Se entiende por tolerancia inmunológica a la falta de reactividad frente a componentes antigénicos propios del sujeto.

Dicha tolerancia es
generada y sostenida por mecanismos tanto centrales como periféricos encargados de silenciar aquellos clones autorreactivos que podrían,
eventualmente, conducir al desarrollo de una respuesta autoinmune. Los mecanismos centrales son de ontogenia B y T, por lo que vamos a
centrar la atención a los mecanismos periféricos.

El papel protagónico en el mantenimiento de la tolerancia periférica es mediado por las células T regulatorias: representan un grupo heterogéneo
que difieren en sus orígenes, las citoquinas que secretan y sus propios mecanismos de acción. Podemos agruparlas en tres categorías:

● Células reguladoras tipo 1 (Tr1) → median su capacidad regulatoria de acuerdo a su producción de IL-10
● Células Th3 → median la producción de TGF-β (factor de crecimiento transformador β) → tolerancia oral
Ambas se diferencian a partir de LT CD4 CD25- naive activados en los órganos linfáticos secundarios (periferia) en condiciones
tolerogénicas. Ninguna de estas expresan el factor FOXP3, y participan en la tolerancia oral.
● Células reguladoras CD4+CD25+FOXP3+ forman el grupo con mayor capacidad supresora por lo que su papel en la regulación de la
respuesta inmune es central:
 Inhiben la activación
 Inhiben la proliferación de los linfocitos T, linfocitos B y células dendríticas
 Inhiben los mecanismos efectores (en inmunidad antitumoral y antiinfecciosa)
Difieren en las anteriores en su origen, no sólo se originarán en periferia sino también en el timo determinando dos poblaciones
diferentes de células T regulatorias:
1) Células T reguladoras inducibles
 Se originan en órganos linfáticos secundarios (periferia) a partir de linfocitos T naive que reconozcan su antígeno
en un microambiente tolerogénico
2) Células T reguladoras naturales
 Emigran del timo con su fenotipo característico CD25+FOXP3+ para cumplir sus funciones preventivas frente al
desarrollo de fenómenos autoinmunes
 Requieren para su diferenciación del establecimiento de uniones de alta afinidad entre el TCR y su péptido propio
unido a la molécula de CMH presentado por las células del estroma tímico
 Es también necesaria la presencia de los corpúsculos de Hassal (son masas de células epitelioreticulares ubicadas
en la médula del timo) debido a su producción de TSLP (linfopoyetina estromal tímica), la cual activa a las células
dendrítica inmaduras presentes en el timo, con el fin de aumentar la expresión de moléculas coestimuladoras

PERFIL ESTÍMULO PRODUCEN

ThR1 (FOXP3-) IL-10 IL-10: supresor de la actividad inmune
Th3 (FOXP3-) TGF-β TGF-β: supresor de la actividad inmune
iTreg (FOXP3+ inducible) IL-10, TGF-β, ác.retinoico IL-10, TGF-β
Treg nat (FOXP3+ constitutiva) Salen del timo IL-10, TGF-β, CD25 (receptor de alta afinidad por IL-2)
Factor de transcripción FOXP3

 Rol fundamental en el desarrollo y diferenciación de las células Treg en el timo

 Suprime las respuestas de linfocitos T efectores → previene el desarrollo de enfermedades autoinmunes
 Induce la expresión en la membrana de CD25 y CTLA-4, reforzando aún más su capacidad supresora

Junto con FOXP3, existen ciertos marcadores fenotípicos que diferencian distintos grupos de células Treg naturales:

● Treg CD45RA+ FOXP3low → son las células Treg en reposo

● Treg CD45RA- FOXP3high → se originan de las anteriores luego de activarse
● Treg CD45RA- FOXP3low → sin capacidad supresora. Secretan citoquinas

Otro marcador que nos permite diferenciar dos grupos funcionales es CD39

- Es una ectonucleotidasa: hidroliza ATP o ADP y genera adenosina → mediador que induce inmunosupresión
- Suprime la proliferación y producción de IFN-γ por células T activadas (función tanto con CD39 como sin CD39)
- Suprime la producción de IL-17 por las Th17 → SOLO las que poseen CD39

Otros marcadores que podemos hallar son CD25, CD4, CTLA-4, CD28, GITR, CD127 → NO son exclusivos de éstas

Además de FOXP3, se caracterizó a las células Treg como CD25+: es la cadena α para el receptor de alta afinidad de IL-2. Se ha visto que la
administración de Ac bloqueantes dirigidos contra la IL-2 disminuye el número total de células Treg y su capacidad supresora, lo que demuestra
que IL-2 es vital para la supervivencia y funcionalidad de estas células.

Las Treg cumplen su rol en los ganglios linfáticos (expresan CCR7 y L-Selectina) y tejidos periféricos donde el patrón de receptores que exprese
(por ejemplo CCR4 en procesos localizados en la piel) determinará los diferentes patrones de asentamiento (homing) de las diferentes
subpoblaciones. Éstas circularán hasta encontrar su antígeno para activarse.

Activación, proliferación y diferenciación de las células Treg

o Activación → son fácilmente activadas: necesitan concentraciones de antígeno hasta cien veces menores que para un LT naive
convencional. Podrían ser activadas por células dendríticas inmanduras.
o Expansión → por estimulación antigénica y por sus receptores de tipo Toll (TLR): TLR 2, 4, 5, 8.

Mecanismos de acción

Una particularidad de las células Treg es que, diferente a lo que sucede con las células T naive, sufren un proceso de cebamiento o priming en el
timo con su antígeno específico lo que les permitirán migrar de éste funcionalmente maduras, es decir, capaces de mediar su función supresora.

Actúan inhibiendo la activación de células T y B, afectando la expansión clonal, su producción de citoquinas y la diferenciación en células efectoras.
También ejerce efectos supresores sobre las ₵ NK, NKT, macrófagos y ₵ dendríticas.

Estas funciones son llevadas a cabo por diversos mecanismos:

 ● Aquellos por contacto directo, entre las células Treg y las células dendríticas y/o linfocitos T.
1. El factor FOXP3 ejerce acción, de manera directa, sobre la expresión de CTLA-4. La interacción de esta molécula con CD80 y
CD86 expresadas por las células dendríticas tanto maduras como inmaduras provoca en éstas la disminución de expresión de
CD80/CD86, la inducción de la enzima IDO (que tiene un efecto supresor T mediado por depleción del triptófano y acción de los
metabolitos generados) y parece que también promovería su apoptosis.
2. Las células Treg ejercen efectos citotóxicos sobre las células dendríticas mediante granzimas y perforinas. Consiguen aumentar el
nivel de AMPc en los linfocitos T inhibiendo su expansión y producción de IL-2.
3. Las células Treg naturales expresan la molécula CD39, una ectonucleotidasa que hidroliza ATP o ADP cuyo producto, adenosina,
media un potente efecto supresor.

● Y aquellos mediados por factores solubles:

1. El factor FOXP3 induce una alta expresión de CD25 y suprime la producción de IL-2. Así, la poca producción sumada al ‘secuestro’
de IL-2 por parte de las células Treg dan lugar a un microambiente muy pobre en esta citoquina suprimiendo la expansión de las
células T.
2. Secreción de moléculas inmunosupresoras: IL-10, TGF-β y galectina-1 (inhibe la expansión clonal T y promueve la apoptosis de
células T respondedoras).

Una particularidad acerca de la funcionalidad de estas células es que, una vez activadas a través de su TCR, pueden mediar su función supresora
sobre células T con diferentes especificidades antigénicas. Esto se conoce como ‘Supresión bystander’.
RESOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN → se da por:

Inhibición del sistema del complemento

Remoción de neutrófilos
Millones de neutrófilos salen desde la MO a la circulación y expresan una gran potencialidad microbicida, capaz de lesionar tejidos propios, por lo
tanto, los neutrófilos NO emigran del tejido inflamado, deben ser removidos a través de mecanismos que minimicen dicha capacidad de lesionar
tejidos propios.

El mecanismo implicado es la apoptosis de los neutrófilos por parte de la médula ósea:

1) La membrana citoplasmática permanece intacta por lo que el contenido celular no es liberado
2) Las células apoptóticas (neutrófilos, leucocitos) son rápidamente removidas
3) Es una forma de muerte celular programada genéticamente → es muy flexible

Defectos en la fagocitosis se células apoptóticas: provoca necrosis secundaria de las células apoptóticas, la cual genera una respuesta
inflamatoria y el desarrollo de lesiones tisulares.

Macrófago: perfil antiinfeccioso

o Las células apoptóticas producen el flip-flop de fosfatidilserina, es decir, la exponen en su superficie, la cual es interpretada como
‚eat-me signals‛ por el macrófago y éste las fagocita
o El macrófago en su perfil antiinfeccioso, produce citoquinas anti-inflamatorias: TNF-β, IL-10
o La actividad inflamatoria del macrófago está regulada por:
 Células T reg → inhiben la producción de citoquinas inflamatorias por el macrófago
 Células apoptóticas → la fagocitosis de células apoptóticas redirecciona al macrófago en un perfil anti-inflamatorio
IgM natural: favorece la depuración de las células apoptóticas
Actúa en la primera línea de defensa en infecciones (bacterias capsulares, virus), en el mantenimiento de la homeostasis, en la depuración de
células apoptóticas, restos celulares, antígenos con epitopes oxidados (LDL oxidada).
No solo los neutrófilos mueren por apoptosis
La apoptosis es la forma usual de muerte celular en los organismos superiores:

 Ontogenia T: más del 98% de los timocitos mueren por apoptosis

 Los linfocitos T expandidos luego de su activación mueren por apoptosis
 Los linfocitos T y B anérgicos mueren por apoptosis
 Los linfocitos B que no logran arrancar el antígeno de las células foliculares dendríticas en el centro germinal mueren por apoptosis
 Las células NK y los linfocitos T CD8 destruyen células neoplásicas y células infectadas por virus induciendo su apoptosis

AUSENCIA DE PROCESOS INFECCIOSOS

Células dendríticas tolerogénicas: en ausencia de procesos infecciosos y/o señales estimulatorias en tejidos periféricos, un fracción de las células
dendríticas migra a los ganglios linfáticos, conformando las CD tolerogénicas, las cuales:

 Inducen anergia clonal T

 Inducen la diferenciación de células T en un perfil Treg

Factores que inhiben respuestas autoinmunes por linfocitos autorreactivos en perfieria:

 Dichos linfocitos no encuentran en periferia las condiciones necesarias para activarse → tolerancia periférica:
o Ausencia de 2° señal de activación (co-estimulación, colaboración T)
o Densidad inadecuada de complejos péptido propio-CMH → ignorancia clonal
 Las respuestas se encuentran inhibidas por linfocitos Treg
 Existen sitios inmunológicamente privilegiados (ojos, testículos, ovarios, cerebro, interfase materno-bebé):
o Poseen altas concentraciones de TGF-β, inhibidores del complemento además de una aumentada expresión local de las
moléculas Fas-L y PD1-L, lo que en su conjunto determina un microambiente antiinflamatorio e inmunosupresor
o Existe secuestro de antígenos, lo cual evita que éstos sean susceptibles de reconocimiento por parte de los linfocitos. Esto se
manifiesta ciertas lesiones traumáticas que exponen estos autoantígenos haciéndolos susceptibles de reconocimiento, lo cual
podría desencadenar respuestas autoinmunes. Estos casos son muy frecuentes en la patología ocular por citar algún ejemplo.
o Las condiciones anteriormente mencionadas inducen la tolerancia periférica de ciertos antígenos a consecuencia de la
generación de linfocitos Treg
o Mutaciones en los genes
Son de naturaleza multifactorial: conjunto de genes y factores ambientales (infecciones, tratamientos con drogas, estrés,
tabaquismo, etc).

 Síndrome autoinmune poliendócrino (APS-1): asociado a hipoparatiroidismo, insuficiencia adrenal, tiroiditis autoinmune, DBT tipo 1 y
candidiasis mucocutánea. El gen mutado en esta patología es el gen AIRE, responsable de la expresión, por parte de las células epiteliales
tímicas, de proteínas ectópicas expresadas en los distintos tejidos periféricos. Esta mutación da lugar a una selección negativa de
linfocitos T defectuosa.
 Poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X (IPEX): el gen mutado en este caso es FOXP3. Esta mutación da lugar a una falla en la
generación de células Treg y afecta su funcionalidad. Asociada a enteropatía autoinmune, tiroiditis, dermatitis y DBT tipo 1. Con
frecuencia conduce a la muerte en los primeros años de vida.
 Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS): la mutación se encuentra en el par Fas/Fas-L. Esto se traduce en la pérdida de control
sobre la proliferación linfocitaria: el suicidio (unión de Fas-FasL en un mismo linfocito para generar su apoptosis) o el fratricidio (unión de
Fas-FasL entre linfocitos para generar apoptosis), NO se podrán generar. Esta enfermedad cursa con lifocitosis, adenomegalias
generalizadas y hepatoesplenomegalia. Se asocia frecuentemente a un mayor riesgo de enfermedades neoplásicas, en particular
linfomas.
 Mutaciones en CTLA-4, PD-1: generan manifestaciones de autoinmunidad. Hay una falla en el control de la activación de clones T
autorreactivos.