Comunicación célula - célula

❖Contacto Directo

❖Proteínas Solubles

CITOQUINAS

Efecto
Biológico

Citoquinas
Célula Productora
de Citoquina
 Definición:

CITOQUINAS:
Proteínas o glicoproteínas que son secretadas por células de la
inmunidad innata y adaptativa , de bajo PM, que a través de su
interacción con receptores , regulan el desarrollo o función de otras
células.
Agrupa a aquellas moléculas secretadas por linfocitos (linfocinas) y a
las secretadas por los monocitos y macrófagos (monocinas).
Muchas se denominan Interleuquinas (IL)dado a que son secretadas
por leucocitos y que actúan sobre otros leucocitos. (IL-1 a IL -29).
Algunas se denominan atendiendo a su función como interferones ( si
intervienen en las infecciones virales), hematopoyétinas si intervienen
en los pasos de la hematopoyesis, factores de crecimiento y de
transformación o quimiocinas ( si tienen propiedades quimiotácticas).
Propiedades generales
Producción y secreción transitoria: con “picos de producción” tras el
estimulo desencadenante.
Muy Potentes: gran afinidad a su receptor

Activas a bajas concentraciones

Producidas por varios tipos celulares:

Excepción
Propiedades generales
Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden
exhibir una o varias de las siguientes cualidades:
• pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre
diferentes células).
• redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el
mismo efecto).
• sinergismo (dos o más citoquinas producen un
efecto que se potencia mutuamente).
• antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus
efectos).
Pleitropismo :
Capacidad de una misma citoquina para actuar sobre diferentes tipos
celulares ejerciendo mas de un efecto.
Pleitropismo
 Redundancia :
Propiedad que tienen múltiples citoquinas de ejercer los
mismos efectos funcionales.
 • Sinergia y Antagonismo:

IL– 4 + IL- 5

Efecto Sinérgico
LT activado Linfocito B

IL– 4

IFN-γ
Antagonismo
•Acción en Cascada
Modo de Acción
 Familias estructurales de CITOQUINAS
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9,IL-
Citoquinas de Tipo I 11, IL-12, IL-13, IL-15 y varios factores
de crecimiento hematopoyético.

IFN (α,β,γ),IL-10, IL-19, IL-20, IL-22,

Citoquinas de Tipo II IL-24, IL-28, IL-29.

Familia del TNF TNF

Miembros de la
Superfamilia de IL-1 y Quimiocinas
Inmunoglobulinas
 Clasificación según los Patrones de
Secreción
Citoquinas de la Rta Inmune Innata.
Citoquinas de la Rta Inmune especifica.
Factores de crecimiento hematopoyético.
Quimiocinas.
 Citoquinas de la Rta Innata
Citoquina Efecto Biológico Célula productora
IL-1a, IL-1b Proinflamatorias.Inducen la síntesis de RFA. Monocitos y macrófagos.
IL-6 Proinflamatorias.Inducen la síntesis de RFA. Monocitos y macrófagos.
Estimula secreción de Ig.
TNF-α Proinflamatorias.Responsable del shock endotoxico. Monocitos, macrófagos y
Induce la expresión de moléculas de adhesión. LT.
IL-10, IL-19, Inmunosupresoras. Inhiben la secreción de Monocitos, macrófagos, LT
IL-20, IL-22 citoquinas y otros mediadores pro inflamatorios y y LB.
expresión de MHC-II y moléculas de adhesión en
monocitos. Estimulan a LB e inducen síntesis de Ig.
IL-12 Inductor de diferenciación Th 1. Estimula Monocitos y macrófagos.
actividad citotóxica de LT y NK.
IL-18 Estimula actividad citotóxica de LT y NK.
IL-23 Estimula actividad citotóxica de LT y NK.
INF-α, INF-β Efecto antiproliferativo e inmunomodulador.
Actividad antitumoral
Citoquinas de la Rta Adaptativa

Citoquina Efecto Biológico Célula productora

IL-2 Proliferación de LT. Activación y proliferación Células T
de NK. Proliferación de LB.
IL-4 Promueve la diferenciación a Th 2; cambio de Células Th 2 y mastocitos
isotipo a Ig E.
IL-5 Activación y generación de eosinofilos. Células Th 2
TGF-β Inhibe proliferación de LT y LB. Promueve LT, macrófagos y otros tipos
cambio de isotipo a Ig A. inhibe a los celulares.
macrófagos.
IFN-γ Activa a macrófagos. Aumenta la expresión Células Th 1, células T CD8+,
de MHC 1 y 2.Incrementa la presentación NK
antigénica
 Factores de crecimiento
hematopoyético
Citoquina Efecto biológico Célula productora
IL-3 Hematopoyesis en situaciones de stress. LT activados
IL-5 Diferenciación, proliferación y activación Linfocitos Th 2 activados
de eosinofilos.
IL-7 Maduración de LT y LB. Células estromales de M.O.
IL-9 Proliferación de precursores eritroides y LT activados
de células T.
IL-11 Megacariocitopoyesis. Fibroblastos de M.O.
GM-CSF Desarrollo y diferenciación de LT activados
granulocitos y macrófagos.
G-CSF Desarrollo y diferenciación de Fibroblastos, células
granulocitos . endoteliales y monocitos.
M-CSF Desarrollo y diferenciación de Monocitos y macrófagos
macrófagos.
Factores de crecimiento hematopoyético
Quimiocinas
• son una familia de citocinas quimioatrayentes, que juegan un papel vital en la
migración celular a través de las vénulas de la sangre hacia los tejidos y
viceversa, y en la inducción del movimientos celular en respuesta a un gradiente
químico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis.
• También regulan el desarrollo de órganos linfoides, diferenciación de linfocitos T,
intervienen en metástasis celular, y recientemente se ha demostrado que tienen
una función neuromoduladora.
Receptores de
Citoquinas
Clasificación
De acuerdo a la clasificación basada en las semejanzas estructurales que
existe entre los dominios de unión, se los divide en 5 familias:
1. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
2. Receptores de Citoquinas tipo I.
3. Receptores de Citoquinas tipo II.
4. Receptores del TNF.
5. Receptores de 7 hélices alfa transmembrana.
Receptores de citoquinas
Familia de receptores
Rc de la Superfamilia de las Igs
Rc de Citoquinas clase I
Rc de Citoquinas clase II
Rc del TNF
Rc de quimiocinas
Ligandos
IL-1, M-CSF, KIT, IL-18
IL-3, IL-5 y GM-CSF: las cuales comparten una
cadena común βc o CD131.
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21: comparten una
cadena γc. IL-2 tiene además una subunidad IL-
2Rα (CD 25).
IL-6, IL-11, IL-12, IL-13, IL-23, IL-27, GM-CSF, G-
CSF, OSM (oncostatina M), LIF (factor inhibidor
de leucina), CNTF (factor neutrofilo ciliar), GH,
Prolactina.
INF-α, INF-β, INF-γ, INF-λ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-
22, IL-24, IL-26,IL-28, IL-29
TNF-α, TNF-β, CD-27L, CD-30L, CD-40L, NGF
(factor de crecimiento neural), FAS.
IL-8, RANTES, MIP-1, PF-4, MCAF, NAP-2
Receptores de citoquinas
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune
pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas).
Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a
membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un
motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en
posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-
Ser).
La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de
membrana:
Cadena α, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar
señales al citoplasma
Cadena β, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de
citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.
La subunidad transductora de señal se necesita para formar el
receptor de alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se
logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga
cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Receptores de citoquinas

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado

IL2-R) consta de tres subunidades:
Cadena α específica de cada citoquina;
Dos subunidades (cadena β y cadena común γc) transductoras de señal.
Esta versión trimérica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en
realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que
existe una forma monomérica (IL-2Rα) de baja afinidad, sin cadenas
transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la señal, y una forma de
afinidad intermedia (IL-2Rβγ).
La IL- 2 posee distintos grados de afinidad por su Rc, según este
formado por una, dos o las tres cadenas, regulando de esta manera la
intensidad del efecto.
Citoquinas que comparten la cadena γc
 Señalización a través de Rc de Citoquinas

• El Rc de citoquina se compone de sub-unidades separadas, una cadena α

necesaria para la unión de la citoquina y traducción de señales y una
cadena β que se requiere para la señalización.
• Diferentes segmentos de proteínas inactivas se unen con distintas
subunidades del Rc. La cadena α se vincula con la familia de cinasas Janus
(JAK) y en ausencia de la citoquina JAK carece de actividad.
• La unión de la citoquina induce el enlace de las dos subunidades del Rc y la
activación de las JAK asociadas.
• Las JAK activadas crean sitios de acoplamiento para los factores de la
transcripción de STAT (traductores de señales y activadores de la
transcripción) mediante la fosforilacion de residuos de tyr específicos en
subunidades del Rc de citoquina.
• Después de experimentar esta fosforilacion mediada por JAK, los STAT se
translocan de los sitios de acoplamiento del Rc hacia el núcleo, donde
inician la transcripción de genes específicos.
Redundancia y especialización en la respuesta inmune
innata anti-infecciosa
Respuesta innata ante una
infección viral
 ¿Cómoes reconocida la presencia de un virus?

Fundamentalmente a través de la detección de sus ácidos nucleicos

TLRs RLR NLR y ALR

TLR3, TLR7, RIG-1 y MDA5 NLRP3, AIM2, IFI16
TLR8, TLR9

El reconocimiento de la infección viral induce la

producción de interferones de tipo I
 Producción de interferones /
1 Virus a ARN infecta a la célula 2 El virus infectante replica
y genera nuevos virus
Virus infectante
3 El material
genético viral
activa sensores Viral RNA
de ácidos
nucleicos Proteínas
Nucleus
induciendo la Traducción antivirales
transcripción y
traducción de Transcripción Transcripción
6 Las
IFNs tipo I. proteínas
IFN-mRNA
antivirales
Traducción
IFNs alfa y beta degradan al
ARN viral e
4 IFNs liberados por la inhiben la
Célula infectada Neighboring host cell
célula infectada síntesis de
interactúan con los Rc proteínas,
para IFNs sobre la propia interfiriendo
célula infectada o sobre con la
células vecinas replicación
estimulando la síntesis viral
de proteínas antivirales
como la proteín kinasa R
y la OAS, entre otras.
 ¿Qué células producen IFNs de tipo I en
respuesta a la infección viral?
● Prácticamente todos los tipos celulares poseen algún sensor capaz de detectar la
presencia de una infección viral y en respuesta producir IFNs tipo I. Ejemplo: células
epiteliales, células endoteliales, fibroblastos, células parenquimatosas y leucocitos.

● Sin embargo, las principales células productoras de IFN de tipo I son las Células
Dendríticas Plasmacitoides

TLR7y 9
Rc citosólicos
ADN
MDA-5

RIG-I
Virus

Células Células dendríticas

parenquimatosas plasmacitoides
 Células Dendríticas Plasmacitoides

Relevantes en etapas tempranas de infecciones virales

● Componen el 0.2-0.8% de las células mononucleares de sangre

periférica

● Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales reconocen ADN y ARN

virales

● Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones

de tipo I

● Se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios.

En respuesta a procesos infecciosos son reclutadas en el tejido
afectado.
 Interferones de tipo I: una herramienta esencial
en la inmunidad anti-viral

Los IFN de tipo I comprenden 16 miembros: 12 subtipos de IFN-α, IFN-β,

IFN-ε, IFN- e IFN-. Casi todos los estudios relacionados a inmunidad
anti-viral se han concentrado en las acciones mediadas por los IFN-α y β

Los IFN de tipo I se caracterizan por ejercer una poderosa acción anti-
viral, estimulando la transcripción de 500 a 2000 genes (ISGs, IFN-
stimulated genes), cuyos productos (proteínas) median el establecimiento
de un estado anti-viral.
 Funciones de los interferones /

• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor, común para

los interferones  y , denominado IFNAR
Funciones mediadas por los Interferones de tipo I
❑ Tornan a las células vecinas refractarias a la infección viral
❑ Activan a las células NK
❑ Incrementan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I
❑ Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas CMH Clase I
❑ Favorecen el desarrollo de la memoria T
Efectos anti-virales de los interferones 
 ¿Qué características tiene la respuesta innata
antiviral?

Muy altas Vasosanguíneo

concentraciones
de IFNs tipo I
Reclutamiento de
Virus Inducen la células NK
Células dendríticas expresión de cientos
plasmacitoides de genes generando
un estado antiviral

Activan a las células NK

reclutadas
Citotoxicidad: Inducen
la apoptosis de la
IFNs tipo I; células infectadas
IL-1 beta;
Otras citoquinas; y
Producción de
Quimiocinas que
median el citoquinas: IFN-,
Células reclutamiento de TNF-
parenquimatosas CDp y células NK
Los interferones de tipo I y las células NK proveen
protección temprana frente a infecciones virales

Células T citotóxicas
IFN / Anticuerpos
Células NK
IFN /

Carga viral Carga viral

Días post-infección
 Las células NK no sólo participan en la
defensa antiviral

● Inmunidad anti-viral
● Inmunidad contra bacterias y parásitos
intracelulares

● Inmunidad anti-tumoral
● Regulación de la inmunidad adaptativa
¿Cómo hacen las células NK para reconocer a las
células blanco?
Utilizan receptores de ACTIVACIÓN y de INHIBICIÓN

ACTIVACIÓN INHIBICIÓN
 ¿Cómo hacen las células NK para reconocer a las
células blanco?

Receptores inhibitorios de células NK

NO se induce
RESULTANTE APOPTOSIS de la
célula blanco

Receptores de activación de células NK

INFECCIÓN VIRAL, TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA

Receptores inhibitorios de células NK

APOPTOSIS de la
RESULTANTE célula blanco
Receptores de activación de células NK
 ¿Qué receptores activadores e inhibidores expresan las
células NK?

Ligandos Receptores activadores Ligandos

reconocidos reconocidos
CD16

desconocidos NCRs NKp30 Receptores inhibidores

NKp46 Moléculas
de clase I
KIR2DL, KIR3DL
Kp44 del CMH
CD94/NKG2A
MICA/B, ULBPs NKG2D
HLA-E
CD85 (ILTs, LIRs)
HLA-E CD94/NKG2C Células NK
HLA-G

KIR2DS, KIR3DS
Moléculas de clase I
del CMH

NCRs: familia de Receptores de Citotoxicidad Natural KIR: killer Ig-like receptors

Reconocimiento, balance de señales y activación de las
células NK

No hay
respuesta

No hay
respuesta

La célula
NK ataca a
la célula
blanco

Respuesta
determinada
por balance
de señales
 Mecanismos anti-infecciosos mediados
por las células NK

● Citotoxicidad:
➢ Mecanismo secretorio (exocitosis de gránulos)
➢ Mecanismo no secretorio (activación de
receptores de muerte)

● Producción de citocinas inflamatorias

(fundamentalmente IFN-)
Mecanismos citotóxicos de la célula NK
Ejemplo de la interacción a través del receptor activador NKG2D

Modificado de The Immune system, 3ed.

(Garland Science 2009)
NK activada

NK activada
La citotoxicidad NK
involucra
mecanismos:

● SECRETORIOS
(perforinas y
granzimas) y
● NO SECRETORIOS
(Fas-FasL)
 Citotoxicidad celular dependiente de Ac: CCDA
Los FcR de las células NK
Los anticuerpos opsonizan
(CD16) reconocen a los
las células blanco
anticuerpos IgG asociados a las
células blanco
El entrecruzamiento de los FcR
La célula blanco muere por
activa a las células NK e induce
apoptosis.
la apoptosis de la célula blanco
por CCDA

El CD16 de las células NK es un receptor de ACTIVACIÓN muy potente que media la CCDA.

Las moléculas que median la inducción de apoptosis en

la célula blanco son, al igual que cuando la citotoxicidad
es gatillada a través de otros receptores de activación
CD16
de la célula NK, las perforinas y granzimas (mecanismo
ACTIVACIÓN INHIBICIÓN secretorio de citotoxicidad)