TRASPLANTE

Uno de los aspectos de las proteínas HLA, es que participan en la aceptación o en el rechazo de un tejido
cuando realizamos un injerto o unos trasplantes.
Definición: transferencia de células, tejidos u órganos (injerto) a un individuo (RECEPTOR) proveniente de
otro individuo (DONANTE), de la misma especie o no.
Uno de los trasplante más frecuentemente es la transfusión es un trasplante de células sanguíneas
circulantes, de plasma o ambas.
Generalmente podemos hacer un trasplante de GR o de sangre entera.
El trasplante de GR es seguro, porque carecen de la expresión CMH de clase I y no son células
presentadoras de antígenos (carecen del CMH de clase II), esto transforma a los GR en células seguras
cuando hacemos un injerto, porque no trasportan proteínas polimórficas.
Si hablamos de una transfusión de sangre entera, vamos a ver que también se transfunde GB o leucocitos,
estos si van a transferir CMH y van a expresarle al receptor estas moléculas polimórficas pudiendo generar
alguna respuesta inmunológica.

Cuando hablamos de trasplante, los tejidos que

con mayor frecuencia son trasplantados son:
- Cornea
- Pulmones
- Corazón
- Hígado
- Medula ósea
- Riñón
- Páncreas
- Piel
Muchas veces el trasplante se puede hacer con
un donante y receptor ambos vivos, algunas
situaciones como el trasplante de piel, renal,
medula ósea.
Sin embargo, algún trasplante requiere de donantes cadavéricos. (+Frecuente).

TIPOS DE TRASPLANTE: Tenemos varias posibilidades de hacer trasplante entre un donante y un receptor,
dependiendo de las características.

 Singénico: Si el donante y el
receptor son dos individuos
gemelos homocigotas (misma carga
genética).
Es totalmente seguro porque, al
contener ambos la misma carga
genética, lo que presenta es que no
hay posibilidad de trasferir
proteínas polimórficas que puedan
activar la inmunidad adaptativa en
el receptor.
  Autólogo ó autotrasplante: se da cuando hablamos de trasplante de piel.
No hay variación en los genes, no hay presencia de genes polimórficas, porque la misma persona
que es receptor termina siendo su mismo donante.
 Alogeneico ó alotransplante: se realiza con mayor frecuencia. Donde se hace entre dos individuos
de la misma especia pero con diferentes cargas genéticas, aparece el hecho de que dentro del
tejido trasplantado son trasferido pretinas polimórficas, desde el donante al receptor (proteínas
que el receptor las reconoce como extrañas), cuando esto ocurre observamos es que el receptor
del trasplante va a activar su inmunidad adaptativa (inmunidad celular, inmunidad humoral), y
vamos a tener respuestas hacia los tejidos trasplantados y la intensidad de la respuesta determina
si el trasplante es aceptado o rechazado.
 Xenogeneico o xenotransplante: se da entre individuos de diferentes especies, cuanto más alejado
de la línea evolutiva estén las dos especies, mayor tasa de rechazo podemos encontrar (mas
polimorfismo en los genes).
Por ejemplo, en el caso del ser humano el trasplante a partir de simios no genera inconvenientes,
porque en la línea evolutiva estamos en una misma posición.

Injerto Alogénico (mayor frecuencia): donante y receptor no tienen la misma carga genética, vamos
a ver que dentro del tejido trasplandos van a existir aloantígenos, son proteínas que resultan de la
expresión de polimórficos y son reconocidos por LT o Ac alorreactivos en el receptor, y provocan el
rechazo del tejido trasplantado.
Injerto Xenogénico: posee xenoantígenos, reconocidos por LT o Ac xenorreactivos en el receptor, y
provocan un rechazo del tejido trasplantado.

RECHAZO O FRACASO DEL INJERTO

Las causas las tienen proteínas que son trasportado por órganos o tejidos que son trasplantado o injerto,
son proteínas que se expresan en la superficie de la célula del tejido trasplantado, la que tienen mayor
importancia son las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (codificadas por genes
polimórficos), significa que cada uno de nosotros tenemos diferentes genes para codificar estar proteínas y
por eso en la superficie de nuestras células existen proteínas con una estructura primaria diferente, esto
hace que las proteínas sean diferentes, por ejemplo las células nucleadas, excepto GR, sinciotrofoflasticos
y neuronas. Van a existir proteínas del CMH de clase 1, que si bien todas las proteínas de esta clase 1
tienen una proteína idéntica que es la beta 2 microglobulina, la otra proteína que conforma ese complejo
que es la proteína alfa es la proteína que esta codificada por genes poliformicos (Genes A, B, C), es la que
termina produciendo el rechazo porque, en el receptor del trasplante los genes que codifican a la proteína
A son diferentes.
También existen otras proteínas polimórficas,
codificadas en cromosomas diferentes al
cromosoma 6 (donde están codificadas las
proteínas del CMH) y la llamamos proteínas del
complejo secundario, estas proteínas
polimórficas están presentadas en la superficie
de las células por proteínas del CMH y también
podrían desencadenar la activación de
linfocitos aloreactivos.

Tenemos este mecanismo de rechazo por la

gran variabilidad de genes que tenemos en la
población humana. Cada gen va a dar lugar a una proteína diferente y si introducimos al organismo de un
individuo una proteína que no está presente en ese organismo y el receptor lo reconoce como una
proteína extraña.
Hay diferentes cantidades para codificar a
las proteínas HLA:
 GEN A: hay 24 genes posibles. Sin
embargo, pueden presentar
diferentes tipo también pueden
presentar isotipos dentro de esta
clase, ejemplo:
- El gen A69 puede presentar 28
isotipos diferentes de genA69.
- El gen A66 puede expresar 10
isotipos del gen A66.
Tenemos más de 100 posibilidades
con respecto al tipo y al isotipos del
gen A que puede expresar una
determinada persona.
 GEN B: hay variabilidades  GEN DQ no hay tantas variabilidad
 GEN C: no hay tantas variabilidades.  GEN DP
 GEN DR: hay variabilidad

Tenemos 6 genes heredados de la madre y 6 del padre y los 12 genes se expresan codificando proteínas del
CMH. En general cuando trabajamos con trasplantes, se sabe que es
difícil encontrar una coincidencia total en los 12 genes (6 maternos y 6
paternos), por lo tanto se suele tratar de coincidir más en los genes que
consideramos polimórficos.
Los genes más polimórficos son: A, B y DR.
Por lo tanto si tengo un determinado paciente que requiere un
trasplante, en general se busca coincidencia en estos 6 genes (2 genes
A, 2 B y 2 DR), si no hay coincidencia, no tenemos tanto inconvenientes
y es más fácil encontrar coincidencia porque no son genes tan
variables, y esto hace que cada vez que se busque hacer un trasplante,
entre el donante y el receptor se busca una mayor coincidencia de
estos 6 genes.
¿Por qué se busca una coincidencia de estos 3 genes y no de los 6
genes diferentes? Primero porque tenemos 6 genes derivados de la
madre y 6 del padre lo que hace un total de 12 genes, y si yo quisiera
encontrar un individuo con coincidencia total en esos 12 genes y lo
buscara en la población general y haciendo un cálculo matemático
(para saber la posibilidad) nos vamos a encontrar con que un individuo
compatible totalmente con este receptor es 1 en un billón y medio, por lo tanto es difícil y por eso que
tratamos de tener una coincidencia en los 3 genes más polimórficos (A,B y DR).

La ciencia (medicina) ha buscado tratar de solucionar este problema, sobre todo cuando el paciente es un
niño y el trasplante es de medula ósea. Lo que se realiza es fabricarle un donante igual al individuo, ¿Cómo
lo hacemos? Tomamos a la madre y al padre de este individuo, extraemos óvulos maternos y
espermatozoides paternos y cruzamos ambos en un laboratorio (fertilización in vitro) y una vez que se
forman embriones a partir de esta fertilización, se estudia las cargas genéticas de estos embriones, y
algunos pueden ser totalmente
diferentes por más de que vengan del
padre y de la madre, otros embriones
pueden tener la mitad de la carga
genética, y otros pueden tener la
totalidad de la carga genética (genes
HLA).
Se elige de todos los embriones que
se generan el que coincide
genéticamente con el paciente con
los genes HLA.
Este embrión se coloca en un útero y
a los 9 meses aparece el donante
perfecto para el individuo que
necesita el trasplante.
¿POR QUÉ OCURRE EL RECHAZO?
Cuando se trasplanta un tejido, dentro de este hay células nucleadas y todas tienen expresadas en la
membrana el CMH de clase 1 y si algunas de estas células nucleadas son células presentadoras de antígeno
puede expresar el CMH de clase 2.
Son proteínas derivadas de genes polimórficos  los genes no coindicen y dan lugar a proteínas
lipemicas?, en general, se busca que coincida el gen A, B y DR, pero si los otros genes no coinciden cientos
grados de incompatibilidad habría y nos lleva a un proceso de rechazo.
Se vio que coincidiendo los genes A, B y DR se baja mucho el rechazo pero no se lo elimina.
Estas proteínas son presentadas al sistema inmune adaptativo del receptor y son presentadas por dos vías
diferentes:
A. Vía directa de presentación de Ag:
Refiere de una alocelula presentadora de
antígeno, viaja del donante al receptor dentro
del tejido trasplantado.
La alocelula es una celula propia del tejido
trasplantado, tiene antígenos del donante.
Si quiero que del tejido trasplantado migre a
un órgano linfoide secundario del receptor,
voy a necesitar que la célula presentadora de
antígeno adquiera movilidad y eso lo adquiere
cuando madura.
Para que la celula madure tiene que reconocer
antígenos por sus receptores. Cada vez que se
hace un trasplante, el tejido trasplantado sufre
una isquemia (falta de O2), esto provoca que
pueda sufrir focos de necrosis a causa de la hipoxia.
Las células muertas van a exponer DAMPs, estos son reconocidos por células presentadoras de antígenos
del tejido trasplantado y la celula se va a activar y va adquirir capacidad de abandonar el tejido
trasplantado y migrar a un órgano linfoide secundario del receptor del trasplante, y así se contacta con los
linfocitos T del receptor del trasplante.
En estas circunstancias directamente toda la proteína del CMH que tiene la alocelula presentadora de
antígenos, ya sea proteínas del complejo 1 o 2, es reconocida como extraña, ni el péptido que es
trasportada por ella  todo es reconocido como extraño por el TCR del linfocito T:
- Si lo que reconoce como extraño es una proteína de clase 1, es porque la celula presentadora
interactuó con un CD8 y se va activar un CD8+.
 - Si lo que reconoce como extraño es un CD4, es porque la alocelula interactuó con un CD4 y vamos a
tener un T helper reactivos o aloreactivos.

B. Vía indirecta de presentación de Ag:

Se necesita que la celula presentadora de
antígenos del receptor se introduzca dentro de un
órgano trasplantado, y ahí reconoce como extraña
a las proteinas del complejo que celula del
trasplante expresen, las fagocitas a las proteinas
del complejo expresadas, las procesa y vuelve al
órgano linfoide secundario del receptor del injerto
con estas proteinas expresadas en forma de
pequeños péptidos en su membrana. Como el
ingreso de la proteína fue por endocitosis, la
presentación va hacer por complejo de clase 2 y
se activan linfocitos T CD4 frente a la presentación
antigénica.

Si hacemos una activación directa, se forman T helper 1 cuando mostremos CMH de clase 2 y se forman T
CD8+ citotóxicos.
En la activación indirecta se forman T helper 17.
Estos T helper 1, T CD8+ citotóxicos y T helper 17, abandonan el órgano linfoide secundario del tejido y se
meten adentro del tejido trasplantado. Estos van a reconocer sobre las células del tejido trasplantado
proteínas del CMH.
Cuando encuentre proteínas del CMH de clase 1 iguales a las que lo activaron, frente a esas células
producen citotoxicidad (apoptosis).
Los T HELPER 1 liberan interferón gamma, favoreciendo esa activación, y también al liberar van a activar a
macrófagos, natural killers (NK), estos llegan porque, el T helper 17 libera IL-17 que favorece la formación
de un foco inflamatorio. Estas células se van a encontrar con el tejido trasplantado en la superficie y va a
estar proteínas del CMH de clase 1 y también hay una activación humoral, ósea que se forman anticuerpos
frente a los CMH, estos Ac son reconocidos por receptores FC gama que tiene el NK y el macrófago en su
membrana.
El macrófago libera radicales libres, enzimas líticas sobre las células del injerto y el NK produce
citotoxicidad. También se pueden atraer neutrófilos que generan un foco inflamatorio.
Se puede activar el complemento por la vía clásica (anticuerpo unido a un antígeno), y voy a intensificar la
formación del foco inflamatorio, porque se liberan quimicionas, anafilotoxinas, opsoninas y se puede
formar un poro de ataque lítico a la membrana.
Esta inflamación del tejido trasplantado hace que el tejido deje o pierda funcionalidad, cuando esto ocurre
hablamos de rechazo del tejido.

RECHAZO: hay 3 tipos HIPERAGUDO

AGUDO
CRONICO
En el rechazo agudo y crónico voy a tener la activación por vía directa e indirecta de la inmunidad
adaptativa del receptor y de esta manera llegamos al rechazo.
En el rechazo hiperagudo, vemos la presencia de anticuerpos naturales (Ac anti-A y anti-B) que nosotros
expresamos en nuestro organismo, excepto las personas que tienen GR de tipo AB.
Recordar: Los Ac naturales los sintetizan los
Por ejemplo, si tengo un GR que presenta el antígeno A, mis
linfocitos B1, que son los que maduran en
linfocitos B1 van a evaluar los Ag de la flora bacteriana (tiene
nuestra etapa embrionaria. Se alojan en
Ag A yB), al Ag A lo va a considerar como Ag propio, pero el
pleura y peritoneo.
Ag B que mis GR no lo presenta, estos linfocitos B1 lo van a
consideran como extraño y van a formar Ac anti-B. Los fabrica frente a antígenos que tienen la
flora bacteriana intestinal.
Estos Ac anti-A y anti-B sirven para frenar la invasión de
bacterias, para que no ingresen y atraviesen barreras y se queden en su sitio que es la luz intestinal.

RECHAZO HIPERAGUDO
Otro Ac que me pueden causar este rechazo son los Ac anti-HLA, estos son Ac contra proteínas del CMH.
Lo expresan personas que recibieron un trasplante previo y realizaron un rechazo de ese trasplante
(activan la inmunidad adaptativa y humoral) y fabrican Ac anti-
HLA y les queda de por vida. Si las trasfusiones se hicieron solamente
Personas que han recibido múltiples trasfusiones de sangre, de GR no tendríamos no tendríamos
muchas veces se trasfunde sangre entera, donde pasan GR y ningún Ac anti-HLA, porque los GR no
leucocitos, y en estos leucocitos si pueden aparecer proteinas tienen proteínas del complejo 1 ni del
del complejo y esto puede provocar que se active de forma complejo 2 en su membrana.
directa o indirecta la inmunidad adaptativa y forme Ac-HLA.
Las mujeres multíparas (muchos hijos), pueden presentar Ac
anti-HLA contra las proteinas HLA del padre de los hijos, porque si bien hay mecanismos contra la barrera
placentaria para evitar un contacto con los HLA que puede estar en el feto y sean diferentes a lo de la
madre. Durante el parto puede haber un contacto y puede producirse la sensibilización.

Todos tenemos pre

formados a los Ac anti-HLA

¿QUÉ PASA SI HACEMOS UN TRASPLANTE DE UN TEJIDO Y EL DONANTE ES UNA PERSONA DEL GRUPO SANGUINEO
A Y EL RECEPTOR ES 0?
Los Ag que nosotros expresamos en la superficie del GR (ABO), no solo están en la superficie sino que las células de
nuestro endotelio expresan el mismo Ag. Cuando hagamos el trasplante y la sangre del receptor empieza a circular
por dentro del tejido trasplantado, nos vamos a encontrar con que la persona va a tener Ac anti-A, Ac anti-B y los Ac
anti-A del receptor se unen al Ag A que esta expresado en las células del endotelio del tejido trasplantado.
El problema no es el GR, sino las células del endotelio que tienen el mismo Ag que el GR.
Si los Ac del receptor se unen a los Ag del
donante, se va a activar la vía clásica del
complemento, en ese sitio se va a formar un
foco inflamatorio y va a producir lesión
endotelial y se exponen componentes sub
endoteliales, se activa la cascada de la
coagulación y se empiezan a generar procesos
de oclusión trombotica dentro del tejido
trasplantado.
Esta situación ocurre minutos o 1-2 horas
realizado el trasplante.
Resumen: empiezan a formarse coágulos dentro
del tejido trasplantado, estos pueden empezar a
ocluir la circulación de sangre y en un
determinado momento va haber una isquemia
generalizada en el tejido trasplantado y este
será rechazado.
Lo mismo ocurre si el paciente tiene Ac anti-HLA, en vez de unirse a los Ag del grupo sanguíneo ABO se une a las
proteínas del CMH de clase 1 que el endotelio expresa en su membrana.

 Causa: Isohemoaglutininas preformadas, anti ABO o anticuerpos anti-HLA en cantidad suficiente.

 Mecanismo: unión al endotelio vascular, fijación del complemento, activación del complemento,
lesión endotelial y exposición de proteínas de la membrana basal subendotelial, activación de
plaquetas, coagulación y trombosis.
 Pre inmunización anti-HLA: transfusiones pre injerto, embarazo y rechazo de un primer injerto
incompatible.
 CROSSMACH: técnica que permite detectar anticuerpos dirigidos al complejo MCH (anti-HLA).
Si están presentes se realiza otra prueba, donde cruzamos suero del receptor del injerto con
leucocitos del donante. Si hay reacción es porque el receptor tiene anticuerpos específicamente
contra el HLA.

RECHAZO AGUDO
Comienza 1-2 semanas después de
realizado el rechazo, porque necesito que
el receotor active de forma directa o
indirecta su inmunidad adaptativa.
Se introducen dentro del tejido
trasplantado linfocitos T CD8 que van a
reaccionar contra los CMH de clase 1,
tanto de células endoteliales como de
células parenquimatosas, y va a producir
la apoptosis de estas células y esto va a
estar favorecido por los linfocitos T helper
1, a su vez el T helper 17 que libera
citoquinas pro inflamatoria que atrae
neutrófilos al tejido donde ya hay daño y
hay activación del complemento (porque se forman Ac), se va a dañar el tejido, y a nivel de los vasos se
pueden formar coagulos que van a alterar la circulación de sangre, y todo esto llega a un rechazo agudo.
Los linfocitos T (CD4 o CD8) reaccionan a los aloantígenos (CMH en células endoteliales y
parenquimatosas).
- CD8: producen la lisis directa de las células del injerto
- CD4: secreta citoquinas que atraen y activan células inflamatorias produciendo una endotelitis
Los linfocitos Th1 secretan INFγ y TNF y los Th17 secretan Il17 contribuyendo a la activación de macrófagos
y del endotelio provocando inflamación.
Los anticuerpos se unen a antígenos de las paredes vasculares que activan el complemento. Produciendo
una lisis de las células, el reclutamiento y activación de neutrófilos y la formación de trombos. También los
anticuerpos pueden unirse a Rc Fc de neutrófilos o NK y activarlos.

RECHAZO CRONICO
Se da fundamentalmente cuando el tejido
estuvo con pequeños procesos de focos
inflamatorios agudos que no lograron
producir un rechazo agudo del tejido.
La intensidad de los procesos inflamatorios
que existen dentro del tejido trasplantado a
veces no son tan intensos y eso hace que no
sean causante de rechazos pero si micro
lesiones y si estos se prolongan en el tiempo,
luego de 2 años de realizado el trasplante no
encontramos con este rechazo crónico.
Hubo un infiltrado inflamatorio, aparece T
helper 1 y liberan interferón gamma que
activa a macrófagos de forma alternativa, cuando este se active va a liberar factores de crecimiento que
por un lado actúa sobre las células musculares lisas de los endotelios, en los sitios donde están estos
pequeños focos inflamatorios que se mantuvieron en el tiempo, y provoca la que las células musculares
lisas del endotelio se proliferen y así la luz de los vasos sanguíneos se empiecen a disminuir, como
consecuencia hay una pobre irrigación del tejido trasplantado, algunas células empiezan a sufrir isquemia,
muerte celular, se exponen DAMPS.
Cuando muren células del tejido trasplantado, debido a la presencia de la liberación de factores de
crecimiento que libera el macrófago, en vez de reemplazar la celula muerta en una idéntica a ella , el
macrófago activa fibroblastos y ese sitio es reemplazado por tejido fibroticos.
El depósito de tejido fibrotico provoca una falla lenta pero cada vez más intensa del tejido trasplantado.
Generalmente los tejidos que sufren rechazo crónico son: cardiaco, renal.
Aparece 1-2 años después del trasplante fundamentalmente si durante este tiempo hubo pequeños focos
de inflamación aguda.

 Los linfocitos T alorreactivos liberan INFγ y FNTα que activan macrófagos, células endoteliales y
células musculares lisas los cuales liberan citoquinas y factores de crecimiento responsables de
la proliferación de células musculares lisas en la íntima arterial del injerto.
 A medida que avanza la arteriosclerosis del injerto hay reducción del flujo sanguíneo hacia el
parénquima del injerto que es sustituído lentamente por tejido fibroso no funcional.
 La fibrosis intersticial puede ser una respuesta reparativa al daño parenquimatoso causado por
brotes repetidos de rechazo agudo mediado por anticuerpos o células e isquemia
perioperatoria.

PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD: para evitar los rechazos

 Tipificación de grupos sanguíneos: los anticuerpos naturales de tipo IgM específicos para los
aloantígenos de los grupos ABO provocan rechazo hiperagudo.
 Tipificación tisular: Compatibilidad HLA: tipificación de los HLA-A, HLA-B y HLA-DR parecen ser los
tres únicos que influyen en la presentación del rechazo.
Cuanto mayor sea la compatibilidad, menos es el rechazo.
 Detección de la presencia de anticuerpos preformados: los pacientes candidatos a un trasplante
de órgano deben ser estudiado para detectar anticuerpos contra alomoléculas HLA consecuencia
 de embarazos, transfusiones o trasplantes previos para evitar rechazos hiperagudos o agudos.
 Pruebas cruzadas: cuando se identifica un posible donante se realizan para determinar si el
paciente tiene anticuerpos que reaccionan de manera específica contra células del donante (suero
del receptor frente a linfocitos del donante).