Modelos y parámetros farmacocinéticos

Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina

Farmacología

Imagen. relación entre la concentración plasmática y el efecto terapéutico de los medicamentos.

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
Dosis única por vía intravenosa Dosis múltiples por vía intravenosa

Dosis única por vía oral Dosis múltiples por vía oral

Infusión IV continua Administración de un bolo

Nota. la actividad de los fármacos se relaciona con su concentración plasmática.

¿Qué es un modelo?
Respecto a que es un modelo este comprende un esquema teórico, generalmente en forma matemática, de un
sistema o de una realidad compleja, que se elabora para facilitar su compresión y el estudio de su compresión
y el estudio de comportamiento. Adicionalmente los modelos farmacocinéticos más simples implican una serie
de supuestos teóricos tales como lo son: la cinética de orden 1, distribución inmediata, y 1 solo compartimiento.

Nota. cinética de orden 1, cantidad de la sustancia que se mueve es proporcional a la cantidad que se dispone.

¿Qué es un parámetro?
Acorde a la definición de la Real Académica Española (RAE), dato o factor que se toma como necesario para
analizar o valorar determinada situación, adicionalmente este se caracteriza por que es variables que, en una
familia elementos, sirve para identificar cada uno de ellos mediante su valor numérico, finalmente cabe aclarar
que los parámetros farmacocinéticos básicos son: biodisponibilidad, volumen distribución, VM, depuración, bioequivalencia.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Otros parámetros Otros parámetros
Área bajo la curva Tiempo para llegar a concentración máxima
Concentración máxima Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas
Constante de absorción Concentración media en un estado estacionario
Constante de eliminación Concentración máx. / min en estado estacionario
 Biodisponibilidad se mide en % (no tiene unidades)

Biodisponibilidad.
Fracción o proporción del fármaco administrado que logra llegar a la circulación sistémica, mide la cantidad y la
velocidad con que ingresa un fármaco al organismo, adicionalmente este es indispensable para determinar las
dosis de los medicamentos, finalmente la dosis intravenosa / biodisponibilidad VO corresponden a dosis orales.

BIODISPONIBILIDAD
Administración intravenosa Administración oral

Medición empírica, área bajo la curva Preparaciones de liberación modificada

En ABC medimos Cmáx y Tmáx

Liberación de carbamazepina Liberación de carbamazepina normal vs retardada

Nota. el área bajo la curva o ABC representa la biodisponibilidad, pero no es la misma biodisponibilidad.

Formas liberación retardada protege el fármaco del pH gástrico La liberación retardada protege la mucosa gástrica de fármaco
Cuadro. carbamazepina de liberación normal, controlada, retardada, sostenida, acelerada y convencional.

BIODISPONIBILIDAD
Liberación repetida vs convencional Liberación sostenida vs convencional

Menor oscilación de concentración

Forma de liberación y diferencia en oscilación Liberación de carbamazepina acelerada

Hacer absorción en la mucosa oral

Liberación de carbamazepina convencional vs acelerada

Nitrato con liberación acelerado tto angina

Cuadro. biodisponibilidad absoluta (F) y relativa o comparativa (f, útil para estudiar los fármacos genéricos).

BIODISPONIBILIDAD
F = ABC VO / ABC del mismo fármaco IV f = ABC problema / ABC testigo igual a vía y dosis

Farmacocinética y farmacodinamia de un AINE coadministrado con cafeína

Equilibrio entre absorción intestinal y eliminación renal

Nota. la cafeína puede llegar a favorecer la absorción, la velocidad y mejora el ABC de algunos AINEs.
Bioequivalencia.
Cabe aclarar que los equivalentes farmacéuticos pueden no ser bioequivalentes, además tenemos que en el
caso de un producto farmacéutico que cumple estándar de calidad y tiene diferencias de biodisponibilidad mayor
al 20% con respecto al fármaco innovador se puede prescribir (OMS), además 2 productos con diferencias de
biodisponibilidad >20% se consideran como equivalentes terapéuticos, si la diferencia en tasa de absorción es irrelevante
Nota. equivalencia farmacéutica: igual principio activo, cantidad, calidad, información y la forma farmacéutica.

Mido diferencias en Tmáx, Cmáx y ABC (% bioequivalencia) 2 fármacos bioequivalentes se pueden intercambiar entre si

Podemos estudiar la bioequivalencia de diferentes formas de comparación

Comparación terapéutica

Si dos fármacos presentan una diferencia

mayor 20% no son bioequivalentes, puede
prescribirlo, pero no puede intercambiarlo

Cuadro. estudio de biodisponibilidad de dos preparaciones de teofilina (diferencia <20% son bioequivalentes).

BIODISPONIBILIDAD
Producto A Producto B
ABC 125,75 ng / ml / h ABC 72,90 ng / ml / h
Cmáx 15,416 ng / ml Cmáx 8,507 ng / ml
Tmáx 3,340 Hora Tmáx 5,300 Hora

Nota. biodisponibilidad relativa de B con respecto de A: 0,32.

 No todos los principios activos precisa estudios de bioequivalencia

Cuadro. criterios sistema de clasificación biofarmacéutica.

Cuadro. índice terapéutico, y ejemplos acordes a la clase del fármaco.

Cuadro. clasificación medicamentos administradas VO (est. como estudios), indicación estudio bioequivalencia.

BIODISPONIBILIDAD
-- Alta solubilidad Baja solubilidad
Alta permeabilidad Clase 1 No est. bioequivalencia Clase 2 No si disolución rápida
Baja permeabilidad Clase 3 No si disolución rápida Clase 4 Estudio bioequivalencia

Situaciones donde se acepta bioequivalencia con estudio in vitro

Bioequivalencia.
Para considerar la intercambiabilidad tenemos que esta parte de: características cinéticas de los fármacos, así
como la bioequivalencia, la condición clínica y el rango terapéutico. Adicionalmente respecto ¿Cuál es el sentido
o importancia? Tenemos que es prescribible e intercambiable (equivalencias clínicas como los son la ECCA, la
biodisponibilidad comparativa o relativa, la equivalencia farmacéutica y finalmente las equivalencias químicas).

BIOEQUIVALENCIA
Medicamentos se exige estudios de bioequivalencia Medicamentos se exige estudios de bioequivalencia
Resolución 1124 de 2016.
Requieren estudio de bioequivalencia los productos que se presenten en:
- Líquidos orales de liberación programada.
- Tabletas o las capsulas de liberación programada.
- Las soluciones parenterales de liberación prolongada.
- Nuevas formas farmacéuticas orales dif. a aceptadas.
- Formas farmacéuticas para otras vías de admón.

Respecto al volumen de distribución tenemos que corresponde a la relación entre la cantidad del fármaco en el
organismo con la concentración en la sangre o en el plasma (VD como Do / Co), este es el volumen que debería
tener el organismo si en todos los tejidos la concentración fuera igual a la que se encuentra en la sangre o en
plasma, adicionalmente permite calcular dosis de carga (dosis carga IV como concentración deseada To * VD).

Imagen. distribución en líquido corporal (cada principio activo tiene afinidad por diferentes líquidos corporales).

Respecto al como calcular el volumen de un recipiente tenemos diferentes estrategias tales como son:
Peso y densidad, método geométrico, principio de Arquímedes, método de la concentración, a partir de volúmenes conocidos.
Cuadro. medición empírica del volumen de distribución.

DISTRIBUCIÓN
Medición empírica Cp0 como Q / Vd, dosis carga = Q = Vd Cp0

Concentración en tiempo cero

Cuadro. volumen de distribución.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Masa / dosis Concentraciones Volumen
1.000 gramos 1,0 gramo / ml 1.000 mililitro
1.000 gramos 2,0 gramo / ml 500 mililitro
500 gramos 1,0 gramo / ml 500 mililitro
500 gramos 2,0 gramo / ml 250 mililitro
1.000 gramos 0,5 gramo / ml 2.000 mililitro

Cuadro. volumen de distribución (ejemplo de la diferencia del volumen distribución de diferentes fármacos).

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Volumen Carácter
1 gramo de fármaco 1 produce concentración 13 ng / ml
Volumen real 70 lts, 42 lts agua 1 gramo de fármaco 2 produce concentración 30 ng / ml
1 gramo de fármaco 3 produce concentración 0,1 ng / ml
Fármaco 1, 1 g / 13 ng / ml como 76,9 lts (Acetaminofén)
Volumen aparente de distribución Fármaco 2, 1 g / 30,0 ng / ml como 33,0 lts (Amoxicilina)
Fármaco 3, 1 g / 0,15 ng / ml como 6666,7 lts (Cloroquina)

Nota. cuando vemos un volumen de distribución aparente muy amplio (el líq se acumuló en otro espacio).
Imagen. volumen de distribución, fármaco C dosis 420 mg, Cp fármaco C 1 mg / L, Vd fármaco C 420 L.

Cp como concentración plasmática

Nota. distribución de Tiopental sódico después de la administración IV (VD Tiopental 2,3 L / kg como 161 lts).

El fármaco es liposoluble, se acumula en la grasa

Cp disminuye rápido pues se distribuye rápidamente

Vida media.
Esta también es denominada como t/2, comprende el tiempo en que la concentración plasmática se reduce a
la mitad, si la cinética es de primer orden se elimina una proporción constante en una unidad de tiempo, esta
es necesaria para: conocer depuración, establecer el régimen de admón. y predecir la concentración de fármaco

Imagen. modelos de distribución, donde la cinética de segundo orden tiene dos vidas medias alfa / beta..

Depuración como velocidad con la que sale el principio activo del organismo

Cuadro. cinética de eliminación, donde tenemos el orden cero y 1er orden (puede saturarse, depende enzimas).

ELIMINACIÓN
Se elimina una cantidad constante no proporcional Pasar curvas a logaritmo (primer orden pasa a recta)

Orden cero, ej. elimina de a 20 mg

Primer orden, se elimina de a 20%

Cuadro. vida media denominada t/2, se administraron 400 mg IV.

VIDA MEDIA
Número en t/2 Concentración % Cantidad organismo Cantidad eliminada Proporción eliminada
0 100 400 -- --
1 50 200 200 50
2 25 100 100 50
3 12,5 50 50 50
4 6,25 25 25 50
5 3,125 12,5 12,5 50
6 1,5625 6,25 6,25 50

Cuadro. vida media denominada t/2, Ctn como C0 / 2nt/2, Cf como Ci / 2nt/2.

VIDA MEDIA
Tiempo t/2 Concentración mg / L Concentración / cantidad
0 100 100
1 50 100 / 2 como 100 / 21
2 25 100 / 2 / 2 como 100 / 22
3 12,5 100 / 2 / 2 / 2 como 100 / 23
4 6,25 100 / 2 / 2 / 2 / 2 como 100 / 24
5 3,125 100 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 como 100 / 25

Vida media t/2 Constante de eliminación

Misma dosis, misma Cp indica mismo VD

Nota. constante de eliminación: K como delta y / delta x, K como LogCi – LogCf / Tf – Ti (K como 0,693 / t/2).
Imagen. relación entre K eliminación –Ke y la vida media t/2.

Imagen. cálculo de concentración en función del tiempo a partir de definición de Ke.

 Depuración en litros / min (porque es velocidad con la que la sangre se aclara)

Depuración.
Indica velocidad con que el organismo elimina una sustancia (creatinina, un medicamento, un tóxico), además
se expresa como la cantidad de la sustancia eliminada en una unidad de tiempo, por ser cinética de primer
orden varía con la concentración, por tanto, se prefiere expresarla como el volumen del medio de perfusión que
es limpiado, aclarado o depurado de la sustancia por un órgano o el organismo entero en una unidad de tiempo,
el cual es constante. Sirve para calcular la vel de admón. del fármaco, para mantener la concentración deseada.
Nota. respecto a la ecuación de depuración la dosis de mantenimiento / intervalo dosis como Cxee * CI / F.

DEPURACIÓN
Tiempo Concentración Volumen aclarado Masa aclarada
0 -- 100 mg / ml -- -- -- --
1 t/2 50 mg / ml 35 litro 50 mg
2 t/2 25 mg / ml 35 litro 25 mg
3 t/2 12,5 mg / ml 35 litro 12,5 mg
4 t/2 6,25 mg / ml 35 litro 6,25 mg

Concentración 16 mg / litros (1 vida media aclara 8 mg / litro)

35 litros aclarado

Concentración 08 mg / litros (1 vida media aclara 4 mg / litro)

35 litros no aclarado

35 litros aclarado

Concentración 04 mg / litros (1 vida media aclara 2 mg / litro)

35 litros aclarado

Nota. el volumen de distribución corresponde a 70 litro.

Depuración.
Respecto a este concepto comprende:
- Unidades de volumen / tiempo.
- Cantidad eliminada en tiempo (variable).
- Volumen aclarado en un tiempo (constante).

Imagen. ABC proporcional a Cmáx y es inversamente a t/2 y VD (CI como VD * K como L / hora).

Nota. otros conceptos: concentraciones en estado estacionario, bioequivalencia, rango e índice terapéutico.

Imagen. concentración en estado estacionario: vel de eliminación (Cl * Cmediaee) y vel de admón. (Cl * Cmediaee).

Estado estacionario depende de constante de

eliminación, de la concentración que pretenda
mantener y de la vida media del medicamento

Nota. dosis de manteamiento igual a Cpxee * Cl * intervalo de dosis.

Cuadro. estado estacionario (intervalo de administración, concentración al inicio y concentración al final).

ESTADO ESTACIONARIO
Intervalo de admón. N° t/2 Concentración al inicio Concentración al final
1 100 50
2 150 75
3 175 87,5
4 (concentración similar a 100%) 187,5 93,7
5 (concentración similar a 100%) 193,7 96,8
6 196,8 98,4
7 198,4 99,2
n 200 100
n+1 200 100

Infusión IV Dosis múltiple VO

Ecuación básica del modelo

El principio activo tarda en llegar a
estado estacionario de 4 a 6 vidas
medias (si comienza desde cero)

Nota. como Dmant como Cpxee * Cl * intervalo dosis / biodisponibilidad.

Cuadro. índice terapéutico como la dosis letal 50 / dosis eficaz 50, finalmente el índice terapéutico clínico.

ÍNDICES TERAPÉUTICO CLÍNICO

Parámetro Concepto Carácter
Más de 10 Fármacos seguros
04 a 10 Fármaco de prescripción
Índice terapéutica clínica
01 a 04 Control de niveles séricos
Menos de 01 Fármacos muy tóxicos

Nota. rango terapéutico como las concentraciones entre la concentración mín. toxica y mín. efectiva.

Cuadro. relación concentración plasmática / efecto terapéutico. Un índice terapéutico clínico menor a 1 indica
que primero tienen lugar los efectos tóxicos y
luego los efectos benéficos (ej. quimioterapia)
FARMACOCINÉTICA
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