Eliminación presistémica.

• Vía de Administración.

• Factores Fisiológicos y Patológicos.

Difusión pasiva
● Transporte de una molécula a través de bicapa lipídica, a favor del
gradiente de concentración y sin que intervenga un transportador.

● Requisitos: Tamaño molecular mediano o pequeño (500-650

daltons) y sólo ocurre para la molécula no ionizada (lipofílica)

● ¿Qué factores influyen?

○ Gradiente de concentración
○ Área de difusión
○ Tamaño de la molécula
○ Liposolubilidad de la molécula
 Liposolubilidad
• La velocidad de difusión de un fármaco es directamente proporcional a la
liposolubilidad del fármaco. Coeficiente de partición lípido/agua: log P.

• Cuanto mayor es el valor de log P, mayor es la liposolubilidad y por lo tanto

la velocidad de difusión del fármaco.
 Grado de Ionización
Fármacos

Ácidos Bases

HA A- B BH+

• pKa
• pH del lugar de absorción
 ¿Por qué es importante la liposolubilidad?

Al ser las membranas biológicas ricas en lípidos el fármaco requiere tener cierta afinidad por
los componentes de ésta para poder atravesar
 pKa
• El pKa de un fármaco se define como el pH en que el 50%
de las moléculas en solución se encuentra ionizada

Sólo la fracción de fármaco sin carga

atraviesa la membrana y se absorbe.
En cambio, la fracción ionizada no se
absorbe y se acumula
 pH > pKa

Ácidos Bases

HA A- B BH+

Ionizado No ionizado
Acumulación Absorción
 pH < pKa

Ácidos Bases

HA A- B BH+

No ionizado Ionizado
Absorción Acumulación
pH de los fluidos biológicos
Transporte a través de proteínas transportadoras

Son selectivos, saturables y se pueden inhibir, son

importantes en tejidos como:

• Barrera HE
• Túbulo renal
• Tracto biliar
• Placenta

No son exclusivos de fármacos, sino que sirven para

transportar sustancias que no pueden difundir
pasivamente como péptidos, aminoácidos y glucosa
 Glicoproteína-p
• Proteína de membrana que elimina toxinas fuera
de la célula (permeability glycoprotein: P-gp)
• Pertenece a la familia de los transportadores ABC
(ATP Binding Cassette)
• Transportadores poco selectivos especializados en
eliminar moléculas extrañas
• Se ubica en lugares estratégicos para eliminar
toxinas del organismo:
Célula tumoral: Sobre expresión de la
P-gp le permite a la célula tumoral
– BHE, placenta, testículos, ovarios expulsar al fármaco que ingresa,
– Tracto GI, Túbulo renal y canalículo biliar generando resistencia a drogas
antineoplásicas (Multidrug resistant
protein 1(MDR1).
Algunos sitios de importancia donde se localiza la glicoproteína-P
Características del fármaco

Formulación farmacéutica
 Forma farmacéutica vs. velocidad de absorción

Menor velocidad Mayor velocidad

Comprimidos Cápsulas Suspensión Solución

 Existen distintas vías de administración

Vías de administración de un fármaco

Enterales Parenterales
Intravenosa
Oral lnyectable lntramuscular
Subcutánea
Sublingual
Rectal Tópica
Respiratoria
 Administración oral

La gran mayoría de fármacos

se absorben en intestino
delgado (duodeno) por
difusión pasiva debido a la
gran superficie de absorción

Teóricamente la absorción depende del grado de ionización (pH del medio y

pK del fármaco) para poder atravesar membranas, pero en la práctica la
gran superficie de absorción compensa lo anterior.

Factores decisivos: Vaciamiento gástrico y duración del tránsito intestinal

 Eliminación presistemática (Efecto de primer paso)

Corresponde al proceso de inactivación del fármaco que ocurre durante el

período de absorción de éste.

Efecto de primer paso hepático:

Después de la administración
oral de un medicamento, las
enzimas citocromo P-450
localizadas en el intestino y en el
hígado podrían reducir la dosis
de fármaco que alcanza la
circulación sistémica.

Wilkinson et al., 2005

Concepto de eliminación pre-sistémica
Dosis Circulación
Eliminación a No puede/no Eliminación a Sistémica
nivel del alcanza nivel del Eliminación
lumen
atravesar epitelio
intestinal hepática
membrana intestinal

Quelado por alimentos Metabolizado por el hígado (Vía porta)

Eliminado antes por las heces

pH estómago Devuelto a la luz intestinal posterior a su entrada al enterocito

Enzimas digestivas por la Glicoproteína-p Metabolizado en el epitelio intestinal
(Citocromo P450)

Metabolismo pre-sistémico
 Vía de administración: Sublingual

• Absorción.

• Mucosa sublingual.

• Ventajas.
• Económica y Fácil de Realizar.
• No tiene efecto de metabolismo de primer paso (Intestino e Ketorolaco/Tramadol
higado).
• Permite una rápida absorción del fármaco, util en
situaciones agudas.

• Desventajas.
• Sabor amargo o desagradable de los fármacos.
• Irritación de la mucosa oral.
• No se pueden administrar grandes cantidades.
• Pocas drogas se pueden absorber por esta vía. Nitroglicerina
 Vía Rectal
• Absorción
• Mucosa Rectal Venas Hemorroides.
• Ventajas.
• Usada principalmente en niños
• Poco efecto de primer paso.
• Usada en pacientes con vómitos o inconscientes.
• Desventajas
• Incómoda.
• Absorción errática, incompleta.
• Produce irritación de la mucosa rectal.
• Formas Farmacéuticas
• Supositorios
• Enemas
 Vía Parenteral

Son aquellas vías que mediante la ruptura de una membrana

logran introducir el fármaco en el organismo.

• Vía Intravenosa.
• Vía Intramuscular
• Vía Subcutánea.
 Vía de administración: Intravenosa
• Ventajas.
• Biodisponibilidad: 100%.
• Precisión en las concentraciones plasmáticas.
• Se puede alcanzar rápidamente la concentración mínima efectiva
(ER).
• Administrar grandes cantidades de volumen o de fármaco en el
tiempo.
• Se evita el efecto de primer paso hepático.
• Se puede administrar en pacientes inconscientes o con vómitos o
diarrea
Vía de administración: Intravenosa

• Desventajas.
• Irritación de la piel.
• Tromboflebitis.
• Requiere personal especializado.
• Riesgo de Infección.
• Repetidas inyecciones no siempre es posible.
• Costoso.
 Perfil vía Intravenoso
55
Concentración plasmática del

50 Concentración mínima tóxica

45
40
35
fármaco (μg/mL)

30
25
20 Concentración mínima eficaz
15
10

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 Tiempo (h)
 Vías parenterales

Administración intramuscular y subcutánea

• Útil para fármacos con mala absorción por vía oral
• Efecto más rápido que vía oral
– Velocidad de absorción depende de sitio de
inyección (flujo sanguíneo local)
– Factor limitante: difusión a través de tejidos
• Se puede prolongar efecto sistémico con preparados de
liberación prolongada o de depósitos.
Ej: Penicilina-benzatina
 Vía de Administración: Intramuscular

• Músculo glúteo, deltoides o cuádriceps.

• Ventajas.
• Permite con una sola dosis mantener concentraciones
efectivas del fármaco por un largo tiempo. (días o semanas)
• Rápido inicio de acción.
• Permite la administración de fármacos irritantes o muy
lipofilicos.
• Evita el efecto de primer paso.
• Desventajas.
• Se puede administrar hasta un volumen de 5mL.
• Dolor.
• Riesgo de infección o absceso.
• Costoso.
• Requiere personal especializado.
Vía de Administración: Subcutánea

• Administración en el tejido
subcutáneo.
• Absorción lenta y sostenida.
• Puede ser muy dolorosa para
fármacos irritantes.
• Ideal para la instalación de implantes
y bombas.
Perfil vía lntramuscular y Subcutánea

55
Concentración plasmática del

50 Concentración mínima tóxica

45
40 Cmax , tmax
35 Margen Terapeútico
fármaco (μg/mL)

30
25
20 Concentración mínima eficaz
15
10

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 Tiempo (h)

Período de Latencia Tiempo Efectivo

 Administración Local
• Los fármacos tópicos utilizan la piel y las mucosas para la
administración de medicamentos.

• Vía Tópica.
• Vía Oftálmica.
• Vía Ótica.
• Vía uretral y vaginal. Efecto a nivel local, no se busca
• Vía Transdérmica. la absorción de los principios
activos.
 Vía Transdérmica
• El fármaco se aplica y se absorbe a través de la piel, por medio de la
cual alcanza la circulación sistémica.
Administración Inhalatoria

Se usa para:
• Sustancias volátiles (gases anestésicos)
• Efecto a nivel pulmonar minimizando efecto
sistémico (aerosoles o polvo seco)
– Aerosoles generan micropartículas que son
rápidamente absorbidas
– Polvo seco se inhala por lo que requiere cierto flujo
inspiratorio
Administración Inhalatoria

Bromuro de Ipratropio
ATROPINA Grupo isopropilo

IPRATROPIO

Anticolinérgico Vía inhalatoria: efecto sólo en tracto respiratorio

(broncodilatador) con pobre absorción sistémica y mínimos efectos adversos
Vías de administración y velocidad de absorción
Factores Fisiológicos y Patológicos

• Factores Fisiológicos.
• Alteraciones del flujo sanguíneo en embarazadas o ancianos.
• Los alimentos pueden disminuir, aumentar, retrasar o no tener efecto en la absorción.

• Factores Patológicos.
• Enfermedades digestivas (Vómitos, Diarrea)
• Insuficiencia Cardiaca.
• Shock Hipovolémico, Séptico o Anafiláctico.
Biodisponibilidad

• Vía intravenosa: BD 100% (por definición)

dosis administrada llega en su totalidad a la circulación sistémica
cantidad administrada (dosis) es igual a la cantidad adsorbida

• Cantidad absorbida se expresa por el área bajo la curva de

concentración vs. tiempo (AUC)
concentración

AUC
tiempo
 Biodisponibilidad
Biodisponibilidad: Fracción de la dosis administrada que llega a la circulación
sistémica inalterada (se expresa en porcentaje). Vía oral: desde 1 a ≤100%

• Disponible para acceder a los tejidos y producir efecto deseado

• Considera la eliminación pre-sistémica

• Depende de vía de administración y de la forma farmacéutica

• Morfina (analgésico opiáceo)

– Biodisponibilidad IV 100%
– Biodisponibilidad VO 30%
• Es decir, aproximadamente 1/3 de la
dosis se absorbe por vía oral
comparado con la vía intravenosa
 Bioequivalencia
• Según la OMS, dos especialidades farmacéuticas son bioequivalentes
cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en
la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede
esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos.
Cinética de absorción
• Cuantifica la entrada del fármaco a la circulación
sistémica

• Velocidad de absorción:
– número de moléculas de fármaco por unidad de
tiempo

• Dos tipos de cinética

– De orden 1 o de primer orden
– De orden 0
 Cinética de orden 1 o de primer orden
• Velocidad de absorción:
– depende de la diferencia de concentración y de la constante de absorción
– disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse

• El número de moléculas que se absorbe por unidad de tiempo disminuye

con el tiempo en forma exponencial

Gran mayoría de formas farmacéuticas se absorbe con cinética de orden 1

 Cinética de orden 0
• Velocidad de absorción:
– No depende de la diferencia de concentración
– Depende de la solubilidad del fármaco
• Número de moléculas que se absorbe por unidad de tiempo no disminuyen
con el tiempo
– Permanece constante durante todo el proceso de absorción
– Las moléculas absorbidas vienen desde un depósito
• Formas de administración que siguen esta cinética (Infusión endovenosa
continua, administración de gases anestésicos, preparados de absorción
mantenida intramuscular, subcutáneo o dérmicos, preparados orales de
liberación sostenida)
 Distribución
ADME Absorción
La distribución de los fármacos permite
su acceso a los órganos en los que debe
actuar y a los órganos que los van a
eliminar y condiciona las concentraciones
que alcanzan en cada tejido.
Excreción Distribución

Volumen = Cantidad
Metabolismo
Concentración

Sistema Circulatorio es clave en la

distribución de fármacos.
 Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas

• Moléculas del fármaco son transportadas en la sangre:

− Disueltas en el plasma
− Unidas a proteínas plasmáticas (albúmina)
− Unidas a células sanguíneas
• Unión variable a proteínas plasmáticas
− Fármaco libre es el farmacológicamente activo
 Transporte de fármacos en la sangre
• Las moléculas de un fármaco son transportadas en la
sangre disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas
plasmáticas o unidas a las células sanguíneas.

• Principales proteínas plasmáticas que unen fármacos.

• Albúmina.
• α-Glucoproteína.
• Globulinas α,β yγ.
• Lipoproteínas.

• La unión a proteínas plasmáticas es un proceso

reversible.
F + P F-P
 Volumen de distribución (Vd)
Dosis del fármaco x Biodisponibilidad
Volumen de distribución =
Concentración sanguínea

• Es un volumen “aparente” NO un volumen fisiológico real

• Es un coeficiente que describe la relación entre la cantidad absorbida y la concentración sanguínea

• Es inversamente proporcional a la concentración plasmática

• Siempre el valor es igual o más alto que el volumen plasmático, y en algunos casos puede ser más alto
que el volumen corporal

• Va a ser más pequeño para fármacos que son retenidos en el espacio intravascular (concentración
sanguínea más alta)

• Va a ser más grande para fármacos que tienen una concentración sanguínea baja, o dicho de otro
modo, que son altamente distribuidos en tejidos periféricos
 Distribución a los tejidos

• El fármaco disuelto en la sangre pasa a los tejidos desde los capilares

por difusión pasiva.

• Capacidad de distribución en los distintos tejidos dependerá de:

• Tamaño del Fármaco.
• Liposolubilidad.
• Grado de ionización.
• Flujo sanguíneo del tejido.
(Hígado, riñón, corazón >>> Músculo, Piel, Tejido adiposo)

• Ciertos fármacos se acumulan en algunos tejidos específicos.

 Factores que alteran el Vd
• Patologías que alteran la distribución.
• Ascitis y edema, que incrementan el volumen corporal.
• Obesidad, por incremento del porcentaje de masa grasa.
• Insuficiencia Cardíaca, al disminuir la circulación sistémica.

• Patologías que alteran la unión a proteínas plasmáticas.

• Hipoalbuminemia. (Insuficiencia hepática, renal, desnutrición)
• Uremia.
• Desplazamiento por otro fármaco.

Ojo con los fármacos con alta afinidad a proteínas plasmáticas, pequeño
volumen de distribución y con un pequeño margen terapéutico .
 Volumen de distribución (Vd)
Líneas discontinuas muestran volumen real de:

- Plasma (3L)
- Líquido intersticial (12L)
- Agua intracelular (25L)

Vd de algunos fármacos mucho mayor que el real por su fuerte fijación a los
tejidos

Áreas especiales
SNC
Ojo
Circulación fetal
Gónadas

El transporte de fármacos al interior está restringido ya sea por la

ausencia de filtración a través de las hendiduras intercelulares y la
presencia de glicoproteína P como barrera que disminuye el
ingreso de fármacos