BIODISPONIBILIDAD Y

BIOEQUIVALENCIA.

Q.F. JUAN ALVARADO LEON

 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

El principio fundamental de la terapéutica

farmacológica, es lograr que el fármaco
llegue al sitio de acción y permanezca en el
mismo a concentraciones adecuadas durante
el tiempo necesario para lograr el efecto
terapéutico.

De este principio podemos inferir dos

aspectos de gran importancia:

la cantidad de fármaco que

ingresa al organismo y la velocidad a la
que lo hace.
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

El estudio de la magnitud de estos fenómenos, dio

lugar a dos conceptos que si bien difieren en sus
objetivos, comparten un mismo origen.

Estos son los de biodisponibilidad y

bioequivalencia, y comparten en común el estudio
de la magnitud y la velocidad de la absorción de
un fármaco a partir de su liberación desde la
forma farmacéutica.
 BIODISPONIBILIDAD

Término farmacocinético que describe el

grado y la velocidad a la cual una substancia
ó molécula terapéutica es liberada desde
una forma farmacéutica hasta la circulación
sanguínea general
 BIODISPONIBILIDAD

El estudio de la biodisponibilidad de un
fármaco se basa en que cuando este es
administrado por una vía extravascular,
existe siempre el riesgo de que una fracción
de la dosis administrada no ingrese a la
circulación general, al tiempo que la
velocidad de ingreso del a la
circulación fármaco sistémica de
formulación a otra difiera
o de una
una administración a otra vía

de
 BIODISPONIBILIDAD

MEDICION:
Los estudios de biodisponibilidad generalmente
se efectúan midiendo la concentración del
fármaco o de sus metabolitos en uno o varios de
los líquidos biológicos accesibles, ya que en
general no pueden medirse directamente en el
sitio de acción.
 BIODISPONIBILIDAD
Algunas causas de la reducción de la cantidad de fármaco biodisponible
para ejercer su efecto terapéutico se presentan en los siguientes ejemplos.

En el caso de una administración oral

Inactivación por el pH ácido del medio estomacal.
Disolución incompleta de la forma (en el caso de
farmacéutica
comprimido). un
Adsorción a partículas de alimento y posterior eliminación por materia
fecal.
Biotrasformación intestinal (efecto de primer paso).
Biotransformación hepática (efecto de primer paso).

En el caso de un administración extravascular parenteral.

Biotrasformación en el sitio de inyección (poco frecuente).
Depósito o secuestro medicamentoso (una fracción precipita en el sitio de
inyección).
 BIODISPONIBILIDAD
En el caso de la velocidad de ingreso, las variaciones se
asocian a las características de la formulación tales como
velocidad de disgregación y disolución en el caso de un
comprimido o disolución/liberación del principio activo
desde la forma farmacéutica de administración parenteral
extravascular.

Penicilina procainica vs penicilina sódica o penicilina

benzatinica

A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando

se habla de biodisponibilidad, se está haciendo referencia
a un fenómeno que ocurre cuando el fármaco es
administrado por una vía extravascular.
 BIODISPONIBILIDAD

A B

10 Formulación A 10 Formulación A
0 Formulación B 0 Formulación B
8 Formulación 8 Formulación
0 C 0 C
6 6
g /m

g /m
0 0
4 4
u

u
l

l
0 0
2 2
0 0
0 0
0 50 100 150 0 50 100 150
200 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
 BIODISPONIBILIDAD

Fármaco F%

Amoxicilina 80
Cefamandol 96
Cloranfenicol 80‐90
Isosorbide 40
Eritromicina 18‐45
Griseofulvina 95
Metronidazol 80
Tetraciclina 77
 BIODISPONIBILIDAD

Cuando se estudia la biodisponibilidad de un fármaco, se

debe estimar la cantidad que ingresó a la circulación
general y la velocidad de este ingreso. Para estimar la
magnitud de estos fenómenos se emplean básicamente tres
parámetros farmacocinéticos; el área bajo la curva de
concentración plasmática en función del tiempo (ABC), la
máxima concentración plasmática (Cmáx) y el tiempo al
cual esta se alcanza o tiempo de máxima concentración
(Tmáx).
PERFIL FARMACOCINÉTICO

Cmax

ABC

Tmax
 BIODISPONIBILIDAD
Máxima concentración plasmática observada (Cmáx): Este
parámetro es un indicador tanto de la cantidad de fármaco
ingresado a la circulación general como de la velocidad de
ingreso.

Área bajo la curva (ABC): Este parámetro, se usa para estimar

la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general.

Tiempo al que se observa la máxima concentración plasmática

(Tmáx): este parámetro es un indicador relativo de la velocidad
de ingreso del fármaco la circulación general. Se lo considera de
valor relativo ya que la verdadera magnitud de la velocidad de
ingreso se debe estimar mediante procedimientos mucho más
complejos.
TIPOS DE
BIODISPONIBILIDAD
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su
mayoría durante la fases de investigación
farmacológica, con el propósito de obtener una
forma farmacéutica que garantice una cantidad
de fármaco biodisponible y una velocidad de
ingreso a la circulación general de tal magnitud
que aseguren el efecto terapéutico.

En este los pueden ser

sentido,
biodisponibilidad estudios de
absoluta
biodisponibilidad relativa (BR). (BA)

y
 TIPOS DE
BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad absoluta:
Esta se estima a partir de la comparación de los
valores del ABC obtenidas tras las
administraciones intravascular y extravascular de
un mismo fármaco a la misma dosis equimolar.
F = (ABCev /ABCiv) x 100

Biodisponibilidad relativa:
Esta se estima a partir de la comparación entre
los valores de las ABC, Cmax y Tmax obtenidas
de un mismo fármaco que fuera administrado por
vía extravascular a una misma dosis equimolar.
 BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA
Una misma formulación se administra a idéntica dosis por
diferentes vías extravasculares parenterales
(intramuscular, subcutánea).
En otra situación se puede comparar una administración
oral con un administración intramuscular o subcutánea.

100 Administración oral

Administración intramuscular
80 Administración subcutánea
ug/ml

60

40

20

0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)
 BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA
CONSIDERANDO EL MARGEN TERAPEUTICO QUE
FORMULACION ES LA MAS ADECUADA?

Formulación A
100 Formulación B
Formulación C
80
ug/ml

60

40

20

0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)

F = (ABCT /ABCR) x 100

FACTORES QUE AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD DE LOS FARMACOS

Tamaño de partícula (Peso mol)

Estructura cristalina
Propiedades
fisicoquímicas del Grado de hidratación del cristal
fármaco Coeficiente de partición
(liposolubilidad)
pKa
Tipo de sal o éster
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD DE LOS FARMACOS

Cantidad de desintegrante
Variables de Cantidad de lubricante
formulación y Recubrimientos especiales
manufactura Naturaleza de diluentes
Fuerza de compresión Más rápida
Soluciones
Suspensiones
Formas de Cápsulas Tabletas
dosificación Tabletas recubiertas
Formulaciones
deliberación
controlada
Mas Lenta
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD DE LOS FARMACOS
Variaciones en la absorción a lo largo
del tracto GI
Variaciones en el pH de los liquidos
GI
Factores Velocidad de vaciamiento gástrico
Fisiológicos Motilidad intestinal
Perfusión del tracto GI
Metabolismo presistemico y de primer
paso
Edad, sexo, peso
Estados de enfermedad
 Alimentos
Interacción con otras  Volumen de fluido para la
substancias ingesta del medicamento
 Otros fármacos
CONDICIONES DE PASO: PROPIEDADES FISICOQUIMICAS

HIDROSOLUBILIDAD
• Fracciones no disueltas no atraviesan la barrera
gastrointestinal

NATURALEZA QUIMICA, pKa Y Grado de Ionizacion

• Los fármacos son ácidos o bases.
• pKa es el ph al cual la fracción ionizada es igual
a la no ionizada.

COFICIENTE DE PARTICION
• Indica la liposolubidad de la forma no ionizada

PESO MOLECULAR
• A mayor peso menor poder de difusión
 CONDICIONES DE PASO: CARACTERISTICAS DEL
MEDIO

La absorción puede estar condicionada por el grado de

vascularización y el ph de distintos órganos del tracto digestivo.

ESTOMAGO
• Vascularizacion escasa y Ph del medio entre 1 - 3.

INTESTINO DELGADO
• ALTA VASCULARIZACION Y Ph entre 5-8
 MECANISMO DE TRANSPORTE

DIFUSION PASIVA: LA GRAN MAYORIA DE FARMACOS

La difusión del fármaco va a depender de los efectos del pH para

determinar su liposolubilidad , hidrosolubilidad y la fracción no
ionizada, para eso se requiere tener claro los datos del pKa.
Los ácidos débiles con pKa mayor a 7.5 estarán no ionizados a
cualquier tipo de pH.
Los ácidos cuyo pKa esta entre 2.5 y 7.5 la fracción no ionizada
varia considerablemente a cambios de pH.
Los ácidos fuertes cuyo pKa es inferior a 2.5 depende del pH y
presenta baja fracción no ionizada.
Las bases débiles con pKa menor a 5 su absorción no depende del
pH. Para que dependa del pH deben tener pKa ente 5 a 11.
 La Biodisponibilidad esta
condicionada por dos factores

- La cantidad absorbida
- La cantidad eliminada por efectos de primer paso

F = f x F”
f es el coeficiente de absorción y
F” es la fracción de fármaco que no sufrió efectos
 Ejercicios:
Un Fármaco es administrado por via oral a dosis de
100 mg y en vena porta solo llegaron 60mg ¿Cuál es
la explicación para la perdida de los 40mg?

Un Fármaco es administrado por via EV a dosis de

100 mg y en circulación general solo llegaron 50mg
¿Cuál es la explicación para la perdida de los
50mg?
 Ejercicios:
Si un Fármaco es activo a la dosis de 10mg por via
IV
Y su BD oral es del 40%.
Que dosis de dicho Fármaco debe Administrarse po
Via Oral?

Un fármaco por vía Oral tiene coeficiente de

absorción
del 0.7 y Un coeficiente de extracción Hepática
del 0.6, cual Es su BD por vía Oral
 Ejercicios:
Supongamos un fármaco A cuyas características
son:
Coeficiente de absorción 0.9
Coeficiente de extracción intestinal 0.2
Coeficiente de extracción hepática 0.5
Coeficiente de extracción pulmonar 0.5
Calcule su BD tras la administración de 100mg por
via oral.
CONCLUCIONES

A diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad

absoluta, en los estudios de biodisponibilidad relativa
al carecer de datos de una administración
intravascular, nunca sabremos cual es la fracción
biodisponible real de la dosis administrada.

Otro aspecto importante a considerar, es que los

procesos patológicos pueden modificar el patrón
farmacocinético de un fármaco, sea por disminuir la
fracción absorbida como en el caso de afecciones
gastroentéricas o de aumentar sus niveles
plasmáticos y su permanencia en el organismo como
en el caso de una insuficiencia hepática o renal.
 BIOEQUIVALENCIA
- Fármaco innovador: al que se obtuvo como resultado un proceso de
investigación que incluyó síntesis química, desarrollo galénico, estudios
preclínicos y clínicos.

- Fármaco genérico: Este fármaco se denomina genérico y se trata de un

producto que tiene el mismo principio activo en cantidades idénticas al
preparado innovador. Su desarrollo es simplificado y comprende solamente
la etapa clínica.

- Alternativa farmacéutica: si contienen el mismo principio activo pero no

necesariamente la misma cantidad o la misma forma farmacéutica o
ambas, o la misma sal o éster o ambos.

- Equivalente farmacéutico: dos medicamentos son equivalentes

farmacéuticos cuando contienen el o los mismos principios activos, en
similar forma farmacéutica, para la misma vía de administración y cumplen
con los mismos requisitos de identidad, pureza, uniformidad de contenido y
velocidad de disolución. No obstante la equivalencia farmacéutica no
implica igual biodisponibilidad y eficacia.
 BIOEQUIVALENCIA

Según la OMS, dos especialidades

farmacéuticas son bioequivalentes cuando
siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas, sus biodisponibilidades después
de la administración en la misma dosis molar
son semejantes en tal grado que puede
esperarse que sus efectos sean esencialmente
los mismos.
 BIOEQUIVALENCIA
La razón de ser de los estudios de bioequivalencia
con medicamentos genéricos es demostrar la
recetabilidad y la intercambiabilidad entre fármacos
innovadores y genéricos.

- Recetabilidad: en este caso el clínico puede

garantizar el éxito terapéutico optando por
prescribir indistintamente a un paciente tanto el
medicamento innovador como el genérico.
- Intercambiabilidad: en este caso el clínico puede
en mitad de un tratamiento reemplazar el
producto innovador por el genérico sin que ello
represente un riesgo para el fallo de la
terapéutica
 OBJETIVO DE LA BIOEQUIVALENCIA
Es demostrar que el perfil de concentración plasmática
de una formulación (T) no difiere significativamente del
obtenido con una formulación (R).
100 Formulación (T) 100 Formulación (R)

80 80

60 60
=

ug/ml
ug/ml

40 40

20 20

0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
Métodos para demostrar Bioequivalencia in
vitro (disolución)
Los estudios de disolución de tabletas, cápsulas y comprimidos se realizan in
vitro mediante procedimientos estandarizados. La forma farmacéutica se
coloca en un disolvente cuyo pH, osmolaridad, temperatura y agitación son
similares al medio estomacal o intestinal.

Formulación R Formulación R
700 Formulación T Formulación T
700
600 600
500 500
400 400
ug/ml

ug/ml
300 300
200 200
100 100
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
 Márgenes de intercambiabilidad de
medicamentos genéricos

El grado de variabilidad aceptada depende

del tipo de fármaco que se considere, así en
general, se acepta que los valores de ABC
entre las formulaciones genéricas e
innovadoras pueden deferir hasta en un ±
20%, mientras que para los parámetros
estimadores de la velocidad de ingreso a la
circulación general (Cmax y Tmax), este
margen puede extenderse a ± 30% según
criterio de la agencia reguladora
correspondiente.
 BIOEQUIVALENCIA

22

20

18
CONCENTRACIÖN (g/mL)

16

14
12
Medicamento de referencia
10 Medicamento de prueba

0
0 1 2 3 4 5

TIEMPO
(h)

DICLOXACILINA
 MEDICAMENTOS
BIOINEQUIVALENTES
1400

1200

1000
Medicamento de referencia
Concentración

800
Medicamento de prueba
600
(ng/mL)

400

200

0
0 5 10 15 20 25
Tiempo (h)
Conclusión
Los estudios de bioequivalencia son estudios de
biodisponibilidad relativa cuyo.

Los procedimientos para llevar a cabo este tipo de

estudios tienen como finalidad obtener un resultado que
coincida con la condición real (bioequivalente o no
bioequivalente) de los medicamentos genéricos respecto
de los innovadores.

El error de asignar bioequivalencia a una formulación

que no es bioequivalente (riesgo del paciente) es menor
al 5%, mientras que el riesgo de rechazar una
formulación por no bioequivalencia cuando en realidad si
lo es (riesgo del laboratorio o el fabricante) es del 20%.