Capítulo 1: Historia y Repercusión de la Genética en la Medicina

“Es solo un pequeño truco, pero hay una larga historia relacionada con él que llevaría demasiado tiempo contar” –

Gregor Mendel, en conversación con CW Eichling

Presentar la verdad histórica es al menos tan difícil como la búsqueda de la verdad científica y
nuestra visión de los esfuerzos humanos a lo largo de los siglos está fuertemente sesgada a favor
de los ganadores, aquellos que han conquistado los campos de batalla militares, políticos o, de
hecho, científicos. La historia de la genética en relación con la medicina es una de descubrimiento
impresionante del que los pacientes y las familias se han beneficiado enormemente, pero el éxito
se medirá por los progresos continuos en la traducción de descubrimientos en el tratamiento y la
prevención de enfermedades, y tenemos el privilegio de ser testigos de tales acontecimientos al
comienzo de lo que promete ser una era dramática y emocionante.

Gregor Mendel y las leyes de la herencia

Primeros avances
Los desarrollos genéticos durante el siglo XX han sido realmente espectaculares. En 1900 los
principios de Mendel estaban a la espera de redescubrimiento, los cromosomas apenas eran
visibles y la ciencia de la genética molecular no existía.

La era científica moderna se inicia con los trabajos del monje austriaco
Gregor Mendel quien, en 1865, presentó los resultados de sus
experimentos de cruce de variedades de guisantes a la Natural Society de
Brunn, en esencia su trabajo puede ser considerado como el
descubrimiento de los genes y del modo en que se heredan. El término
gen fue acuñado en 1909 por un botánico danés. Como reconocimiento
del trabajo fundacional de Mendel, bien el término mendeliano forma hoy
parte del vocabulario científico, aplicado tanto a los diferentes patrones
de herencia como los trastornos que han demostrado ser consecuencia
de defectos de un único gen.
En sus experimentos de cruzamiento,
Mendel estudió rasgos opuestos de guisantes utilizando para
cada experimento variedades que diferían solo en una
característica. Las características se manifestaban en las
plantas híbridas de la generación F1 se definieron como dominantes y las que reaparecían en la
generación F2 se designaron como recesivas.

Mendel proponía que cada una de las características de las plantas que se estudiaban era
controlada por un par de factores, cada uno de los cuales heredado de cada progenitor.

Las plantas aún no cruzadas, con dos genes idénticos, utilizadas

en los cruces iniciales, ahora se denominan homocigotas y las
plantas híbridas que presentan un gen de planta de tallo largo y otra
de tallo corto se designan como heterocigotas. Los genes
responsables de estas características opuestas se llaman
alelomorfos o alelos.

Un método alternativo para determinar los genotipos de la

descendencia es la construcción de lo que se conoce como un
cuadro de Punnett.

Sobre la base de los experimentos de Mendel se establecieron 3 principios fundamentales:

Ley de la uniformidad: hace referencia al hecho de que cuando se cruzan dos homocigotos con
alelos diferentes toda descendencia es idéntica y heterocigota
Ley de la segregación: se refiere a la observación de que cada persona posee dos genes para una
determinada característica, sólo 1 de los cuales se transmite la nueva generación.
Ley de la distribución independiente: alude al hecho de que los integrantes de pares de genes
diferentes segregan a la descendencia independientemente 1 de otro.

Base cromosómica de la herencia

En aquella época se sabía que cada célula contiene un
núcleo dentro del cual hay múltiples estructuras
filamentosas conocidas como cromosomas, estas
figuras mitóticas humanas podrían ser los portadores de
la herencia y se observó la formación de quiasmas entre
cromosomas homólogos en la meiosis.
En los años 20 se integró en el vocabulario científico el término genoma. Cuando se estableció por
primera vez la conexión entre la herencia mendeliana en los cromosomas, se pensaba que el
número normal de cromosomas en los seres humanos podría ser 48, aunque varios informes
proponían otras cifras. Hasta principios de la década de los 50 los citólogos continuaban contando
48 cromosomas. La cifra correcta de 46 fue establecida 3 años después de que se propusiera la
estructura correcta del ADN. En pocos años se constató que algunos trastornos humanos podían
deberse a la pérdida o ganancia de un cromosoma completo o anomalía en un solo gen.

DNA como base de la Herencia

Mientras que James Watson y Francis Crick son justificablemente acreditados con el
descubrimiento de la estructura del ADN en 1953, antes muchos creían que las características
hereditarias eran transmitidas por proteínas, hasta que se apreció que su estructura molecular era
demasiado engorrosa. Los ácidos nucleicos fueron descubiertos en 1849. En 1928 Fred Griffith,
trabajando en dos cepas de Streptococcus, se dio cuenta de que las características de una cepa
podían ser conferidas a la otra por algo que él llamó el principio transformador.

La secuencia de bases en el ADN, y la secuencia de aminoácidos en la proteína, el código genético,

se desentrañaron en algunos experimentos bioquímicos elegantes en la década de 1960 y se hizo
posible predecir el cambio base en el ADN que condujo al cambio de aminoácidos en la proteína.
Otros experimentos, en los que participaron Francis Crick, Paul Zamecnik y Mahlon Hoagland,
identificaron el ARN de transferencia de moléculas (tRNA), que dirige las instrucciones genéticas a
través de aminoácidos a ribosomas intracelulares, donde se producen cadenas de proteínas.

La mosca de la fruta
La mosca de la fruta, Drosophila, posee varias ventajas distintas para el estudio de la genética:

1) Se puede criar fácilmente en un laboratorio.

2) Se reproduce rápida y prolíficamente a una velocidad de 20 a 25 generaciones por año.
3) Tiene una serie de características fácilmente reconocidas, tales como alas rizadas y un
cuerpo amarillo, que siguen la herencia mendeliana.
4) Drosophila melanogaster, la especie estudiada con mayor frecuencia tiene sólo cuatro
pares de cromosomas, cada uno de los cuales tiene una apariencia distinta para que
puedan ser identificados fácilmente.
 5) Los cromosomas en las glándulas salivales de las larvas de Drosophila se encuentran entre
los más grandes conocidos en la naturaleza, siendo al menos 100 veces más grandes que
los de otras células del cuerpo.

Orígenes de la genética médica

Durante el transcurso del siglo XX, poco a poco se hizo evidente que los factores hereditarios
estaban implicados en muchas condiciones y que se trataba de diferentes mecanismos genéticos.
Tradicionalmente, las condiciones hereditarias se han considerado bajo los epígrafes de un solo
gen, cromosómico y multifactorial. Cada vez más, está quedando claro que la interacción de
diferentes genes (herencia poligénica) es importante en la enfermedad, y que también debe
incluirse una categoría adiciona, la enfermedad genética somática adquirida.

Trastornos monogenéticos
Hacia 1966 se identificado casi 1500 trastornos rasgos monogenéticos, lo
que animó al médico estadounidense Victor McKusick a publicar un
catálogo de todos los trastornos monogenéticos conocidos. En 1998,
cuando se publicó la 12ª edición del catálogo, contenía más de 8500
entradas. El crecimiento de este catálogo se hizo exponencial, lo que
condujo a que acabaran convertirse en una base de datos electrónica la
OMIM en 1987. En agosto de 2016 este catálogo contenía más de 23600
referencias.

Anomalías cromosómicas
Numerosos trastornos poco frecuentes, que comparten dificultades de aprendizaje características
físicas anómalas, obedecen a pérdidas de cantidades mínimas de material cromosómico que no
es posible detectar anomalía alguna incluso utilizando los microscopios ópticos más potentes.
estos trastornos son los llamados síndromes de microdeleción que se diagnostican utilizando una
técnica conocida como hibridación in situ fluorescente y que combina el análisis cromosómico
convencional y la nueva tecnología de diagnóstico del DNA. En la actualidad, la técnica de matrices
de hibridación genómica comparada ha revolucionado la investigación clínica ya que permite la
detección de sutiles desequilibrios genómicos y cuando está disponible se convierte en la primera
prueba de elección.

Trastornos multifactoriales
Galton introdujo en la genética el concepto de coeficiente de regresión, como medio de estimación
del grado de semejanza entre distintos familiares. Este concepto se amplió más tarde,
incorporando los descubrimientos genéticos de Mendel, para intentar explicar el modo en que
parámetros como la estatura o el color de piel pueden determinarse en virtud de la interacción de
diversos genes, cada uno de los cuales ejerce un pequeño efecto aditivo. Este planteamiento
contrasta con las características monogenéticas, en las que la edición de un gen se ejerce de
manera independiente, sin pautas aditivas.
La opinión predominante es que estos genes situados en diferentes locus interactúan para generar
sensibilidad a los efectos de los factores ambientales adversos desencadenantes de los
trastornos. hoy en día se sabe que los trastornos multifactoriales o poligenéticos supone una
sustancial contribución al desarrollo de enfermedades crónicas en la vida adulta.

Enfermedad genética somática adquirida

No todos los errores genéticos están presentes desde la concepción. en la vida humana promedio
se producen muchos miles de millones de divisiones celulares. Durante cada mitosis existe la
posibilidad de que se produzcan tanto mutaciones monogenéticas por errores de copia del DNA,
como anomalías cromosómicas numéricas debidas errores a la separación de los cromosomas.
Es pues necesario tener presente que no todas las enfermedades de base genética son
hereditarias.

 Incidencia: es la frecuencia con la que aparecen nuevos casos de una enfermedad

 Prevalencia: es la proporción de población afectada por una enfermedad en un determinado
momento.
 Frecuencia: es un término general caliente específica científica que No obstante a veces se
emplea como sinónimo de incidencia cuando se calculan las frecuencias génicas.
 Congénito: es un calificativo aplicado los trastornos presentes desde el nacimiento.

Secuenciación del DNA

La capacidad de buscar mutaciones en el DNA humano para identificar
las causas de las enfermedades genéticas depende claramente la
posibilidad de secuenciar dicho DNA. El primer método realmente
práctico fue en el que la secuenciación se basaba en fragmentación en
bases específicas tras la modificación química del ADN.
Sin embargo, sería la ingeniosa técnica basada en la demostración de cadenas de
didesoxinucleótidos la que demostrar ser más eficaz fiable y aceptada, sobre todo por su baja
radiactividad.

Repercusiones de las enfermedades genéticas

Durante el siglo XX, las mejoras en todas las áreas de la medicina dieron lugar a cambios en los
patrones de la enfermedad, con un reconocimiento cada vez mayor del papel de los factores
genéticos a todas las edades.

Considere el impacto de los factores genéticos en la enfermedad a diferentes edades de las

siguientes observaciones:

Abortos espontáneos
Una anomalía cromosómica está presente en el 40% al 50% de toda la pérdida de embarazo
reconocida en el primer trimestre. Aproximadamente 1 de cada 4 embarazos produce un aborto
espontáneo, por lo que al menos el 10% de todas las concepciones reconocidas son
cromosómicamente anormales.

Bebés recién nacidos

Hasta el 3% de los neonatos tienen al menos una anomalía congénita importante, de las cuales al
menos el 50% son causadas exclusiva o parcialmente por factores genéticos (véase el capítulo
16), con la incidencia de anomalías cromosómicas y trastornos de un solo gen en neonatos de
aproximadamente 1 de cada 200 y 1 de cada 100, respectivamente.

Infancia
Por edad escolar, aproximadamente entre el 12 y el 14% de los niños presentan problemas de
origen en el desarrollo.

Vida adulta
Aproximadamente el 1% de todas las neoplasias malignas son causadas principalmente por la
herencia de un solo gen, y entre el 5% y el 10% de los cánceres comunes, como los de mama, colon
y ovario, tienen un fuerte componente hereditario. A la edad de 25 años, el 5% de la población
tendrá un trastorno en el que los factores genéticos juegan un papel importante.

Nuevos desarrollos de alcance

El estudio de la genética y su papel en la causa de la enfermedad humana es ahora ampliamente
reconocido como uno de los áreas más emocionantes e influyentes de la investigación médica.
Desde 1962, cuando Francis Crick, James Watson y Maurice Wilkins ganaron elogios por su
elucidación de la estructura del ADN, el Premio Nobel de Medicina y/o Fisiología ha sido ganado en
24 ocasiones, y el Premio de Química en seis ocasiones, por científicos que trabajan en genética
humana y molecular o campos relacionados.
Proyecto Genoma Humano
1988 un grupo de clarividentes investigadores estadounidenses persuadieron al congreso de su
país para que financiará un programa internacional coordinado destinado a secuenciar todo el
genoma del ser humano. Dicho programa se desarrolló entre 1990-2005 y a él se asignaron
inicialmente 3000 millones de dólares.
El borrador de la secuencia del DNA con 3000 millones de pares de bases se concluyó con éxito en
el año 2000 y la secuencia completa fue publicada antes de lo previsto en octubre del 2004. Antes
de concluir las sucesivas etapas del proyecto se pensaba que podría haber unos 100000 genes
codificantes que eran los que proporcionaban mapa geométrico de la vida humana, para muchos
una sorpresa que ese número fuera mucho menor y de hecho ha sido revisada de manera continua
con sostenida tendencia a la baja y las estimaciones actuales están entorno de los 20000 genes.
Actualmente al Proyecto Genoma Humano, le ha sucedido el Proyecto Varioma Humano cuyos
objetivos son la recopilación y el uso compartido de la ingente variación de las secuencias de dan
humano a nivel mundial. La consecución de ese objetivo es potencialmente posible de la
secuenciación del exoma completo y la secuenciación del genoma completo se están llevando a
cabo a escala mundial numerosos estudios de población.

Perspectivas terapéuticas
La mayoría de las enfermedades genéticas son resistentes al tratamiento convencional, por lo que
la perspectiva de modificar satisfactoriamente el código genético en las células del paciente
resulta extremadamente atractiva. En los últimos años se ha generado un creciente optimismo
ante el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos y a base de células madre
independientemente de las perspectivas de la propia terapia génica.

Consecuencias sociales de los avances en genética.

Cada nuevo avance en la tecnología genética ha generado nuevas preocupaciones éticas sobre
cómo se aplicará y utilizará la ciencia en la medicina, en cuyo centro es el reconocimiento de que
la composición genética de una persona es fundamental tanto para su identidad como para la
posible susceptibilidad a la enfermedad.
 Capítulo 2: Bases Celulares y Moleculares de la Herencia
“No hay nada, señor, demasiado pequeño para una criatura tan pequeña como el Hombre.
Es estudiando las pequeñas cosas como adquirimos el gran arte de tener el mínimo de desgracias y el máximo de felicidad posible” –
Samuel Johnson

El material hereditario está presente en el núcleo de la célula, mientras que la síntesis de proteínas
tiene lugar en el citoplasma y existe una cadena de acontecimientos que conduce del gen al
producto final.

Célula
Dentro de cada célula del cuerpo, visible con el microscopio
de luz, se encuentra el citoplasma y un cuerpo oscuramente
manchado, el núcleo, este último que contiene el material
hereditario en forma de cromosomas. La bicapa de
fosfolípidos de la membrana plasmática protege el interior
de la célula, pero permanece selectivamente permeable y
tiene proteínas integrales implicadas en el reconocimiento y
señalización entre las células. El núcleo tiene un área de
tinción oscura, el nucleolo. E l núcleo está rodeado por una
membrana, la envolvente nuclear, que la separa del
citoplasma, pero todavía permite la comunicación a través de poros nucleares.

El citoplasma contiene el citosol, que es semifluido en consistencia, que contiene tanto elementos
solubles como elementos estructurales citoesqueléticos. Además, en el citoplasma hay una
disposición compleja de canales interconectados muy finos, altamente enrevesados, el retículo
endoplasmático. El retículo endoplasmático, en asociación con los ribosomas, participa en la
biosíntesis de proteínas y lípidos. También se encuentran dentro del citoplasma otros orgánulos
celulares aún más minúsculos que sólo se pueden visualizar con un microscopio electrónico.
Estos incluyen el aparato Golgi, que es responsable de la secreción de productos celulares, las
mitocondrias, que están involucrados en la producción de energía a través de las vías metabólicas
de fosforilación oxidativa, los peroxisomas y los lisosomas, ambos implicados en la degradación y
eliminación de material de desecho celular y moléculas tóxicas.

DNA: El material hereditario

Composición
El ácido nucleico se compone de un polímero largo de moléculas individuales llamadas
nucleótidos. Cada nucleótido se compone de una base nitrogenada, una molécula de azúcar y una
molécula de fosfato. Las bases nitrogenadas se dividen en dos tipos, purinas y pirimidinas. Las
purinas incluyen adenina y guanina; las pirimidinas incluyen citosina, timina y uracilo.

Hay dos tipos diferentes de ácido nucleico, el ARN contiene la ribosa de azúcar de cinco carbonos,
y el ADN el grupo hidroxilo en la posición 2 del azúcar ribosa es reemplazado por un hidrógeno. El
ADN y el ARN contienen las bases de purina adenina y guanina y la citosina pirimidina, pero la
timina se produce sólo en el ADN y el uracilo se encuentra sólo en el ARN.

El ARN está presente en el citoplasma y en concentraciones particularmente altas en el nucleolo

del núcleo. El ADN, por otro lado, se encuentra principalmente en los cromosomas.

Estructura
La molécula de ADN se compone de dos cadenas de nucleótidos dispuestas en una doble hélice.
La columna vertebral de cada cadena está formada por enlaces fosfodiéster entre los carbonos de
3o y 5o de los azúcares adyacentes, las dos
cadenas se mantienen unidas por enlaces de
hidrógeno entre las bases nitrogenadas, que
apuntan hacia el centro de la hélice. Cada cadena de
ADN tiene una polaridad determinada por la
orientación de la columna vertebral azúcar-fosfato.
Los extremos asimétricos de las cadenas de ADN se
denominan extremos de 5o y 3o, con el extremo de
5o que tiene un grupo de fosfato terminal y el
extremo de 3o un grupo hidroxilo terminal. En el
dúplex de ADN, el extremo de 5o de una hebra está
opuesto al extremo de 3o de la otra, es decir, tienen orientaciones opuestas y se dice que son
antiparalelas.
Replicación
Durante la división celular, las dos cadenas de la doble hélice del DNA se separan por la acción de
la enzima DNA helicasa y cada una de ellas dirige la síntesis de una cadena de DNA
complementaria mediante un
emparejamiento de bases específico que
da lugar a dos dobles cadenas de DNA
hijas idénticas a la molécula de la cual se
origina. De este modo cuando las células
se dividen la información genética se
conserva y se transmite sin modificar
cada célula hija. El proceso de replicación
Del ADN se define como
semiconservador ya que sólo una cadena
de cada molécula hija de resultante es de nueva síntesis.

La replicación del ADN a través de la acción de la enzima DNA polimerasa tiene lugar en varios
puntos designados como orígenes de replicación, que forman estructuras y forjados en forma de Y
conocidas como horquilla de replicación.

Estructura de los cromosomas

El empaque de ADN en cromosomas implica varios grados de enrollamiento y plegado del ADN.
Además del enrollamiento primario de la doble hélice del ADN, hay un enrollamiento secundario
alrededor a las partículas esféricas de
histona, formando lo que se llaman
nucleosomas. Hay un enrollamiento
terciario de los nucleosomas para formar
las fibras de cromatina que forman asas
largas sobre un soporte de proteínas
ácida, que se enrollan aún para conformar
el cromosoma visualizado bajo el
microscopio de luz, la estructura entera
que constituye el llamado modelo solenoide de la estructura cromosómica.

Tipos de secuencias de DNA

El ADN, si se desnaturalizado, se reasociará como un dúplex a una velocidad que depende de la
proporción de secuencias únicas y repetidas presentes, esta última ocurre más rápidamente.
El análisis de los resultados de la cinética de la reasociación del ADN humano ha demostrado que
aproximadamente entre el 60% y el 70% del genoma humano consiste en secuencias de ADN de un
solo número o de baja copia. El resto del genoma, del 30% al 40%, consiste en secuencias de ADN
moderadas o altamente repetitivas que no se transcriben.

Genes nucleares
Se estima que el genoma nuclear hay entre 20000 y 25000 genes. Su distribución varía
sensiblemente según las regiones cromosómicas.

Genes de copia única: La mayoría de los genes humanos son de copia única y codifican
polipéptidos que desarrollan diversas funciones celulares o están implicados en ellas.
comprenden las enzimas, las hormonas, los receptores y las proteínas estructurales y las
reguladoras.
Familias multigénicas: Muchos genes tienen funciones
similares y se han originado por episodios de duplicación
génica con posterior divergencia en la evolución y conforma lo
que se conocen como familias multigénicas.
Las familias multigénicas pueden dividirse en dos tipos: familias de genes clásicos que muestran
un alto grado de homología de secuencia y súperfamilias de genes que tienen una homología de
secuencia limitada, pero están funcionalmente relacionados y presentan dominios estructurales
similares.
Estructura génica: la mayoría de los genes
humanos contienen intrones, aunque el número y
tamaño tanto de los intrones como de los exones
es extremadamente variable. Los intrones
individuales sí que puede ser bastante mayores
que las secuencias codificantes y se han
observado que algunos contienen secuencias
codificantes para otros genes.
Pseudogenes: Se parecen mucho a los genes estructurales conocidos pero que en general no se
expresan funcionalmente se trata de los llamados pseudogenes.
DNA extragénico
El número estimado de 20000 genes de copia única en los seres humanos representa 2% del
genoma que codifica proteínas.

Secuencias de DNA repetidas en tándem

Consisten en bloques de repeticiones en tándem de DNA no codificante que pueden estar
altamente dispersas o restringidas en su localización en el genoma.
 DNA Satélite: Corresponde al 10-15% de las secuencias de DNA y pueden ser separadas por
centrifugación.
 DNA Minisatélite: Consiste en dos familias de secuencias de DNA cortas repetidas en
tándem: DNA telomérico y DNA hipervariable
 DNA microsatélite: Consiste en repeticiones de bases únicas de di-, tri- y tetranucleótidos
distribuidas en todo el genoma.
Secuencias de DNA repetitivas intercaladas altamente repetitivas
Aproximadamente un tercio del genoma humano consta de dos clases principales de secuencias
de DNA repetitivas, cortas y largas intercaladas en el genoma.
Elementos nucleares intercalados cortos que son alrededor del 5% del genoma que son unas
750000 copias y los elementos nucleares intercalados largos son cerca de 100000 copias
consisten en 5% del genoma humano.

DNA mitocondrial

Además del DNA nuclear los varios miles de mitocondrias de cada

célula poseen sus propios genes.
Este es muy compacto con poco DNA repetitivo y codifica 37 genes
que incluyen dos tipos de RNA ribosómico, 22 RNA de transferencia
y 13 subunidades proteicas para enzimas.

Transcripción
El proceso mediante el cual la información genética se transmite del ADN al ARN se denomina
transcripción. La información almacenada en el código genético se transmite del ADN de un gen al
ARN mensajero, o ARNm.

Procesamiento del RNA

Antes de que la molécula de ARNm primaria salga del núcleo se somete a una serie de
modificaciones, o lo que se conoce como procesamiento de ARN.
Corte y empalme del mRNA: Durante y después de la transcripción, se extirpan los intrones no
codificantes en el arnón precursor (pre), y los exones de codificación no contiguos se empalman
para formar un ARNm maduro más corto antes de su transporte a los ribosomas en el citoplasma
para su traducción. El proceso se conoce como empalme de ARNm.
Capping: Se cree que la caperuza 5’ facilita el transporte del mRNA al citoplasma y su unión a los
ribosomas además de proteger el transcrito de RNA de la degradación de las exonucleasas
celulares endógenas.
Poliadenilación: La trascripción continúa hasta que se transcriben las secuencias de nucleótidos
específicas que hacen que el mRNA se escinda y la RNA polimerasa II sea liberada por la cadena
molde de DNA.

Traducción
La traducción es la transmisión de la información
genética del ARNm a la proteína. En los ribosomas, el
ARNm forma la plantilla para producir la secuencia
específica de aminoácidos de un polipéptido en
particular.

RNA de transferencia
La incorporación de aminoácidos en una cadena de
polipéptidos requiere que los aminoácidos estén
unidos covalentemente reaccionando con ATP a la

molécula específica de ARN por la actividad de la

enzima aminoacil-tRNA sintetasa.

Modificación postraduccional
Junto con ciertas secuencias cortas de
aminoácidos conocidas como secuencias de
localización en las proteínas recién sintetizadas,
resulta en el transporte a ubicaciones celulares específicas (por ejemplo, el núcleo), o la secreción
de la célula.

Código genético
Veinte aminoácidos diferentes se encuentran en las proteínas; como el ADN se compone de cuatro
bases nitrogenadas diferentes, obviamente una sola base no puede especificar un aminoácido. Si
dos bases especificaran un aminoácido, sólo habría 42 o 16 combinaciones posibles. Si, sin
embargo, tres bases especificaban un aminoácido, entonces el número posible de combinaciones
de las cuatro bases sería 43 o 64. Esto es más que suficiente para dar cuenta de todos los 20
aminoácidos conocidos y se conoce como el código genético.

Tripletes de codones
El triplete de nucleótidos basa en el ARNm que codifica para un aminoácido en particular se llama
codón. Cada codón de triplete en códigos de secuencia para un aminoácido específico en
secuencia y por lo tanto el código genético no es superpuesto. El orden de los codones triplete en
un gen se conoce como el marco de lectura traslacional. Sin embargo, algunos aminoácidos están
codificados por más de un triplete, por lo que se dice que el código es degenerado.

Regulación de la expresión génica

Muchos procesos celulares, y por lo tanto los genes que se expresan, son comunes a todas las
células, por ejemplo, las proteínas ribosomales, cromosómica y citoesqueleto, constituyendo lo
que se denominan los genes de limpieza.

Control de la transcripción
El control de la transcripción puede verse afectado de forma permanente o reversible por una
variedad de factores, tanto ambientales (por ejemplo, hormonas) como genéticos (señalización
celular). Esto ocurre a través de una serie de mecanismos diferentes que incluyen moléculas de
señalización que se unen a secuencias reguladoras en el ADN conocidos como elementos de
respuesta, receptores intracelulares conocidos como receptores nucleares hormonales, y
receptores para ligandos específicos en la superficie celular implicada en el proceso de
transducción de señal.

Factores de transcripción
Varios genes codifican proteínas implicadas en la regulación de la expresión génica. Tienen
actividad de unión al ADN a secuencias de nucleótidos cortas, generalmente mediadas a través de
motivos proteicos helicoidales, y se conocen como factores de transcripción. Estas proteínas
reguladoras genéticas tienen un dominio de activación transcripcional y un dominio de unión al
ADN.

Control postranscripcional de la expresión génica

La regulación de la expresión de la mayoría de los genes ocurre a nivel de transcripción, pero
también puede ocurrir a niveles de procesamiento de ARN, transporte de ARN, degradación y
traducción de ARNm.

Control de la expresión génica mediado por RNA

Estos ARN bicatenarios cortos (21 a 23 nucleótidos) se unen a los ARNm de una manera
específica de secuencia y dan como resultado su degradación a través de un complejo de
silenciamiento inducido por ARN que contiene ribonucleasa (RISC). Los microARN (miARN)
también se unen a los ARNm de una manera específica de secuencia. Pueden causar la escisión
endonucleolítica del ARNm o actuar bloqueando la traducción.

Isoformas alternativas
La poliadenilación alternativa genera una mayor diversidad. Algunos genes tienen más de un
promotor y estos promotores alternativos pueden dar como resultado isoformas específicas de
tejido.

Síntesis de DNA dirigida por RNA

El proceso de transferencia de la información genética del ADN al ARN a la proteína se ha llamado
el dogma central. Inicialmente se creyó que la información genética se transfirió sólo del ADN al
ARN y de ahí se tradujo en proteína. Esto se conoce como síntesis de ADN dirigida por ARN. Se ha
sugerido que las regiones de ADN en células normales sirven como plantillas para la síntesis de
ARN, que a su vez actúa como una plantilla para la síntesis de ADN que más tarde se integra en el
ADN nuclear de otras células.

Mutaciones
Una mutación se define como una alteración o cambio hereditaria en el material genético. Las
mutaciones somáticas pueden causar enfermedades de aparición en adultos, como el cáncer, pero
no se pueden transmitir a la descendencia.
Tipos de mutación
Las mutaciones pueden ser sustituciones de una sola base, inserciones o deleciones de una o
múltiples bases para perder o ganar cromosomas enteros.

Sustituciones: Es el reemplazo de un solo nucleótido por otro. Si la sustitución implica la

sustitución por el mismo tipo de nucleótido: una pirimidina por una pirimidina (C por T o viceversa)
o una purina por una purina (A por G o viceversa); esto se denomina transición. La sustitución de
una pirimidina por una purina o viceversa se denomina transversión.
Deleciones: Supone la pérdida de uno o más nucleótidos.
Inserciones: Implica la adición de uno o más nucleótidos a un gen.

Efectos estructurales de las mutaciones de las proteínas

Las mutaciones también se pueden subdividir en dos grupos principales según el efecto sobre la
secuencia polipeptídica de la proteína codificada.

Mutaciones sinónimas o neutras: Si una mutación no altera el producto polipeptídico del gen, se
denomina mutación sinónima o silenciosa.
Mutaciones no sinónimas: Si una mutación conduce a una alteración en el polipéptido codificado,
se conoce como mutación no sinónima, pueden ocurrir de tres formas principales.
 Sin sentido erróneo: Una sustitución de un solo par de bases puede dar como resultado la
codificación de un aminoácido diferente y la síntesis de una proteína alterada, lo que se
denomina mutación sin sentido. Si la mutación codifica un aminoácido que es
químicamente diferente, por ejemplo, tiene una carga diferente, la estructura de la proteína
se verá alterada. Algunas sustituciones de un solo par de bases dan como resultado la
sustitución de un aminoácido diferente que es químicamente similar y puede que no tenga
ningún efecto funcional. Estos se denominan sustituciones conservadoras.
 Sin sentido: Una sustitución que conduce a la generación de uno de los codones de
terminación dará como resultado la terminación prematura de la traducción de una cadena
peptídica, o lo que se denomina una mutación sin sentido.
 Con desplazamiento del marco de lectura: Si una mutación implica la inserción o supresión
de nucleótidos que no son múltiplos de tres, interrumpirá el marco de lectura y constituirá lo
que se conoce como mutación de cambio de marco.
Mutaciones en el DNA no codificante
Las mutaciones en secuencias promotoras, potenciadoras u otras regiones reguladoras pueden
afectar el nivel de expresión génica.

Mutaciones de corte y empalme: Las mutaciones en sitios donadores de corte y empalme

altamente conservados y aceptores de corte suelen dar lugar al empalme aberrante.

Efectos funcionales de las mutaciones de las proteínas

Mutaciones de perdida de función: Estas pueden determinar reducción de la actividad (hipomorfa)
o pérdida completa del producto génico (alelo nulo o amorfa).
 Haploinsuficiencia: Las mutaciones de pérdida de función en estado heterocigoto en el que
la mitad de los niveles normales del producto génico generan efectos fenotípicos
Mutaciones de ganancia de función: Aumentan los niveles de expresión génica o el desarrollo de
nuevas funciones del producto génico.
Mutaciones dominantes negativas: Es aquella en la que un gen mutante en estado heterocigoto
induce pérdida de la actividad o función de la proteína, como consecuencia de que el producto
génico mutante interfiere en la función del producto génico normal del alelo correspondiente.

Correlación genotipo-fenotipo
La genética molecular permite cada vez en mayor medida la identificación de la base mutacional
de las características específicas que afectan a una persona con una determinada enfermedad
hereditaria, es decir el fenotipo.

Mutaciones y mutagénesis
Las mutaciones que se producen de modo natural se denominan mutaciones espontáneas y se
cree que se deben a errores casuales en la división cromosómica o en la división del DNA. Los
agentes medioambientales causantes de mutaciones se conocen como mutágenos.

Radiación
La radiación ionizante comprende las ondas electromagnéticas de longitud de onda muy corta y
las partículas de alta energía.
Efectos genéticos: Experimentos realizados en animales y plantas han demostrado que el numero
de mutaciones inducidas por radiación es proporcional a la dosis: a mayor dosis, mayor número de
mutaciones. Los efectos de la radiación ionizante son acumulativos, de modo que cada vez que
una persona se expone a radiación la dosis recibida se suma a las de otras exposiciones previas.
Mutágenos químicos: La exposición a estos puede dar lugar a la formación de aductos de DNA,
roturas cromosómicas o aneuploidías.

Reparación del DNA

La estabilidad del DNA depende de un proceso continuado de reparación del DNA por diversos
mecanismos como la reparación de escisión de bases en donde se elimina las bases anómalas,
también la reparación de la escisión de nucleótidos en donde hay una eliminación de dímeros de
timina y aductos químicos grandes, así como la reparación posreplicación en la cual existe una
eliminación de las roturas de la doble cadena por recombinación homóloga o unión de extremos
no homólogos, también se podrá recurrir a la reparación de emparejamiento erróneo y se podrán
corregir las bases mal emparejadas debidas a errores de replicación del DNA.
Si el daño del DNA es irreparable, la célula puede iniciar la muerte celular programada (apoptosis).