ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LT

MECANISMOS EFECTORES
Dra. Silvia Miranda
5-10-2020
 Los linfocitos maduros vírgenes entrarán a los ganglios
linfáticos (Lselectina+), dirigiéndose a la zona T (CCR7+)

GANGLIO LINFÁTICO

(CXCL-13)

PARACORTEZA (LT)
(CXCL19 + CXCL20)

LB + LT

SECRECIÓN DE
ANTICUERPOS
(RTA 1ª)

Mientras no encuentren a su antígeno específico tendrán la capacidad de recircular

 GENERACIÓN DE LA
RESPUESTA ADAPTATIVA PRIMARIA

Los linfocitos vírgenes maduros que encuentren

a su antígeno específico en los órganos
linfoides secundarios, serán ACTIVADOS,
experimentarán EXPANSIÓN CLONAL y
posteriormente se DIFERENCIARÁN A CÉLULAS
EFECTORAS.
Activación de los LT CD4+
Activación de LT CD8+
Principales vías traduccionales gatilladas por el TCR
 En los órganos linfoides secundarios, los LT
pueden diferenciarse a LT efectores, LT
reguladores y LT de memoria

CD8+

TGF-β CD4+CD25+Foxp3+
IL-6 IL-2
IL-6 IL-12
IL-4 IL-1 - IL-6
IFN-γ
IL-21 / IL-23

Treg NATURALES
Tc Thf

Bcl-6 T-bet GATA-3 RORɣt

STAT4 STAT-6 STAT-3
IL-21 IFN-γ
(IFN-γ/IL-4, TGF-β (TGF-β + IL10)
TNFα
TGFβ) LTα Tr1? IL-35

CELULAS EFECTORAS CELULAS REGULADORAS

 T-bet: regulador clave en la diferenciación Th1
INFECCIONES VIRALES Y POR
BACTERIAS INTRACITOPLASMÁTICAS
(Macrófagos, CD, ILCs1 como NK)

En LT CD4+ activados, el estímulo de IFNs activa la

vía STAT1, que induce a su vez la activación del
factor de transcripción T-bet. Esto promueve la
expresión de IL-12Rβ2, permitiéndole responder a la
IL-12 secretada por macrófagos y CD, con la
subsecuente activación de STAT4 que aumenta T.bet
IFN-γ
 La diferenciación a Th2 requiere IL-4

(Eosinófilos, basófilos, mastocitos, ILC2..) Ausencia de IFNγ e IL-12.

La unión de IL-4 a su receptor en el LTCD4+

recientemente activado, activa la vía STAT6, que
promueve la expresión del factor de transcripción
GATA3, el cual genera la síntesis de citoqunas
Th2 favoreciendo la diferenciación a Th2 por
retroalimentación positiva.

TSLP, IL-33 e IL-25 amplifican

la diferenciación a Th2
IL-4, IL-5, IL-9, IL-13
RORγt: factor crítico para la diferenciación a Th17

Hongos
TGF.β

IL-6 /TGF-β
IL-23
IL-21

La presencia de IL-6 activa la via STAT3

Durante el desarrollo de TH17, se comienza a
expresar IL-23R, citoquina que promueve la
expansión y establece su actividad. Para
alcanzar la diferenciación a Th17 se requiere
de la activación el factor de transcripción
IL-17; IL-22 RORγt.
 Diferenciación a LT Helper Foliculares
Células efectoras que permanecen dentro del órgano linfoide, especializada
en proveen ayuda a los LB2 para promover la respuesta en el centro germinal

CXCR5

“inducible co-stimulator

IL-21 y otras..
 Diferenciación a linfocitos reguladores

Los LT reguladores inducibles,, a diferencia de los nTreg, se desarrollan luego del

encuentro con su Ag específico en los órganos linfoides secundarios..

Se desarrollan en presencia de TGFβ y de IL-2

ausencia de IL-6
 Funciones de los Linfocitos T helper foliculares
Los LTHF permanecerán dentro del órgano linfoide localizados en los folículos para
generar el centro germinal durante la respuesta secundaria a Ag T dependientes.

TCR

Ratones deficientes en ICOS tiene fallas en el desarrollo de centros germinales y presentan

 Los LTHF colaboran con los LB en los centros germinales, donde se
produce el cambio de isotipo, maduración de la afinidad y generación
de células memoria en la respuesta secundaria frente a Ags T dep.
Las células efectoras arriban al foco inflamatorio sumando
y complementando su actividad a la respuesta innata

/+
El encuentro entre el LT efector (CD4+ o CD8+) y el
antígeno específico en el foco infeccioso resulta
en el mecanismo efector correspondiente, sin
necesidad de coestimulación.
 Mecanismo de la acción citotóxica de LTc
La liberación del contenido de los
gránulos citotóxicos debe ser muy
controlada

Activan capasas
Granulisina directamente o
Catepsina indirectamente
por daño
mitocondrial

Además de matar la célula huésped, el mecanismo de apoptosis puede

actuar directamente frente a patógenos citosólicos, evitando diseminación
 Pasos en la citotoxicidad de células diana
mediada por LTc

GRÁNULOS
ORIENTACIÓN DEL PRECARGADOS
GOLGI Y Y SÍNTESIS DE
MICROTUBULOS NOVO

EL PROPIO LTc Un mismo LTc

Y LAS CÉLULAS puede matar
VECINAS NO
SON DAÑADAS sucesivas
células blanco
Las células apoptósicas son rápidamente ingeridas por fagocitos, que reconocen
el incremento de FOSFATIDILSERINA en la membrana plasmática y digeridas sin
incrementar la expresión de moléculas co-estimuladoras
La unión de FasL a Fas inicia la vía extrínseca de
la apoptosis

LTc

La vía extríseca de la apoptosis es mediada por la expression de FasL y de

TNF-α ó LT-α. Sus respectivos receptores (Fas, o CD95, y TNFR-I) se
expresan de forma restrictiva en otras células del organism, por lo que la
liberación direccional de gránulos citotóxicos es más universal.
 Los LTc también actúan secretando citoquinas

Los LTc secretan IFNγ , TNFα y LTα

IFNγ: inhiben replicación viral, incrementan expresión de MHC I

y activan macrófagos en el sitio de infección, los que actúan
tanto como células efectoras como APC.

TNFα y LTα: via TNFRII sinergizan en la acción activadora de

macrófagos y vía TNFRI actúan como receptores de muerte celular,
induciendo apoptosis por vía extrínseca.
Los LTc se suman a la acción citotóxica de los NK

INFECCIONES INTRACITOPLASMÁTICAS

LTc y NK difieren en la forma de reconocimiento de la célula blanco pero los

mecanismos citotóxicos son similares
 Mecanismos efectores de los LTh1
Los linfocitos Th1 colaboran en la erradicación de infecciones intracitoplasmáticas
(virus, protozoos, bacterias intracitoplasmáticas) que sobreviven en macrófagos.
Los linfocitos Th1 aumentan la capacidad microbicide de los macrófagos y también
promueven la producción de Acs opsonizantes que se unirán a rec Fc y C.

Th1

IFN.γ
 Funciones efectores de los LTh2
Los linfoticitos Th2 colaboran en la erradicación de infecciones producidas por
parásitos extracelulares, particularmente helmintos, potenciando la acción de
eosinófilos mastocitos y de IgE.

ADCC

MASTOCITOSIS

EOSINOFILIA
 Funciones de los LTh17

Los LTh17 colaboran en la erradicación de infección or bacterias extracelulares y

hongos, amplificando la respuesta de neutrófilos contra estos patógenos
 Linfocitos T reguladores naturales

 Emigran como una población T madura que constituye un linaje

particular en la periferia. En sangre representan el 5-10% de los
LTCD4+.

 Entran en los órganos linfáticos secundarios (CCR7+ y L-selectina+).

Aún se desconoce si la activación de LTreg se produce frente al
encuentro con el ligando propio que permitió su selección en el timo.

 Acceden a tejidos inflamados (patrones de “homing” similares a los de

LT efectores) donde inhiben de manera inespecífica la activación,
expansión, producción de citoquinas y diferenciación de LT y LB.
Suprimen también la función de macrófagos y CD.

 Cumplen un papel central en los mecanismos de tolerancia periférica y

homeostasis.
 Mecanismos de acción de linfocitos T reguladoras

 Contacto celular directo:

-Interacción vía CTLA-4 (Treg), con B7 (CD).
En respuesta, la CD:
1- Disminuye la expresión de moléculas coestimuladoras.
2- Induce la expresión de IDO (indolamina 2,3 dioxigenasa)
3- Induce la apoptosis de la CD.

 Factores solubles:
-Consumo de IL-2, vía CD25 suprimiendo la expansión clonal y
la diferenciación de células T efectoras.
-Secreción de TGF-β e IL-10:
TGF-β: inhibe la síntesis de citoquinas, proliferación y diferenciación T.
IL-10: 1- Inhibe CPA (expresión de MHC y coestimuladores y síntesis
de IL-12 e IL-23, afectando el desarrollo Th1 y Th17)
Plasticidad de las células dendrítias:
 Fases de la respuesta inmune adaptativa

En ausencia de estímulo antigénico, la mayoría de las células efectores muere

por apoptosis al dejar de recibir señales de sobrevida (IL-2, CD25, IL-7, Bcl-2)
aumentando las proapoptóticas (Bim) y la muerte celular inducida por activación
 PREGUNTA DE AUTOEVALUACIÓN

La pregunta de autoevaluación apunta a que el alumno asegure la

comprensión de un concepto fundamental de la presente clase teórica

Resuma las diferencias fenotipicas y funcionales entre un LT virgen o

naive y un LT efector. Enfoque principalmente la respuesta al
reconocimiento antigénico, las consecuencias derivadas de acuerdo a
la subpoblación de LT y al sitio anatómico donde ocurre dicho
reconocimiento.