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Biodisponibilidad
21.1. Introducción
Existen dos definiciones oficiales de la biodisponibilidad, una acuñada por la FDA y la emi-
tida por la Asociación de Farmacéuticos Americanos (APhA).
La FDA define a la biodisponibilidad como: la velocidad y cantidad a la cual un fár-
maco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene,
se hace disponible en su lugar de acción.
En esta definición se relaciona la velocidad y magnitud de la absorción con el acceso y
permanencia del fármaco en la biofase o lugar de acción. La definición de la FDA es correc-
608 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
Como ya se ha comentado en el apartado anterior, pueden ser varios los objetivos de los estu-
dios de biodisponibilidad, los cuales aportan la información necesaria en aquellas situacio-
nes en las que es importante conocer la velocidad y magnitud del acceso del principio acti-
vo en forma inalterada a la circulación sistémica:
Dado que la biodisponibilidad puede determinarse tanto a partir de las curvas de niveles plas-
máticos como a partir de las curvas de excreción urinaria y, teniendo en cuenta que puede
determinarse a partir de la administración de dosis únicas o en condiciones de estado de equi-
librio estacionario tras un régimen posológico de dosis multiples, los parámetros farmaco-
cinéticos más utilizados se exponen a continuación.
610 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
Au∞
AUC0∞
Cantidad de fármaco inalterado excretado en orina.
AUC0t Área bajo la curva de niveles plasmáticos, desde tiempo cero hasta tiempo t.
Área bajo la curva de niveles plasmáticos, desde tiempo cero hasta infinito.
—
Css Nivel plasmático promedio predicho para un intervalo de dosificación t.
Cmax
tmax
Nivel plasmático máximo.
Cres
Tiempo al que se alcanza el nivel plasmático máximo
Nivel plasmático a tiempo t = t (t, intervalo posológico).
HVD
mitad de Cmax).
Half value duration (intervalo de tiempo con concentraciones superiores a la
ka
kel
Constante de velocidad de absorción.
MRT
Constante de velocidad de eliminación.
MAT
Tiempo medio de residencia del fármaco en el organismo.
PRF
Tiempo medio de absorción del fármaco en la zona anatómica de absorción.
Swing
Índice de fluctuación pico-valle de la primera dosis.
t1/2
Semivida de absorción.
tmax
Semivida de la fase terminal de las curvas de niveles plasmáticos.
tMEC
Tiempo al que se alcanza el nivel plasmático máximo.
Tiempo necesario para alcanzar el nivel mínimo eficaz.
AUCF
ficación en estado de equilibrio estacionario.
AUCratio
Índice de fluctuación área.
Relación entre área durante la primera mitad del intervalo de dosificación y el
AUCt
área correspondiente a la segunda mitad.
Área bajo de la curva de niveles plasmáticos dentro de un intervalo de dosifi-
AUCt,ss
cación.
Área bajo la curva de niveles plasmáticos durante un intervalo de dosificación
—
Css
en estado de equilibrio estacionario.
Cmax,ss
Nivel plasmático promedio en estado de equilibrio estacionario.
Cmin,ss
Nivel plasmático máximo en estado de equilibrio estacionario.
PTF
Nivel plasmático mínimo en estado de equilibrio estacionario.
Swing
Índice de fluctuación pico-valle.
De todos estos parámetros aquí reseñados, los que se consideran fundamentales, y más
frecuentemente utilizados en los ensayos de biodisponibilidad son los que se exponen en el
cuadro 21.1.
CUADRO 21.1
Parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios de biodisponibilidad
tras la administración de dosis única y múltiples
cidad, dado que los parámetros Cmax y tmax se consideran insuficientes para definir adecua-
riormente expuestos; la mayoría de ellos están relacionados con la biodisponibilidad en velo-
como mejores alternativas la relación Cmax/AUC0∞ y el cociente entre el área bajo la curva
damente la velocidad de absorción tras la administración de dosis únicas. Así, se han propuesto
índice de fluctuación pico-valle (PTF) y del índice de fluctuación área se consideran pará-
metros relacionados con la velocidad de absorción. Estos parámetros alternativos se resu-
men en el cuadro 21.2.
CUADRO 21.2
Parámetros farmacocinéticos alternativos en los estudios de biodisponibilidad
tras la administración de dosis única y múltiple
Cmax/AUC0∞
PRF PTF
Cmax/AUCt
AUCtmax/AUC0∞
HVD HVD
AUCtmax/AUCt
tCss tCss
tMEC tMEC,ss
AUCF
cretamente las siguientes tres ecuaciones empleadas en los estudios de biodisponibilidad com-
parativos:
en las que AUCr es el área bajo la curva desde tiempo cero hasta el valor de tmax, corres-
pondiente a la formulación de referencia; AUCp es el área bajo la curva desde el tiempo cero
hasta el valor de tmax, correspondiente a la formulación administrada (problema o referen-
cia) y AUCe correponde al área bajo la curva desde tiempo cero hasta el Tmax, correspon-
diente a la formulación cuya absorción es más rápida. Lacey y col. (1995) han publicado un
estudio crítico acerca de la utilidad y robustez de la mayoría de los parámetros comentados
en los estudios de biodisponibilidad, correpondientes a formas de liberación inmediata y a
formas de liberación prolongada.
En los estudios de biodisponibilidad es muy importante conocer los factores que pueden influir
en la evaluación del parámetro y que de forma global pueden clasificarse como sigue:
1. Factores de formulación
2. Factores tecnológicos
1. Factores fisiológicos
2. Factores patológicos
Los factores relacionados con el principio activo son los inherentes al mismo, que se deter-
minan en los estudios de preformulación y que hacen referencia a todas aquellas propieda-
des fisicoquímicas susceptibles de influir en el proceso de absorción. Los princilapes son:
el tamaño de partícula, el polimorfismo, el coeficiente de reparto, el pKa, la solubilidad y
la velocidad de disolución.
La mayoría de estas propiedades fisicoquímicas citadas en el párrafo anterior pueden
tener una influencia directa en la velocidad de disolución. Para aquellos principios activos
en los que su solubilidad o su velocidad de disolución pueda ser un factor limitativo de su
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 613
F ⋅ D = Ae∞ (21.4)
dAe
= Cl p ⋅ C dAe = Cl p ⋅ C ⋅ dt
Ae∞
dt
∞
∫ Ae0 ∫0
(21.5)
Ae∞ − Ae0 = Cl p ⋅ C ⋅ dt
∞
∫ 0
(21.6)
Como la cantidad de fármaco eliminado a tiempo cero, Ae,0, es cero puede escribirse:
La ecuación 21.7 pone de manifiesto que la cantidad de fármaco que se elimina del plas-
ma es directamente proporcional al aclaramiento plasmático y al área bajo la curva de nive-
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 615
les plasmáticos. Dado que la cantidad eliminada del plasma a tiempo infinito es igual a la
fracción de dosis que accede al plasma se obtiene la siguiente ecuación:
que relaciona la fracción de dosis que accede inalterada a la circulación sistémica con el acla-
ramiento plasmático y el área bajo la curva de niveles plasmáticos.
La biodisponibilidad en magnitud o fracción de dosis que accede inalterada a la circu-
lación sistémica, F, puede determinarse pues a partir de la siguiente ecuación:
Cl p ⋅ AUC0∞
F=
D
(21.9)
que accede inalterada a la circulación sistémica) puede expresarse en tanto por uno o en tan-
to por cien.
Cl p ,ev ⋅ AUC0∞ev
F Dev
Fev = ev =
Fiv Cl p ,iv ⋅ AUC0∞iv
(21.10)
Div
En la que AUC∞0 ev es el área bajo la curva desde tiempo cero a infinito, tras la adminis-
tración extravasal, AUC∞0 iv, tras la administración intravenosa, Clev el aclaramiento plasmá-
tico del fármaco tras la administración extravasal, Cliv tras la administración intravenosa, Dev
la dosis administrada por vía extravasal, Div tras la administración intravenosa, Fev la bio-
disponibilidad en magnitud tras la administración extravasal y Fiv la biodisponibilidad en mag-
nitud tras la administración intravenosa que obviamente vale la unidad.
616 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
AUC0∞ev
F Dev AUC0∞ev Div
Fev = ev =
Fiv AUC0∞iv AUC0∞iv Dev
= ⋅ (21.11)
Div
AUCev
Fev =
AUCiv (21.12)
C) Biodisponibilidad relativa
Cl problema ⋅ AUC0∞problema
D problema
Fev =
Clreferencia ⋅ AUC0∞referencia (21.13)
Dreferencia
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 617
Si se asume que en la ecuación 21.13 el valor del aclaramiento plasmático tras la admi-
nistración problema y tras la administración de referencia es constante, esta ecuación se sim-
plifica a la siguiente:
AUC0∞problema
D problema AUC0∞problema Dreferencia
Frel =
AUC0∞referencia AUC0∞referencia D problema
= ⋅ (21.14)
Dreferencia
En los casos en los que la dosis administrada sea la misma para las dos formulaciones,
(en los estudios de biodisponibilidad relativa este caso se da con mucha frecuencia) dicho
parámetro se determinará directamente a partir de la relación de los valores de las áreas bajo
la curva de niveles plasmáticos, mediante la ecuación:
AUC0∞problema
Frel =
AUC0∞referencia
(21.15)
La estimación del valor de AUC0∞, en todos los casos, se lleva a cabo aplicando el méto-
do de los trapezoides, es decir, mediante un tratamiento de los datos experimentales por far-
macocinética no compartimental, tal como se expone en los capítulos 7 y 8.
La asunción de la constancia del valor del aclaramiento plasmático del fármaco en los estu-
dios de biodisponibilidad permite eliminarlo en las ecuaciones que se utilizan para la deter-
minación de este parámetro biofarmaceútico (ecuaciones 21.10 y 21.13). Sin embargo, pue-
den producirse ciertas modificaciones intraindividuales en la disposición del fármaco, más
concretamente en su aclaramiento plasmático, entre las dos administraciones que se reali-
zan en el estudio de biodisponibilidad (dichas modificaciones pueden comportar un incre-
mento notable en la varianza residual del estudio de biodisponibilidad absoluta o relativa con-
siderado).
En el caso de existir fluctuaciones importantes en el aclaramiento plasmático, la utili-
zación de las ecuaciones 21.10 y 21.13 resultan más fiables que la utilización de las que no
utilizan este parámetro en la estimación de la biodisponibilidad. De hecho, es difícil dispo-
ner de una información veraz de los aclaramientos plasmáticos en cada una de las situacio-
nes experimentales (administraciones intravenosa y extravasal, en un ensayo de biodisponi-
bilidad absoluta; administración de la formulación problema y de la formulación de
referencia, en un ensayo de biodisponibilidad relativa). Una solución al problema, eviden-
temente costosa, podría ser la administración intravenosa simultánea de dosis pequeñas de
618 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
fármacos marcados con un isótopo estable y la determinación de los valores del aclaramiento
plasmático a partir del seguimiento de los niveles de fármaco marcado. También existe la
posibilidad de determinar la biodisponibilidad absoluta mediante la administración simul-
tánea de la dosis extravasal y una microdosis de farmaco marcado radioactivamente con C14
por vía intravenosa. La dosis administrada por vía intravenosa suele ser my pequeña 1/1000
de la dosis extravasal y se suele administrar en el tmax de la vía extravasal. La determinación
de los niveles plasmáticos por vía intravenosa se realiza mediante LC-AMS (cromatografía
líquida acoplada a detector de espectrometria de masas acelerado) En esta situación la apli-
cación de las ecuaciones 21.10 y 21.13 sería perfectamente válida utilizando el valor del acla-
ramiento estimado en cada caso.
No obstante en aquellas situaciones en las cuales no existen diferencias notorias en el
volumen de distribución del fármaco, puede utilizarse el valor de la constante de la fase ter-
minal de la curva de niveles plasmáticos lz (estimada por regresión semilogarítmica) si no
se presenta un fenómeno de flip-flop, en caso de existir fluctuaciones intraindividuales de
este parámetro, tomado como indicador válido, si bien, indirecto de las fluctuaciones del acla-
ramiento plasmático.
La ecuación a emplear en estos casos sería la siguiente:
λ zev ⋅ AUC0∞ev
Dev
Fev =
λziv ⋅ AUC0∞iv
(21.16)
Div
área bajo la curva desde tiempo cero hasta infinito AUC0∞ tras una dosis única es igual al área
La estimación de la biodisponibilidad tras dosis múltiples se basa en el hecho de que el
valores de AUC0∞ correspondientes a dosis únicas por los del área de un bucle en estado de
A partir de esta igualdad pueden aplicarse las ecuaciones 21.7 a 21.15 sustituyendo los
FIGURA 21.1. Comparación de las áreas bajo la curva tras la administración de dosis únicas
y en estado de equilibrio estacionario (Fuente: M. Rowland y T.N. Tozer.
Clinical Pharmacokinetics. Concepts and applications. Lea & Febiger 3ª Ed).
620 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
dAu
= Clr ⋅ C
dt
(21.17)
dAu = Clr ⋅ C ⋅ dt
Au∞ ∞
∫ Au0
∫ 0
(21.19)
Au∞
AUC0∞ =
Clr
(21.21)
21.9, si se sustituye en dicha ecuación el valor de AUC∞0 de acuerdo con la ecuación 21.21,
Teniendo en cuenta que la biodisponibilidad, F, puede calcularse a partir de la ecuación
se obtiene:
Au∞
Cl p ⋅
Clr Cl p Au
F=
∞
D Clr D
= ⋅ (21.22)
Clr
fe =
Cl p (21.23)
Au∞
F=
fe ⋅ D (21.24)
Au∞
F f ⋅ D
F = ev = e ∞ ev
Fiv Au (21.25)
f e ⋅ D iv
622 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
Dado que la fracción de dosis excretada en orina es la misma por ambas vías de admi-
nistración, puede suprimirse de la ecuación 21.25 y la biodisponibilidad absoluta en mag-
nitud se determina a partir de la relación entre la cantidad de fármaco excretado en orina,
normalizada por la dosis, tras la dministración extravasal y la cantidad de fármaco excreta-
do en orina, normalizada por la dosis, tras la administración intravenosa tal como se detalla
en la siguiente ecuación:
Au∞
D
F = ∞ ev
Au
(21.26)
D iv
En el caso de que las dos dosis administradas sean las mismas, la biodisponibilidad en
magnitud se determina de la relación entre las cantidades de fármaco excretado en orina,
tras la administración extravasal e intravenosa, de acuerdo con la ecuación:
F=
(A )u ev
∞
(A )u iv
∞
(21.27)
Au∞
f e ⋅ D problema
Frel =
Au∞
(21.28)
f e ⋅ D referencia
Au∞
D A∞ D
Frel = ∞ problema = u∞, problema ⋅ referencia
Au Au , referencia D problema
D
(21.29)
referencia
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 623
(A )
Frel
u problema
∞
(A )
=
u referencia
∞
(21.30)
dad máxima de fármaco excretado, Au∞, debe verificarse que se ha recolectado toda la ori-
En todas estas ecuaciones (21.25 a 21.30) para la correcta determinación de la canti-
de utilizar la cantidad máxima excretada, Au∞, se utiliza la cantidad excretada en la orina reco-
do de equilibrio estacionario tras la administración de dosis repetidas. En este caso, en lugar
lectada durante un intervalo posológico, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacio-
nario, Autss. La determinación de la biodisponibilidad se realiza aplicando las ecuaciones 21.26
a 21.30 pero sustituyendo el valor de Au∞ por el de Autss.
dosis iguales por vía extravasal e intravenosa, el valor de AUC∞0 consecutivamente a la admi-
de su concentración en el lugar de eliminación; por consiguiente, tras la administración de
nistración extravasal su valor tenderá a ser menor que el correspondiente al obtenido por
vía intravenosa.
cos, Ct , si se conocen los parámetros de la ecuación de Michaelis Menten (VM y KM), de acuer-
Es posible estimar el aclaramiento intrínseco, CLint, en función de los niveles plasmáti-
VM
CLint =
K M + Ct (21.31)
1 ∞
F= ⋅ ∑ Cli ⋅ AUCi
D i=1 (21.32)
V M ⋅ Css
F=
D
⋅ ( K M + Css )
(21.33)
τ
F = 1− E (21.34)
El grado de saturación del efecto de primer paso, obtenido con cada una de las dosis admi-
nistradas, comporta, obviamente, una reducción dosis-dependiente de la tasa de extracción,
E, lo que implica un incremento dosis-dependiente de la biodisponibilidad.
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 625
At
– Grado de absorción:
⋅ 100
A∞
626 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
les plasmáticos. Así, se recomienda la utilización de Cmax/AUC∞0 como un parámetro más indi-
ha acordado que puede ser útil la normalización del mismo por el área bajo la curva de nive-
bajo la curva desde tiempo cero hasta infinito. El parámetro AUCtmax/AUC∞0 se relaciona con
da relacionada con la velocidad de absorción si dicha área se normaliza por el valor del área
la velocidad de absorción y es uno de los parámetros que se han propuesto como alternati-
va a los más clásicos (Chen, 1992).
La aplicación de los momentos estadísticos en farmacocinética ha fomentado la utiliza-
ción del tiempo medio de residencia, MRT, como un parámetro relacionado con la disposición
del fármaco indicativo del tiempo promedio que permanecen las moléculas en el organismo.
La aplicación del concepto de tiempo medio de residencia a la cuantificación de un paráme-
tro representativo de la velocidad de absorción ha llevado a la utilización del tiempo medio de
absorción, MAT. Este parámetro puede estimarse a partir de los tiempos medios de residencia
tras las administraciones extravasal e intravenosa de un fármaco, mediante la ecuación:
Los valores de los tiempos medios de residencia se estiman mediante la siguiente ecua-
ción:
MRT =
∫ t ⋅ C ⋅ dt = AUMC
∞
∞
0 0
∫ C ⋅ dt AUC
∞ ∞ (21.36)
0
0
En la que AUMC∞0 es el área bajo la curva del primer momento estadístico que, como
se observa en la ecuación 21.36, es el área delimitada por el producto t · C y el tiempo (ver
capítulo 7).
Si el proceso de absorción sigue una cinética de orden uno, la mejor expresión de la velo-
cidad de absorción es la constante de velocidad ka, que puede determinarse por cualquiera
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 627
de los métodos propuestos para esta finalidad: ajustado simultáneo de curvas tras la admi-
nistración extravasal e intravenosa, método de Loo Riegelman, método de Wagner y Nelson
o mediante métodos de deconvolución.
Si el proceso de absorción no sigue una cinética de primer orden y, en consecuencia, el
proceso no puede expresarse mediante la constante de velocidad de absorción, puede deter-
minarse el grado de absorción mediante curvas representativas de los porcentajes de fármaco
absorbido en función del tiempo. Para la determinación del grado de absorción del fármaco se
requieren datos obtenidos tras las administraciones extravasal e intravenosa. Los métodos más
utilizados son los de deconvolución y los basados en el equilibrio de masas, como el método
de Loo y Riegelman (ver capítulo 11).
Cuestiones y problemas
3. Un fármaco se excreta mayoritariamente por vía renal siendo su fracción excretada inal-
terada en orina de un 80%. Tras la administración por vía intravenosa de una dosis de
1 mg se recuperan inalterados en orina 0,8 mg. Tras la administración oral de unos com-
primidos de 5 mg de dicho fármaco se han recuperdo en orina 2 mg. Determine la bio-
disponibilidd absoluta del fármaco formulado en comprimidos.
oral de 5 mg del mismo se obtiene un valor de AUC∞0 de 400 µg·h/l. Determinar su bio-
4. El aclaramiento plasmático de un fármaco es de 10 l/h. Cuando se administra una dosis
disponibilidad absoluta.