Tolerancia inmune: Estado de “no respuesta” a un antígeno, inducido por una exposición previa a este; por lo tanto, es específica.
La ignorancia clonal NO corresponde a un mecanismo de tolerancia inmune.
Ignorancia Inmunológica o clonal
En algunas partes del cuerpo hay unos antígenos que se consideran como secuestrados porque allí no hay células de la respuesta inmune. Sin embargo, si estos antígenos llegan a ser liberados habrá una respuesta inmune a estos antígenos, por tanto no es tolerancia. Ej: Cámara anterior del ojo, SN, testículos, etc.
Tolerancia Inmune a lo propio
Estado fisiológico que se adquiere durante el proceso de maduración del sistema inmune, en el cual el sistema inmune reconoce lo propio pero no establece una respuesta inmune que conlleve a la destrucción de los autoantígenos.
No hay una diferencia fundamental entre moléculas propias o extrañas para inducir un estado de tolerancia siempre que el antígeno se introduzca en el momento y en las condiciones adecuadas (dosis, lugar…).
Consecuencias del encuentro entre los linfocitos específicos y el antígeno
Hay una activación, luego expansión clonal y luego funciones efectoras.
Puede haber una tolerancia donde la célula entra en anergia o en apoptosis. Si no entra en estas dos puede haber otros mecanismos de regulación. Si estas se establecen habrá una tolerancia.
Formas de tolerancia
Tolerancia central: Se establece en los órganos linfoides centrales o primarios que son la médula ósea y el timo. Esto garantiza que no haya una respuesta autoantígena. En Linfocitos B la tolerancia se desarrolla en la Médula ósea y en los Linfocitos T en el timo.
Debe haber una eliminación clonal, es decir, una eliminación de las células autorreactivas.
Tolerancia periférica: Es la que garantiza la no respuesta a los autoantígenos de tejodo. Se
establece en los órganos linfoides secundarios y tejidos.
Hay anergia, muerte inducida por activación (apoptosis) y mecanismos reguladores
¿Por qué se necesita regular la Respuesta Inmune?
El sistema inmune ha evolucionado con base en el reconocimiento de antígenos propios. Esto hace necesario que existan mecanismos de tolerancia, tanto de linfocitos T como B, frente a autoantígenos. La respuesta inmune adaptativa debe ser regulada de manera precisa después del estímulo antigénico. Esto para que no haya daño en el tejido.
Aquellas personas con poca actividad de regulación serán más propensas a desarrollar autoinmunidad o procesos alérgicos. En caso de recibir un trasplante serán más propensas de realizar un proceso de rechazo.
Personas con buen sistema de regulación serán más propensas a tener enfermedades crónicas.
Selección clonal de LT en el timo
Las células pre-T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el proceso de selección.
Es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de los Linfocitos T.
La selección se da con base en la afinidad del TCR al complejo CMH-péptido.
Toda célula que no reconozca el complejo propio va a morir.
En la corteza del Timo tendrá una selección positiva donde solo viven los LT que puedan reconocer el complejo.
En la médula están las células presentadoras de antígeno que presentan los péptidos en el contexto de CMH. Allí hay una selección negativa, si los linfocitos reaccionan muy fuerte son eliminados.
Apoptosis
Es una forma específica de muerte celular, mediada por degradación enzimática del ADN y que en contraste a la necrosis celular, no está asociada a la inflamación.
Pasos en la selección y maduración de los Linfocitos T
Célula madre que llega a la médula ósea, la pro-T es doble negativa en CD4 y CD8. La pre-T Expresa en las moléculas CD4 y CD8, tiene doble positivo en CD4+ y CD8+:
Si reconoce CMH clase II se vuelve CD4+ y pierde CD8
Si reconoce CMH clase I se vuelve CD8+ y pierde CD4 Si no reconocen hacen apoptosis. Si hay un reconocimiento muy fuerte de clase I o clase II hay una selección negativa, esto debido al exceso de señalización, entonces hace apoptosis.
Educación tímica en la inmunidad adaptativa:
https://www.youtube.com/watch?v=bs2070yCDZg
Tolerancia periférica
1. Anergia: Anergia por ausencia de coestimulación: Si el linfocito T reconoce el péptido sin
ayuda de las moléculas coestimuladoras, el linfocito queda en anergia y no se activa por completo. Si el linfocito T reconoce y es coestimulado, se activa pero presenta CTLA-4 entonces queda en anergia. CTLA-4 es homólogo a CD28 (activador) y se une a B7, transmite señales que inhiben la activación del linfocito T. 2. Muerte celular inducida por activación: a) El reconocimiento del péptido induce producción de proteínas proapoptóticas en el LT. En la respuesta a patógenos éstas son contrarrestadas por proteínas anti-apoptóticas inducida por coestimulación y citocinas. Si es un autoantígeno en ausencia de coestimulación o entra en anergia o entra en apoptosis ya que no se contrarrestan las moléculas pro-apoptóticas. b) En los LT CD4+ la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL. Estos interactúan en la membrana de la célula y conducir a apoptosis 3. Regulación: Es posterior a la activación de la célula, hay 2 mecanismos que la pueden parar: Factores solubles y células reguladoras. Células reguladoras: Grupo heterogéneo de subpoblaciones de LT que modula la respuesta inmune innata y adaptativa. Entre ellas destacan los LT gamma delta, células iNKT, LT CD8+ reguladores, las células T CD4+ reguladoras naturales CD4+ CD25+ (Treg). Linfocitos T gamma delta: Su actividad se desarrolla principalmente en la etapa temprana de las infecciones y mediante reacciones desencadenadas por antígenos presentados en el contexto de moléculas no clásicas, principalmente el CD1c. Se ubican en la mucosa del TGI y en la piel. Se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal, alergia a alimentos y a la dermatitis atópica. Mecanismos: Expresión de timosina Beta4 oxidada linfoide, agente antiinflamatorio. Producción de NF-kBeta? Células NKT invariantes (LT TCRi, CD16+, CD56+) Son parte del sistema inmune innato y son activadas por glicolípidos presentados por la molécula no polimórfica CD1d. Se encuentran en diferentes tejidos linfoides; después de su activación son rápidamente reclutadas en los sitios de inflamación. iNKT CD4+ producen principalmente citocinas Th2 Inkt cd8+ y las doblemente negativas (DN) Linfocitos T CD8+ reguladoras CD28-, como no expresa el CD28- entonces hace una regulación negativa ya que la CD28 es una molécula coestimualdora. Células T CD4+ Reguladoras Las células reguladoras empiezan a expresar un factor de transcripción que induce la transcripción de FOXP3+ que puede regular la función de otras células. Si las células salen como FOXP3- salen como células CD4+ vírgenes que pueden diferenciarse a Th1, Th2, Th17, Th3 o Tr1. Th1, Th2 y Th17 son células T efectoras. Tr1 y Th3 son células reguladoras adaptativas o periférica. Naturales: Se originan en el timo y corresponden al 5-10% de los LT CD4+ de sangre periférica. Inducidas o adaptativas: Tr1 y Th3. Se generan en la periferia a partir de células T vírgenes en un proceso dependiente de CPA. Células T reguladoras adaptativas: Tr1: Producen altas cantidades de IL-10, además, pueden expresar CTLA-4 e inducir la expresión de IDO (indolamina dioxigenasa) en las CD. Th3: Producen grandes cantidades de TGFBeta y bajas cantidades IL-4 e IL-10. Estas 2 células se ubican en la mucosa intestinal (tolerancia alimentos y respuesta alérgica). Fenotipo de Treg
CD4 CD25 CD45RO Memoria CTLA-4: Regulador negativo GITR: Receptor celular de glucocorticoides FoxP3. Principal regulador de la función.
Células T reguladoras naturales
La molécula FoxP3 es el principal regulador de la función de las células Treg. FoxP3 reprime NF-AT, inhibiendo de esta manera la producción de IL-2; además regula positivamente otras moléculas asociadas a su función reguladora.
Las células Treg controlan la activación de las células T efectoras, de las CPA y de sus interacciones
Puede apagar células presentadoras de antígeno.
Receptor CTLA-4 se une a CD80/86 de células y al unirse puede empezar a apagarlas. Si aumenta la interacción aumenta la expresión de IDO. IDO hace que no haya disponibilidad de triptófano para la síntesis de proteínas y no habrá función efectora de estas células. Esta célula Treg expresa FasL que puede inducir apoptosis.
Mecanismos de acción
Dependiente de contacto: o CTLA-4. o TGF-beta de membrana. o Fas/Fas-L. Producción de mediadores solubles: IL-10, TGF-beta. Producción de granzimas que puede inducir la apoptosis de las células, y por competencia por la IL-2 (la cual permite expansión clonal en las otras células). Inducción de CPA “tolerogénicas” (IDO*).
Fas/FasL
Se unen y puede generar apoptosis en las células dendríticas o la célula T efectora
Granzima y perforinas
Puede inducir apoptosis debido a la liberación de perforinas que perforan la membrana y hace apoptosis o por medio de la producción de caspasas. Reguladores endógenos
Vitamina D: Es un potente inmunorregulador. Induce una alta expresión de los péptidos
antimicrobianos como catelicidina. Puede prevenir una expresión exagerada de los marcadores de maduración de la célula dendrítica. En efectos inflamatorios sistémicos las personas casi siempre tienen deficiencia de vitamina D.
Tolerancia de Linfocitos B
Las células B en su mayoría son dependientes de las células T.
Central: en la médula ósea
o Apoptosis o Anergia o Edición del receptor Periférica: En centros germinales o Ausencia de ayuda T/ apoptosis/anergia/receptores de inhibición/LBreg/red idiotípica.
Tolerancia central
1. Eliminación de células B:
Se da en médula ósea. Si hay una alta afinidad al BCR se da apoptosis.
2. Anergia de células B
3. Edición del receptor de la célula B
Se da en la fase de LB inmaduros (IgM+).
Ocurre una recombinación adicional de la cadena liviana.
Tolerancia periférica
1. Anergia
2. Anergia-Apoptosis vía Fas/FasL
3. Receptores de inhibición: CD22 y CD5, frenan producción de anticuerpos
4. LB reguladores: CD19+; CD24+, CD38 low y producen IL-10.
5. Red idiotípica:
Maduración de afinidad: El sitio que se forma en la cadena pesada y liviana hace un rearreglo para acoplarse de mejor manera al epítopo antigénico que había reconocido, tiene mayor afinidad por el antígeno y puede cumplir mejor sus funciones efectoras. La inmunoglobulina de membrana y la Inmunoglobulina soluble se convierte en un nuevo autoantígeno y se monta una respuesta inmune ante este autoantígeno o idiotipo (lugar que cambio), este sería el anticuerpo 1.
El anticuerpo 2 se acopla al anticuerpo 1 y hay una maduración de afinidad, se produce un idiotipo
diferente al que habrá que responder. Entonces se produce un anticuerpo 3 para acoplarse al idiotipo 2 y al hacerlo habrá otra maduración de afinidad, donde se produce un nuevo idiotipo al que habrá que responder nuevamente, y así sucesivamente…
Se da en cualquier respuesta inmunológica
Tolerancia Artificial
Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden utilizarse clínicamente, para evitar el rechazo de trasplantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, alergias. Anti-Baff y anti-CD20 = anti Linfocitos B.
