Respuesta funcional de linfocito T activados, Fase de

contracción de la respuesta de células T y superantigenos

Fases de la respuesta de los linfocitos T
1. Reconocimiento de antígeno por parte del linfocito T por una APC
2. Se activa y se secretan citoquinas para su proliferación y diferenciación del
linfocito T
3. Entonces proliferaExpansión clonar, es decir, se da un aumento en números
de linfocitos especifico para ese antígeno y luego se diferencia en su
poblaciones efectoras. Ejemplo linfocito Cd8+ diferencia a citotoxico.

Hipótesis de la selección clonal

 Trata de explicar cómo se daba el desarrollo especifico de una respuesta

inmune contra un antígeno.

POSTULADOS DE LA HIPÓTESIS DE SELECCIÓN CLONAL

1. Los precursores de los linfocitos generaran diferentes poblaciones de células
cada unas de las cuales va a tener un receptor con especificidad única.
(Proceso independiente del antígeno y de forma aleatoria)

Este proceso se lleva a cabo por un reordenamiento en el ADN. Genera diversidad de

receptores:

 se lleva a cabo mediante un reordenamiento de ADN en los locus que codifican

para T receptor.
1. Ellos están organizados en segmentos génicos y cada uno se combinan
aleatoriamente para que cada linfocito tenga un receptor único.

Precursores- clones en timo linfocitos cada uno con especificidad única cuando
se encuentre antígeno se da la selección de los linfocitos que puedan reconocer a ese
antígeno (se seleccionan de la población total de linfocitos) se produce un linfocito
efector(en el caso del linfocito B secreta anticuerpos con la misma especificidad).

2. Todas estas células que se generaban y eran seleccionadas por el antígeno

tenían la misma especificad para el antígeno de la célula que lo originoSe
forman clones.
3. Durante ese desarrollo del linfocito se eliminan aquellos que estén reaccionando
contra los antígenos propios.

Recordar: reconocimiento de antígenos

Para la activación del linfocitoHipótesis de las dos señales+ cito quinas

1. Presentación de antígenos: relacionada con MHC y TCR
 a. célula dendrítica reconoce al patógeno por PRR o lo ingresa por
macropinicitosis.
b. La célula APC madura, empieza a cambiar y migra desde los tejidos donde se
encontró con el antígeno y va hacia los órganos linfoides
c. Donde se llevara a cabo el reconocimiento antigénico por HLA 1 o 2 y el TCR
del linfocito, si el TCR es especifico para ese antígeno habrá un reconocimiento.
2. La señal co-estimuladora: CD28(linfocito t)-B7 (APC): colabora con la
activación.

3. Señalización de citoquinas: produce cascadas de fosforilacion intracelulares

que llevan a la expresión de moléculas que ayudan a proliferar y diferenciar
como IL-12 y citoquinas secretadas por APC (polarizantes) para la diferenciación
del linfocito.

Célula detrítica: maduración

Por reconocer al antígeno en tejidos periféricos por PRR:

 Aumenta expresión de moléculas co-estimuladoras: en célula detríticasB7

 Aumenta expresión de del receptor de quimiocinas CCR7 para que viaje a
ganglio linfático donde se lleva a cabo el encuentro con los linfocitos T
vírgenes.
 Expresa moléculas de adhesión : Dc-sign
 Aumenta MHC

Los linfocitos escanean a las células dendríticas y se lleva a cabo el encuentro en los
Órganos linfoides secundarios respuesta inmune adaptativa

 CCR7: sus ligandos (quimiocinas) son ccl19 y ccl21 producida por células
estromales en el ganglio linfático, y por ello ella migra hasta allá (quiomiotaxis).
 Esto sirve para que se lleve a cabo la presentación de antígenos al linfocito T
 Moléculas que participan en la unión de AP y linfocito T

1. Correceptor Cd4/CD8 se necesita para interacción de TCR y MHC2 para que

se estabilice el complejo de presentación de antígenos
2. Co-estimuladoras: b7-cd28
3. Interacciones de adhesión

Respuesta de linfocitos al reconocimiento del antígeno y moléculas

coestimuladoras:

1. Secreción de citoquinas: principalmente IL-2

2. Proliferación de los linfocitos específicos frente al antígeno aumenta el
número de células en clones específicos frente al antígeno (expansión clonal)
3. Diferenciación de las células vírgenes en linfocitos efectores y de memoria

CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE SUPERFICIE DESPUÉS DE LA

ACTIVACIÓN DE LINFOCITO T

 Il-2
 CD69
 CD125 receptor para IL2
 CD40L
  Cda69: retine al linfocito T en el ganglio linfático, porque allí es donde se le va a
ofrecer los factores necesarios para su supervivencia, diferenciación y
proliferación.
Su función es bloquear a la molécula S1PR1 que media la salida del linfocito T del
ganglio linfático. Entonces la célula se queda dentro del ganglio linfatico
 Il-2R (CD25): responde a IL-2factor de crecimiento, superviviencia y
diferenciación
 CD40L: reconoce a cd40 expresados por macrófagos, células dendríticas y
linfocitos B, para que llegue a cabo sus funciones efectoras y para que las APC
activen más su respuesta y capacidad de presentar antígenos.
 CTLA-4: INHIBE activación del linfocito T, participa en fase de contracción donde
CT empiezan a morir. (Control de respuesta)
 Moléculas de adhesión: algunas disminuyen otras aumentan

Para la migración hacia los tejidos periférico, luego de su activación, oara ayudar a
controlar a ese patógeno

 Disminuyen(L- SELECTINA) CD62L Y CCR7

 Y aumentan LFA-1, VLA4, ligando para las selectinas P
 IL-2 y su receptor

Receptor:

 Proteína heterotrimerica: 3 cadenas

 Está en la membrana del linfocito T
 Reconoce a IL-2, que participa en supervivencia y diferenciación de los linfocitos
T

Tiene 3 dímeros: Alfa beta y gama

 La cadena gama (común): lo comparten todos los receptores de la misma

familia.
 Beta: se comparte con IL.15R
 Alfa: única del receptor de IL-2R

¿Qué sucede en el linfocito virgen?

1. En un linfocito virgen ese receptor solo expresa dimerico con cadena beta y
gamma.
2. Con la presentación de antígeno se estimula la expresión de IL2
3. Se expresa complejo heterotrimerico con una señal mayor para IL-2 (linfocito T
activado)
4. Induce a la célula a que prolifere y diferencie
 Señalizaciones dentro del linfocito activado, por IL-2 reconocimiento, estas
cascadas sirven para activar factores de transcripción y a su vez activar
determinadas moléculas proteínas antiapoptoticas (estimula supervivencia),
del ciclo celular (ciclinas para proliferación) y cadena alfa de IL-2R.
 Aumenta producción de citoquinas efectoras como IFN-gama y IL-4
 FUNCIONES INMUNOREGULADORAS:

La Il-2, también es inmunoreguladora. Tiene expresado el receptor completo para

interleucina2. Para participar en la fase de contracción de la respuesta inmune y
respuestas de tolerancia.

EXPANSION CLONAL
1. Presentación de antígeno por células dendríticas al linfocito
2. Activación del linfocito
3. Secreción de IL-2
4. Una vez que el linfocito T es estimulado por Il-2proliferación expansión
clonal aumento en el numero de células para la eliminación del patógeno
Dependiendo del ambiente de citoquinas ellas diferencian a dos poblaciones:

 Células T efectoras (mayor porcentaje) y T memoria

En la fase de contracción la mayor parte de efectoras mueren y se mantienen células

que se diferencian en la expresión de genes en su ubicación y capacidad
proliferación se diferencian a células de de memoria (son parte de las celulas
proliferadas en la expansión clonal)5%

CELULAS T DE MEMORIA

ETAPAS DE LA ACTIVACIÓN

Linfocitito TCd8 citotoxico: virus

intracelulares

CD4: activación de células del sistema

inmune, producen citoquinas que
estimulan a estas células a potencializar
sus funciones

¿Cómo se regula la respuesta inmune? Entramos a la fase de contracción de la

respuesta inmune, donde los linfocitos efectores mueren por apoptosis
Se suprimen moléculas que le ayudaban al linfocito T a sobrevivir

Receptores inhibitorios CTL4-A B7, compiten con la unión de cd28 la cual es co.
Estimuladora

LINFOCITOS T DE MEMORIA
  Células que se luego de la respuesta adaptativa y estas conseguirán responder
de una forma rápida y potente frente al mismo antígeno.
 Se establecen por largos periodos de tiempo en el organismo
 Tienen capacidad de células madres autorregulación
 Su cantidad es mayor que la de linfocitos vírgenes

 No se ha establecido como se desarrollan los linfocitos T de memoria:

 Se diferencian de los T vírgenes por sus moléculas de superficie

Hay subpoblaciones en sus moléculas de superficie:

1. MODELO LINEAL A: durante una respuesta inmune se diferencian linfocitos T

efectores y a partir de estas células T memoria
2. MODELO DIFERENCIACION RAMIFICADA: linfocito t se expanden
clonalmente parte se diferencia en efectores y para parte en células T de
memoria

HAY VARIAS SUBPOBLACIONES:

Los linfocitos T de memoria se diferencian por:

 Marcadores fenotípicos en su superficie

 Diferenciación anatómica: están ubicadas en tejidos o órganos segundarios
 Función

SEGÚN LA LOCALIZACIÓN DE LOS LINFOCITOS T DE MEMORIA

Tejidos periféricos:

 células T memoria residentes, responden de forma rápida a la presencia de

ese antígeno, tienen vida corta.
 Células T de memoria efectoras: migran entre órgano y tejido, respuesta
rápida contra patógeno. Y a sea secretando citoquinas

ORGANO LINFOIDE.

 T cell stem cell: célula madre

 Central memory T cell: Vida larga, protegen contra infecciones sistémicas
 Células colaboradoras foliculares de memoria: están en los folículos y ayudan a
la célula B a responder.

SUPERANTÍGENOS
Proteínas que se unen y activan la mayoría de las
células T expresando un particular Set del gen variable
de la cadena Beta del TCR.

Respuesta independiente de su especificidad

antigénica original.

 Son proteínas que son reconocidas como los mayores estimuladores de los
linfocitos
 Se estimulan una proporción que llega al 20% de los linfocitos T del organismos
(de todos los linfocitos vírgenes hay un solo de 10 a la 5 de los linfositos)
 Están presentes en bacterias
 Receptor de linfocito T
Estas moléculas participan en el complejo de presentación

Un súper antígeno se une a la región variable

Beta de TCR y a las cadena alfa de HLA2, para
que haya una unión estable. Los superantigenos
no necesitan presentación para estimular al
linfocito, se unen de forma externa y estabilizan
el complejo (el antígeno puede que no sea
especifico para ese receptor pero llega el súper
antígenos para que la unión sea estable)

SUPER ANTIGENOS DE BACTERIAS: estafilo cocos

y estreptococos,( la mayoría son estero toxinas
estafilocicas A,B.E )

ACTIVACION POLICLONAL DE LOS LINFOCITOS T

Súper antígeno no necesitan del

reconocimiento especifico por parte del
antígeno que se esta presentando.

Se unen de forma externa al complejo y

estabilizan la unión
Esto hace que las células que se estén activando (2-20%), que porten región variable B
serán activados.

Se estabiliza complejo mayor de histocompatibilidad con TCR

También participan coestimuladores y tienen regiones que se unen a CD28

Si hay muchas células activadasactivación policlonal tormenta de citoquinas

choque toxico fallo de los órganos

TIPOS DE SUPERANTIGENOS:

 Exógenos proteínas solubles sintetizadas por bacterias y estas se ligan al

receptor y HLA
 Endógenos específicos de retrovirus expresados por células infectadas por
el virus y se forman moléculas asociadas a la superficie de la célula infectada.
(Estarán ancladas a la APC).

Reacción inflamatoria generalizada y fallo a nivel de los órganos (choque toxico)

¿Cuáles son los beneficios de los superantigenos?

 Se da una respuesta masiva del sistema inmunológico independiente antígeno,

es decir no es específica para el receptor de linfocitos T. linfocitos activados y
ellos secretan TNF-a y IL-1B, produciendo una inflamación generalizadas
causando enfermedades
 Esto es ventajoso para el microorganismo invasor, ya que se produce una
respuesta que no es específica para este.