XVI DIPLOMADO SOBRE MONITOREO DE

ESTUDIOS CLÍNICOS 2022

Módulo I. BASES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS DEL MONITOREO DE ESTUDIOS CLÍNICOS

Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos

Objetivo de aprendizaje:

Al finalizar la sesión el alumno será capaz de identificar la relevancia farmacológica en cada fase de
la investigación clínica en México con cumplimiento regulatorio.

Profesor:
Dr. Abdieel Esquivel
abresa@outlook.com
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

IMPORTANTE. El manejo del contenido en el manual de investigación por parte del monitor clínico es requisito

Programa de desarrollo farmacéutico Programa de desarrollo preclínico Programa de desarrollo clínico

• Estudios: • Estudios: • Estudios:

à Fabricación à Farmacocinética à Fase I

à Control de calidad à Farmacodinamia à Fase II
à Formulación à Toxicología à Fase III
à Ecotoxicología

Manual del investigación

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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

IMPORTANTE. Los estudios de Fases pueden desarrollarse en paralelo al programa de desarrollo preclínico/CMC

Programa de desarrollo farmacéutico

à Fabricación, Calidad Hallazgos importantes impactan los
Enmienda
protocolos clínicos, CI y en el MI
Programa de desarrollo preclínico
à Modelos animales/Modelado PK-PD
Plazos
Inicio Término

Etapa temprana Etapa Avanzada

àFase I àFase II/III
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

IMPORTANTE: En la práctica, no se debe confundir concentración con dosis terapéutica

La concentración es La dosis terapéutica es la

la proporción o relación cantidad de medicamento que
que hay entre la cantidad contiene la cantidad de
de soluto (fármaco) y la principio activo o fármaco
cantidad de disolvente para que éste sea eficaz,
(líquido biológico). efectivo y seguro.

P. ej. 100 µg/ml de plasma P. ej. Fármaco X en tabletas

150 mg/24 h por 7 días.

Allen LV Jr. Basics of Compounding with Dilutions and Concentrates. Int J Pharm Compd. 2017;21(1):39-45.
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Contexto en monitoreo clínico:

Caso 1. El monitor clínico realiza el seguimiento de un protocolo en un sitio de investigación donde el

IP evalúa la eficacia y seguridad del Fármaco X en tabletas 150 mg/24 h por 7 días (presentación de 75
y 150 mg) para el tratamiento de la enfermedad Y. El protocolo indica el ajuste de la dosis terapéutica
a 50% dependiendo de la respuesta clínica a criterio discrecional del IP.
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Contexto en monitoreo clínico:

Desviación al protocolo

Dosis 300 mg
Tóxica Reacciones tóxicas

Dosis 150 mg Concentración Terapéutica Beneficio clínico

Subóptima Ineficacia
Dosis 30 mg

Desviación al protocolo
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Contexto en la práctica médica

Caso A
Dosis 300 mg
Tóxica Beneficio clínico Variabilidad biológica PK-PD
Alto metabolismo
Baja sensibilidad de receptores
Dosis 150 mg Concentración Terapéutica

Subóptima Beneficio clínico Variabilidad biológica PK-PD

Caso B
Dosis 50 mg Bajo metabolismo
Alta sensibilidad de receptores
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Contexto en investigación clínica

A) B)

Concentración en plasma
Concentración en plasma

Baja variabilidad

Alta variabilidad

(µg/ml)
(µg/ml)

Terapia Dosis terapéutica Terapia Dosis terapéutica

estándar del fármaco X estándar del fármaco X
s.c. p.o. s.c. p.o.
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Contexto en investigación clínica: No debe confundirse la variabilidad biológica con la variabilidad por el sesgo

Variabilidad biológica Sesgo

• Interindividual • Error sistemático

• Intraindividual • Especulación
• Prejuicio
• Sin razonamiento o deducción
P. ej. Enfermedad, procesos • Discrecionalidad
fisiológicos, género, metabolismo,
edad, etc. P. ej. muestreo poblacional injusto,
seguimiento, técnica estadística, selección y
reclutamiento, etc.
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El monitor clínico ambién tiene como objetivo asegurar la calidad de la investigación

A) B)

Concentración en plasma
Concentración en plasma

Baja variabilidad

Alta variabilidad

(µg/ml)
(µg/ml)

Terapia Dosis terapéutica Terapia Dosis terapéutica

estándar del fármaco X estándar del fármaco X
s.c. p.o. s.c. p.o.
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Contexto en investigación clínica: ¿Cómo gestionar la variabilidad en un estudio clínico de Fase I?

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Fase I. La variabilidad biológica en la PK depende de varios factores

Escalamiento alométrico
Métodos en farmacología que predicen las características o respuesta PK,
anatómicas y fiosiológicas del fármaco a través de las diferentes especies en
relación al tiempo, peso y superficie corporal

Dosis de 50 mg/kg s.c. del fármaco X en modelo preclínico

de ratón alcanza Cp que inducen actividad biológica Z Caso A. Evaluación PK-PD de una dosis de 350
mg vía s.c. del fármaco X en sujetos sanos.
Log Concentración plasmática (ng/ml)

1/2
Caso B. Evaluación PK-PD de dosis escalonadas
1/5 de 100 a 500 mg del fármaco X vía s.c. en sujetos
1/7
sanos.
Fase I
Caso C. Evaluación PK-PD de una dosis de 350
1/12
mg del fármaco X s.c. en pacientes con la
enfermedad Y

Caso D. Evaluación PK-PD de dosis escalonadas

de 100-500 mg del fármaco X s.c. en pacientes
con la enfermedad Y
Log Superficie corporal (Kg)
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Fase I. La variabilidad biológica en la PK: Estado clínico del sujeto de investigación

Cambios en la Clínicamente sano

homeostasis
• No hay alteraciones
significativas en la homeostasis
• Ritmos fisiológicos
• Una persona está sana si su
• Barreras de defensa
temperatura, su presión arterial,
• Metabolismo/Eliminación
su nivel de glucosa en la sangre
• Cambios anatómicos
y otros valores son normales.
• Estrés
• Bienestar físico y mental.
• Factores conductuales
• Nutrición
• Inflamación
• Etc.
Paciente Sujeto sano ¿Baja variabilidad?

¿Alta variabilidad?
¿Menor validez médica?

¿Mayor validez médica?

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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso A. Evaluación PK de una dosis en sujetos sanos

En esta fase del estudio se evaluó la farmacocinética (PK) en 12 voluntarios sanos de una dosis simple de 25 mg de enpatoran en solución oral
con o sin alimentos como potencial tratamiento para lupus eritematoso sistémico

Sin alimentos /Con alimentos

MEDIA (%CV)

Port A, Shaw JV, Klopp-Schulze L, et al. Phase 1 study in healthy participants of the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of enpatoran (M5049), a dual antagonist of toll-like receptors 7
and 8. Pharmacol Res Perspect. 2021;9(5):e00842.
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso A1. Evaluación PK de una dosis escalonada en sujetos sanos

En esta fase del estudio se evaluó la farmacocinética (PK) en 40 voluntarios sanos de una dosis simple escalonada de de 1-200 mg de enpatoran
en solución oral con alimentos como potencial tratamiento para lupus eritematoso sistémico

Máxima dosis tolerada Máxima dosis tolerada

Las Cp incrementan
proporcionalmente con el
aumento de la dosis del
fármaco en presencia de
alimentos

Port A, Shaw JV, Klopp-Schulze L, et al. Phase 1 study in healthy participants of the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of enpatoran (M5049), a dual antagonist of toll-like receptors 7
and 8. Pharmacol Res Perspect. 2021;9(5):e00842.
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Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso B. Evaluación PK de dosis simple comparando sujetos sanos vs pacientes

En este estudio se evaluó la PK de una infusión i.v. de 74 mg/m2 de ácido ursólico como agente anticancerígeno
en 8 voluntarios sanos y 8 pacientes con tumores sólidos avanzados

Sujetos sanos Pacientes

La pregunta es ¿Hay No es necesario el

diferencias en a PK del ajuste de dosis para
ácido ursólico entre sujetos pacientes
sanos vs pacientes?

Media (desviación estándar)

Zhu Z, Qian Z, Yan Z, Zhao C, Wang H, Ying G. A phase I pharmacokinetic study of ursolic acid nanoliposomes in healthy volunteers and patients with advanced solid tumors. Int J Nanomedicine.
2013;8:129-136.
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso C. Evaluación PK de una dosis simple en pacientes con disfunción orgánica
En este estudio se evaluó la PK de una dosis terapéutica de 1 mg/kg de ELX-02 vía s.c. en 18 pacientes con diferentes grados de daño renal (leve/rojo,
moderada/amarillo y severa/morado) causada por una enfermedad de baja prevalencia conocida como cistinosis nefropática vs 6 sujetos sanos como grupo
control/verde

La pregunta es ¿Hay
diferencias en a PK del
ELX-02 entre sujetos sanos
vs pacientes?

Sí es necesario el ajuste de
dosis para pacientes con IR

Haverty T, Wyatt DJ, Porter KM, et al. Phase 1 Renal Impairment Trial Results Supports Targeted Individualized Dosing of ELX-02 in Patients With Nephropathic Cystinosis. J Clin Pharmacol.
2021;61(7):923-931.
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso C. Evaluación PK de una dosis simple en pacientes con disfunción orgánica
En este estudio se evaluó la PK de una dosis simple terapéutica de 1 mg/kg de ELX-02 vía s.c. en 18 pacientes con diferentes grados de daño renal (leve/rojo,
moderada/amarillo y severa/morado) causada por una enfermedad de baja prevalencia conocida como cistinosis nefropática vs 6 sujetos sanos como grupo
control/verde

Haverty T, Wyatt DJ, Porter KM, et al. Phase 1 Renal Impairment Trial Results Supports Targeted Individualized Dosing of ELX-02 in Patients With Nephropathic Cystinosis. J Clin Pharmacol.
2021;61(7):923-931.
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Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso D. Evaluación PK para determinar interacciones farmacológicas

Tipo de interacción Respuesta Ejemplo

Inhibición enzimática 1 + 1 = ⬆ Cp Fluoxetina inhibe CYP3A4
Inductor enzimático 1 + 1 = ⬇ Cp Dexametasona induce CYP3A4
Adición 1+1=2 Aumenta la toxicidad
Sinergismo 1+1=3 ⬆ Efecto farmacológico
Potenciación 0+1=2 ⬆ Efecto farmacológico
Antagonismo 1+1=0 ⬇ Efecto farmacológico
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Caso D. Evaluación PK para determinar interacciones farmacológicas

En este estudio se evaluó la PK de 100 mg/día de doravirina (metabolismo hepático CYP3A4) + 2.25 mg/día de islatravir (metabolismo por deamidasa
de adenosina) en 19 voluntarios sanos

No es necesario el
ajuste de dosis para
pacientes

Matthews RP, Jackson Rudd D, Fillgrove KL, et al. A Phase 1 Study to Evaluate the Drug Interaction Between Islatravir (MK-8591) and Doravirine in Adults Without HIV. Clin Drug Investig.
2021;41(7):629-638.
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Aspectos generales de Farmacocinética en las fases de la investigación clínica. Fase I, Fase II

Farmacocinética lineal Farmacocinética no lineal

Saturación
Concentración plasmática

Concentración plasmática
Parámetros que no cambian
con la dosis y el tiempo: Parámetros que cambian
con la dosis y el tiempo:
Absorción
Distribución
Metabolismo Absorción
Excreción Distribución
Metabolismo
Eliminación

Dosis de fármaco
Dosis del fármaco
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Los Biomarcadores están relacionados al mecanismo de acción de los fármacos
Farmacodinamia: Agonismo y antagonismo farmacológico

2) Antagonista
Eficacia máxima (Emax)

4) Inhibidores enzimáticos
Célula

1)Agonista

Respuesta
Célula Célula Dosis efectiva
Umbral media
(DE50)

Función biológica
3) Bloqueadores Dosis
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Los Biomarcadores están relacionados al mecanismo de acción de los fármacos
Farmacodinamia: Agonismo y antagonismo farmacológico

2) Antagonista

4) Inhibidores enzimáticos
Célula

1)Agonista

Respuesta
Célula Célula Dosis letal
Umbral media
(DL50)

Función biológica
3) Bloqueadores Dosis
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Los Biomarcadores están relacionados al mecanismo de acción de los fármacos
Farmacodinamia: Potencia y actividad biológica

Respuesta farmacológica
Respuesta farmacológica

+Potente Fá rmaco 1

Fármaco 2

Dosis Dosis
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Evaluación PD determina la actividad biológica del fármaco

Modelos de medición: Nos ayudan a entender como actúan los fármacos en el Biomarcador
organismo y así medir la respuesta farmacológica con respecto a la dosis • Proteína (p. ej. receptor)
administrada. • Lípido
• Carbohidrato
à Pueden ser realizados en modelos in vivo (animales de experimentación) • Aminoácido
y/o modelos in vitro (células o tejidos aislados). • Actividad bioeléctrica, fuerza muscular, liquido, etc.

Eficacia Máxima Seguridad/Tolerancia Práctica clínica

Toxicidad o
Dosis altas
EA

Dosis +Seguras
bajas
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I. La primera oportunidad para extrapolar los datos de modelos animales a la exposición en seres humanos
Evaluación PD determina la actividad biológica del fármaco

àPrograma de desarrollo preclínico à Programa de desarrollo clínico

Biomarcador en modelos animales

Biomarcador en seres humanos

+
Escalas de medición clínicas

ü Validación médica
ü Especificidad/selectividad
ü Uso clínico universal à Remisión
ü Clínico quirúrgico patológico radiológico
endoscopico
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Incrementa el tamaño de la muestra e incluye propuestas metodológicas en conjunto

Evaluación PD determina la actividad biológica del fármaco

Relación farmacocinética (PK) Relación Farmacocinética-Farmacodinamica (PK-PD) + eficacia clínica

Actividad del biomarcador

Actividad del biomarcador
Concentración del fármaco

Concentración del fármaco

Dosis Eficacia clínica

Tiempo

FASE Ia (Confirman en px) FASE IIa (Piloto/eficacia)

FASE I FASE II FASE III
FASE Ib (Confirman en px)
FASE IIb (Dosis-respuesta/Eficacia)
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II à Fase III : Incrementa el tamaño de la muestra e incluye propuestas metodológicas en conjunto
Evaluación de eficacia clínica

+ farmacodinamia

+ biomarcadores
El número de requisitos y pruebas científicas ha ido
aumentando en la investigación clínica moderna

+ biomarcadores
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Los Biomarcadores están relacionados al mecanismo de acción de los fármacos
Tipo de biomarcadores

B) Membrana C) Genéticos C) Citosólicos

A) Solubles

Célula
Proteína
Célula
Ejemplo: Célula
Proteína/Enzima Célula

Ejemplo: à Receptores
à CD (cáncer)
à Proinflamatorias
à Proliferación celular Material genético
à Transporte de colesterol Fosfolípidos
à Vasoactivos Ejemplo:
à Etc. Ejemplo:
à DNA
à RNA
à Factor de transcripción à Liposomas
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Los Biomarcadores están relacionados al mecanismo de acción de los fármacos
Farmacodinamia: Señales entre células

Endocrina
Yuxtacrina

Célula

Paracrina Célula

Célula Célula

Autócrina

Eléctrica
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Incrementa el tamaño de la muestra e incluye propuestas metodológicas en conjunto

Evaluación PK-PD determina la actividad biológica del fármaco con respecto a la concentración plasmática

En este estudio se evaluó la PK y la PD (producción de trombina) de 0.25, 0.5 y 8 mg/kg de concizumab vía s.c. en 48
pacientes con hemofilia A/B vs 40 voluntarios sanos

Eichler H, Angchaisuksiri P, Kavakli K, et al. Concizumab restores thrombin generation potential in patients with haemophilia: Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling results of
concizumab phase 1/1b data. Haemophilia. 2019;25(1):60-66.
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Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II : Incrementa el tamaño de la muestra e incluye propuestas metodológicas en conjunto

Evaluación PK-PD determina la actividad biológica del fármaco con respecto a la concentración plasmática
En este estudio se evaluó la PK y la PD de tres dosis (baja, media y alta) de venglustat vía oral en 29 pacientes japoneses con mutación
en el gen GBA (glucocerebrosidasa, biomarcador GL-1) con alto riesgo de Parkinson por acumulación de glucoesfingolípidos vs a
población no japonesa

Peterschmitt MJ, Saiki H, Hatano T, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Oral Venglustat in Patients with Parkinson's Disease and a GBA Mutation: Results from Part 1 of the
Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled MOVES-PD Trial. J Parkinsons Dis. 2022;12(2):557-570.
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Sesión 2. Generalidades de Farmacocinética y Farmacodinamia aplicados a los ensayos clínicos
Tema: Interpretación de Farmacodinamia, Marcadores biológicos y eficacia en los estudios clínicos Fase II y Fase III

Fase I à Fase II à Fase III : Incrementa el tamaño de la muestra e incluye propuestas metodológicas en conjunto
Evaluación de eficacia clínica
En este estudio se evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de semaglutida + metformina vs sitaglipltina + metformina en 1864
pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada usando el biomarcador de hemoglobina glicosilada + pérdida de peso

Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin
Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(15):1466-1480.
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Conclusiones

1. Los ensayos clínicos se clasifican por fases de investigación (Fase I, II, III)
2. El tamaño de la muestra aumenta para mayor poder estadístico, solidez y confirmación
de la eficacia y seguridad
3. Los estudios de PK-PD son necesarios para entender como funciona el fármaco en
investigación
4. La respuesta PK-PD tiene variabilidad biológica que depende de varios factores
5. Los biomarcadores son requisitos indispendables para demostrar actividad farmacológica.