Clase número 53

Fecha: 29/04/2022
Profesora: Yenys Gimón

Tema: Antitrombóticos 2

Fíjense en lo siguiente, ¿qué vimos en la clase pasada? Vimos los anticoagulantes, de acción indirecta
por vía parenteral y los de acción indirecta. Y dijimos que los de acción indirecta eran la heparina no
fraccionada, la heparina de bajo peso molecular, y el fondaparinux, que incrementa la actividad de la
antitrombina III. Y que de ellos, la heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular, inhibían
tanto a la trombina como al factor Xa y que el fondaparinux solo inhibía al factor Xa. ¿Ok? Dijimos
entonces que la heparina no fraccionada y la de bajo peso molecular, tenían una prueba diagnóstica
que era el tiempo de tromboplastina activado, y que además de eso, tenía la particularidad de que
teníamos un antídoto, el sulfato de protrombina, que era capaz de antagonizar químicamente 100% el
efecto de la no fraccionada, y mediaban parcialmente la de bajo peso molecular. Y dijimos que el
fondaparinux, si bien es cierto, aumentaba la actividad de la antitrombina III, ella solo lograba inhibir al
factor Xa, por todas esas variables que ustedes vieron, y que no tiene antídoto. También vimos la
bivalirudina y la lepirudina que eran anticoagulantes directos, ¿ok? Ellos eran inhibidores de la
trombina y antiagregantes plaquetarios.
Desarrollar esto (lo anterior que acabamos de hablar) les dará a ustedes una ventaja con respecto al
que no lo haga.
Después teníamos los anticoagulantes orales que eran entre ellos la warfarina, que aunque ya está
viejita se sigue usando, ella disminuía la vida, ¿de quién? De los factores dependientes de vitamina K.
La prueba de laboratorio era el tiempo de protrombina, con la cual se buscaba el INR que es la relación
normalizada internacional. Después dijimos que también teníamos al rivaroxaban, que se parecía al
fondaparinux pero por vía oral porque solo inhibía al factor X. Además, hablamos del etexilato de
dabigatrán que inhibía la trombina.
Si bien entonces tienen que tratar de discriminar, grosso modo, lo que es la cascada de la coagulación,
fíjense que estamos hablando del factor Xa activado, el cual es activado por ambas vías. Entonces yo
les invito, tomando en cuenta que la antitrombina III inactiva a la trombina, ubicar los blancos
farmacológicos de los anticoagulantes aquí, y así lo vamos a hacer con la parte de antiagregantes
plaquetarios.
La clase de hoy, la parte más gruesa, es antiagregantes plaquetarios. Cuando se les pida que me
digan el mecanismo molecular, ustedes tienen que ser capaces de ver de cual actúa más directamente
inhibiendo lo que se les está pidiendo. Me explico, porque es como una cascada, entonces no me
vayan a contestar desde arriba lejos, me tienen que decir es desde donde está bloqueando ese
antigregante plaquetario, ¿ok? Entonces fíjense que vamos a ver los antiagregantes plaquetarios, que
actúan por diferentes vías. Y los trombolíticos que son los que van a reperfundir el vaso ocluido lisando
un trombo que se haya formado.
Entonces fíjense que la agregación plaquetaria, después que se produce la lesión de un vaso es la
que da lugar en primer lugar, forma un trombo plaquetario, y ese trombo plaquetario forma parte de la
génesis de la trombosis a nivel arterial.
Entonces, si nosotros tenemos una trombosis venosa, ¿Dónde puede ir a parar ese trombo
preferiblemente? Pulmón. ¿Y si es arterial preferiblemente? Corazón, cerebro. Ojo con eso. Hablamos
de que el ácido acetilsalicílico (AAS) que era un antiagregante plaquetario (AAP), que inhibía la
ciclooxigenasa (COX), y esa COX, al ser inhibida iba a evitar la síntesis de tromboxanos, pero que
dependiendo de la dosis, íbamos a tener una inhibición selectiva de la COX plaquetaria o íbamos
también a inhibir con una dosis mayor a la COX endotelial. Por lo que inhibiendo la COX, entonces ya
sabemos que tenemos el tromboxano… Ok.
Ahora bien, este es el mecanismo subcelular que explica por qué este tromboxano es capaz de adherir,
provocar una agregación plaquetaria. Entonces fíjense, a nivel de la plaqueta tenemos este receptor
transmembranal de tromboxano, que ya se sintetizó por allá, llega a su receptor que tiene 7 dominios
transmembranales, que está asociado a una proteína Gq, este señor cuando interacciona con su
receptor es capaz de activar la fosfolipasa C, la cual, produce la hidrólisis de fosfatidilinositol difosfato,
y ese se va a hidrolizar a diacilglicerol (DAG) y a trifosfato de inositol (IP3). El IP3 es el responsable
de sacar calcio de los reservorios intracelulares, y además de eso el DAG activa a la PKC para que
esta active a la Fosfolipasa A2 (PLA2), que es la que activa a esta glicoproteína IIbIIIa que como
cambia de conformación es capaz de transformarse en un receptor para fibrinógenos, y entonces el
fibrinógeno se enlaza con otro receptor de una plaqueta adyacente. En el examen, este es el
mecanismo un poco más largo, pero cuando yo les pregunte quién actúa aquí, ustedes me tienen que
colocar los inhibidores de la GP-IIbIIIa. No es que me van a decir: “Nooo, es que por allá arriba lejos
sucede esto, porque este otro hace esto…” NO, NO. ¿Me están entendiendo? Mientras más directo
es el mecanismo de inhibición, entonces mejor es el efecto. Entonces el ácido acetilsalicílico (AAS) es
capaz de bloquear esta serie de eventos que conduce al enlace cruzado entre una plaqueta y otra, a
través de esto que ven en la diapositiva. Guerra avisada no mata soldado… Voy lento, pero seguro.
La profe no dijo nada en esta lámina, la puso e inmediatamente la pasó…
Entonces ya dijimos ya saben del ácido acetilsalicílico (AAS). Ya saben su mecanismo de acción, y ya
saben la dosis de 81mg, que quiero que la tengan presente para cuando veamos más adelante. Es
utilizada porque disminuye la incidencia de ataques isquémicos, de angina inestable y la trombosis
arterial. Disminuye la incidencia. Entonces ya sabemos que hay una pérdida del efecto protector del
AAS cuando se toma en combinación con el ibuprofeno, y eso ustedes lo tienen que saber.

Existe otro AINE que es utilizado como antiagregante plaquetario (AAP) que es el triflusal. El triflusal
tienen la capacidad de además de inhibir irreversiblemente la actividad de la COX-1, él va a inhibir la
fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc. Entonces fíjense: tiene igual eficacia que el AAS en la
prevención y tratamiento del tromboembolismo asociado a la patología cardio y cerebrovascular. Entre
los efectos secundarios los más importantes son a nivel gastrointestinal, pero además disminuyen el
apetito, y se pueden provocar una serie de reacciones que ya sabemos de los AINEs, pero para
disminuir la epigastralgia y toda esa serie de cosas, este en particular lo podemos administrar con
alimentos.

Al igual que otros AINEs tiene la característica de unión a proteínas plasmáticas, ¿cuál es la diferencia
aquí? Él se metaboliza… Él tiene actividad terapéutica, pero se metaboliza y su metabolito es activo,
pero la actividad de ese metabolito es menor que la del fármaco inicial. Pero este fármaco tiene menor
actividad antiagregante (AAP) que el AAS a las dosis utilizadas.
Dentro de las ventajas están su selectividad por la COX1 e inhibe poco la COX1 del endotelio. Por lo
tanto, queda intacta la actividad de la prostaciclina. Entonces, como es muy selectivo, solo va a inhibir
la COX1 plaquetaria, pero no va a inhibir la COX1 del endotelio, dejando entonces la actividad de la
prostaciclina intacta, ¿y qué es lo que hace la prostaciclina? Vasodilatador y tiene efecto también AAP.
Ojo con eso.

Tenemos también los antagonistas del receptor de ADP. De las moléculas que se activan, cuando se
produce una lesión del endotelio, el más activo es el ADP, ese es el más activo. Por lo tanto, los
antagonistas del receptor de este señor tienen excelente eficacia como AAP. Ellos se engloban como
la familia de los fármacos tienopiridinas o tienopiridinicos y entre ellos los más importantes son la
ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel. Lo importante aquí, no sé si es por mercadeo o porque está
menos vinculado a trombocitopenia, el más usado es el clopidogrel. Entonces fíjense que los
inhibidores del receptor de ADP, tienen la capacidad de inhibir los 3 receptores que tiene el ADP
expresados en la membrana de la plaqueta.

Entonces, la molécula de ADP tiene 3 receptores importantes. Dentro de ellos, el más importante es
el P2Y12. De manera que, ese ADP al interaccionar con su receptor es capaz de inhibir, por la vía que
ya más o menos hablamos, la activación de la GP-IIbIIIa.
Importante entonces que con el uso de estas tienopiridinas voy a provocar una inhibición irreversible
de ese receptor con la consiguiente disminución de la expresión de la GPIIbIIIa.

Entonces uno de ellos es la ticlopidina que es un profármaco, entonces fíjense, ella va a inhibir en
forma irreversible al receptor que ya hablamos, tiene una excelente absorción y que tiende a
incrementarse con los alimentos. Fíjense que no todas las sustancias tienen esta particularidad. Tiene
excelente Bd y fíjense que el T1/2 de este fármaco, es muy breve pero su efecto dura bastante tiempo.
Por eso es que algunos investigadores lo engloban en los fármacos que pisan y corren. Estos son
fármacos de mucho interés desde el punto de vista de la toxicología forense, ojo con eso. Entonces,
el efecto AAP máximo de esta sustancia va entre 8 a 11 días, pero se puede asociar con AAS para
acortar el tiempo, y hay otros investigadores que dicen que se puede incrementar la dosis, pero si se
incrementa la dosis los efectos secundarios son mayores.

Entre los efectos secundarios, hay efectos importantes en la esfera hematológica, entre ellas la
neutropenia, agranulocitosis y la trombocitopenia. También, aunque es raro, el síndrome urémico
hemolítico y la púrpura trombocitopénica trombótica. Entonces es importante tener en cuenta que con
este fármaco hay que hacer controles seriados de plaquetas, una hematología completa nos sirve
porque mide las plaquetas.
Fíjense, entre los uso de la ticlopidina, es también para evitar trastornos cerebrovasculares agudos y
tiene eficacia similar al AAS. Tiene sus desventajas relacionadas con los trastornos hematológicos, no
quiere decir que no se usa pero hay que tenerlos en cuenta sobretodo en pacientes susceptibles.

Ahora sí viene el clopidogrel. El clopidogrel también es un profármaco, que al entrar a la circulación

portal se va a inactivar el 85% del fármaco, ¿por qué? Por la esterasas plasmáticas, y solo un 15% se
metaboliza al metabolito activo. ¿A nivel dónde? A nivel hepático.
Importante es que esa bioactivación es por oxidación mediada por la isoforma P3A4, por lo tanto,
alguna sustancia que ocupe esta enzima en demasía va a interaccionar con su proceso de activación.
Entonces, es más potente que la ticlopidina, de igual manera inhibe irreversiblemente al receptor
principal P2Y12. Su efecto AAP máximo lo vamos a alcanzar entre 5 a 7 días, y este es un fármaco
que tienen a ser más seguro en cuanto a los tipos de problemas en la esfera hematológica, tiene menor
incidencia de purpuras. Fíjense que las primeras 2 semanas es importante hacer unos controles, pero
debemos estar vigilando alguna señal de hemorragia, porque puede suceder.
Fíjense, está indicado cuando hay alguna contraindicación con el uso de AAS. Sin embargo, como
tiene menor efecto a nivel gástrico, entonces, por eso es que los médicos lo mandamos, y tiende a
desplazar al AAS que es más económico. Y fíjense bien que se utiliza más que todo en las profilaxis
de enfermedades cerebrovasculares, sobretodo en personas que tienen disminuida la movilidad. Pero
ojo al tambor, el suele usarse asociado con AAS en el síndrome coronario agudo sin elevación del
segmento ST o Infarto al miocardio con elevación del ST (IAMCEST). Entonces, ¿qué es lo importante
aquí? La dosis del clopidogrel, que es 4 veces la dosis habitual. La dosis habitual es de 75 mg pero en
esta circunstancia se multiplica por 4 y le va a dar 300mg de clopidogrel x 320mg de AAS. De todas
maneras, les recomiendo que si pueden revisen, si siguen esta indicación en forma taxativa a nivel de
la emergencia hospitalaria, lo pueden revisar y lo conversamos, porque hay algunas discrepancias al
respecto. Entonces, serían 300mg de clopidogrel y 320mg de AAS, porque queremos es sumar y que
el efecto sea rápido. Por supuesto que también se utiliza para otros procedimientos desde el punto de
vista vascular. *Alguien pregunta: profe, ¿ese tratamiento se da cuando…?* Es una emergencia. Hay
un síndrome coronario caracterizado por angina inestable, tú le haces un ECG al paciente, y el paciente
puede tener elevación o no de ese segmento, que te está indicando una disminución de la perfusión
cardiaca. Ahí se debe indicar. Es importante que sepas evaluar cuándo se va a usar.
Fíjense que el clopidogrel, al igual que el AAS en algún momento, tiene una gran variabilidad en la
respuesta, que viene dada por factores genéticos, celulares y clínicos. Entre los factores genéticos
está relacionado a los polimorfismos, sobretodo en el transportador de resistencia a múltiples
fármacos, y por supuesto las estructuras o los blancos en donde él actúa. También entre los factores
celulares, tenemos una regulación al alza de los receptores, y desde el punto de vista de los factores
clínicos tenemos una variabilidad que transita inclusive con interacciones medicamentosas, el tipo de
paciente, enfermedades subyacentes, etc.
Entonces fíjense, otro más es el prasugrel, que sería la última de ese grupo que es un profármaco,
que a diferencia del clopidogrel, él se va a activar casi completamente todo el fármaco que se está
administrando. Entonces fíjate, él va a producir una inhibición más intensa y más rápida, que las que
ya acabamos de ver, que duraba un tiempo para iniciar el efecto máximo.
Entre los usos clínicos del prasugrel, son similares o iguales al del clopidogrel, y de la ticlopidina, y
está contraindicado en quienes tienen antecedentes de ECV. Y usar con cautela en pacientes con bajo
peso, y en pacientes con disfunción renal. Esas son las cosas que ustedes más tienen que tener en
cuenta en casi toda la carrera. Disfunción renal, embarazadas, disfunción hepática, etc.

Entonces, además de los que estamos hablando, de aquellas condiciones que hacen la resistencia al
clopidogrel, en líneas generales esas son las mismas características que hacen que se produzca
resistencia con otras tienopiridinas. Pero deben de ponerle el ojo a aquellas interferencias
medicamentosas, por ejemplo, con las estatinas, los ATB macrólidos y los inhibidores de la bomba de
protones.

Entonces fíjense ustedes que hay también inhibidor directo de la GPIIbIIIa. Directo, acuérdense que
es un mecanismo general, pero aquí no. Tienen que colocar aquí, a ese nivel. No es que empieza por
allá lejos… No, deben colocar aquí a este nivel.
Entonces fíjense la GPIIbIIIa es una integrina de membrana, que se encuentra e inactiva cuando la
plaqueta está en reposo, pero cuando la plaqueta es activada por algún agonista como el colágeno, el
tromboxano, ella cambia de forma, y también cambia de forma la GPIIbIIIa y entonces se convierte en
un receptor del fibrinógeno y del factor de von Willebrand (FvW). Bajo estas condiciones, entonces se
producen enlaces cruzados entre el fibrinógeno y el FvW que va a atrapar mayor cantidad de plaquetas
y va a procurar fijar y amplificar ese trombo plaquetario que se está formando en el vaso.
Entonces, el inhibidor de la GPIIbIIIa es el tirofiban que fíjense que lo más importante de él es que su
acción es relativamente breve y eficaz en Infarto Agudo al Miocardio (IAM) sin ondas Q y en la angina
inestable. También es importante que suele ser utilizado con AAS y con Heparina No Fraccionada
(HNF), ¿en qué casos? En la prevención de IAM en pacientes con Síndrome Coronario Agudo Sin
Elevación del ST (SCASEST), y se los repito porque a veces en el examen lo van a ver así, sobre todo
con el profesor Miguel. ¿Qué características debe tener este paciente? Que su último episodio
anginoso esté dentro de las últimas 12 horas, pero que además dé una alteración a nivel del ECG
después de tener elevación o no de las enzimas cardiacas. Si las tiene (las enzimas cardíacas
elevadas), el paciente le trajo a usted más información de la necesaria para la utilización por parte de
usted. Hay un dato curioso: es que su efecto es reversible con respecto a las otras, su efecto es
reversible.
Fíjense cuando se suspende la administración, ya a las 4 horas, tenemos una recuperación de la
actividad plaquetaria de un 50% del que teníamos a nivel basal. Es muy importante que tomen en
cuenta la cantidad de sodio por dosis. Fíjense que tiene por dosis 916,28 mg de sodio, la cual se
corresponde con el 50% de la recomendada para un adulto sano por la OMS.

En esta lamina lo que se hace es una comparación de los inhibidores de la GPIIbIIIa que van a leer, y
vamos a ver que sus efectos terapéuticos son más o menos homogéneos.
Pero cuando comparamos al AAS, y al clopidogrel y al tirofiban vamos a darnos cuenta que además
de los diferentes blancos terapéuticos es importante tener en cuenta la reversibilidad del tirofiban y la
irreversibilidad del AAS y el clopidogrel.

También tenemos potenciadores del AMPc plaquetario, cuyo efecto se da al inhibir la fosfodiesterasa
plaquetaria. Entonces hay que tener en cuenta también, que al inhibir esta fosfodiesterasa plaquetaria,
también tenemos un efecto vasodilatador importante. Entonces, en líneas generales, y esto va a evitar
muertes innecesarias, se suele utilizar en combinación con Warfarina en aquellos pacientes que
tengan válvulas mecánicas a nivel cardiaco, el paciente a veces como le cae un poquito mal, no se lo
toma, y se muere, porque hacen EVC.

Entonces, el dipiridamol potencia el efecto de la prostaciclina, y eso se debe a la selectividad que va

a tener frente a un blanco terapéutico con respecto al otro. Tiene un efecto adverso bien importante, y
es que puede inducir angina de pecho con coronariopatías debido a un secuestro coronario. Es
vasodilatador, que dilata, entonces hay menor perfusión al músculo cardíaco.

Aquí les tengo un esquema en la cual está señalado los blancos en la cual actúa la diversidad de AAP
que pueden ser utilizados en clínica.
Por otro lado tenemos a los fibrinolíticos, ¿qué hacen los fármacos tromboliticos? El término lítico está
relacionado con ruptura, clivaje, lisis. Entonces fíjense, en líneas generales, ¿cuál es el objetivo
principal de utilizar un trombolitico? Revascularizar ese vaso que está siendo ocluido, en aras de evitar
necrosis distal. Revascularizo, porque permeo lisando el trombo, sigue pasando sangre y evito la
necrosis distal. Entonces, fíjense, ¿cómo actúan ellos? Ellos convierten al plasminógeno inactivo a
plasmina activa, mediado por un activador tisular de plasmina. Esto da lugar a que una vez que esta
plasmina se activa, la plasmina entonces es una proteasa que digiere, o corta, divide, las redes de
fibrina, y de esta manera permea el vaso.

Visto este mecanismo de acción, vamos a ver entonces los fármacos trombolíticos haciendo énfasis
en dos o tres. Sin embargo, hay tromboliticos de primera y de segunda generación. Entre los de
primera generación, son agentes inespecíficos, mientras que los de segunda generación son
medianamente específicos.

Entonces fíjense, él que es viejito, pero que todavía se usa no por tercermundismo, sino porque es el
que tiene mayor cantidad de estudios y la efectividad, es la estreptoquinasa, que es una proteína de
47000 daltons, que se obtiene del estreptococo beta hemolítico. Entonces él activa el paso del
plasminógeno inactivo a plasmina, para que pueda ese plasminógeno cuando la plasmina se activa,
puede digerir la red de fibrina. Por supuesto, son fármacos muy exclusivos, y deben ser utilizados
cuando esté evidentemente en peligro la vida de esa persona. Por supuesto, este tipo de fármacos
tromboliticos tienen como efecto secundario que va a lisar el trombo patológico y aquel trombo que se
haya formado y que sea útil para cicatrizar, para mejorar una lesión. Entonces fíjense, el uso es: IAM
con elevación del segmento ST fíjense que está hablando de mayor profundidad de la necrosis, dentro
de las primeras 6 horas, porque el trombo está más fresco, más suave, no está tan consolidado. Sin
embargo, hay revisiones que instan a utilizar hasta las 12 horas. También se utiliza en embolia
pulmonar fatal, y en todas aquellas consideraciones que estén protocolizadas a nivel mundial.
Es importante que los factores que limitan el uso de la estreptoquinasa en primer lugar, es su
capacidad de provocar reacciones alérgicas, sobre todo cuando ya el paciente está sensibilizado con
ella misma. Si el paciente ya utilizó estreptoquinasa, es poco probable que usted la pueda utilizar antes
de los 6 meses, porque hay riesgo de anafilaxia por administraciones repetidas. Entonces también,
puede dar lugar lo que acabamos de decir, que él es capaz de lisar los trombos de todo el organismo,
entonces puede darse como efecto secundario una trombólisis sistémica.
El otro que es de segunda generación, un poco más caro, es el activador tisular de plasminógeno
recombinante del ADN, que es el Alteplasa. Fíjense qué pasa con este señor, él disminuye al
fibrinógeno circulante más o menos un 10%. Sin embargo, fíjense como actúa: el también media esa
transformación de plasminógeno a plasmina, pero diferente, porque necesariamente debe haber fibrina
en el medio para que él pueda actuar, porque primero el alteplasa se fija a la fibrina, y posteriormente
es que se va a fijar al plasminógeno, y después este plasminógeno a su vez media la adopción a su
activación a plasmina, para que pueda digerir la fibrinógeno. Entonces fíjense, que se administra por
vía IV y tiene un t1/2 de 5 a 10 minutos, y ojo con el metabolismo hepático porque ahí es donde se ve
el metabolismo. Tiene el mismo uso de la estreptoquinasa. Por supuesto, es importante saber los
efectos secundarios, que prácticamente son los mismos.
Hay contraindicaciones generales de los trombolíticos, y aquí en esta lámina están incluidas, las
contraindicaciones relativas y absolutas. Ya le vamos a dar la lista de ambas. Entonces fíjense, con
HTA o cuando la HTA diastólica esté mayor de 110, por lo tanto esto es muy importante previamente
vigilar la presión arterial antes de administrar este fármaco. Entonces, tampoco puedo administrar a
un paciente con hemorragias, un EVC reciente, nunca se puede administrar si hay sospecha de
disección aortica, en pericarditis aguda, o en algún tipo de cirugía que tenga menos de 10 días.

Entonces como les dije esta es la lista de contraindicaciones absolutas y queda para que ustedes las
discriminen, y estas son las contraindicaciones relativas que da lugar a su utilización bajo riesgo.
Contraindicaciones absolutas no deben usarlo, pero las contraindicaciones relativas que las voy a
tomar en cuenta, porque a lo mejor necesito lisar ese trombo, tomando en cuenta el riesgo.
Aquí también les dejo una serie de combinaciones que son importantes para tratar alguna patología
como la trombosis venosa profunda, cuando un paciente tenga prótesis valvular, etc. No son
exclusivas. Si en el examen por ejemplo le ponen uno de estos chévere. Pero acuérdense que se les
dio una serie de información, y en los exámenes uno busca que el estudiante sea capaz de integrar.
¿Por qué los exámenes son tan difíciles? Lamentándolo mucho se trata de eso, de la integración.
Fíjense que el trombosis venosa están bien indicadas las heparinas y los anticoagulantes orales, que
en la trombosis arterial, preferiblemente, como esa trombosis generalmente van mediadas por
plaquetas entonces deben utilizarse preferiblemente AAP, para lisar el trombo se deben utilizar los
trombolíticos.
Muchas gracias.