Psicofarmacología: Canales iónicos

Canales Iónicos como objeto de acción farmacológica

Canales Iónicos son objeto del 30% de los Psicofármacos. Existen 2 tipos fundamentales: Canales
iónicos asociados a receptores o de ligando y los
canales iónicos sensibles a voltaje y existen porque los
iones como son moléculas cargadas no pueden
atravesar normalmente las membranas biológicas.

Los canales iónicos están regulados por Ligandos: La

apertura está regulada por neurotransmisores, por ej:
Canales de Ca+2, Na+, K+, Cl-.

Los canales Iónicos sensibles a Voltaje (abiertos por

cambios de voltaje a lo largo de la membrana): Na+
(VSSCs) y Ca+2 (VSCCs).

Canales Iónicos regulados por Ligando

Son también conocidos como receptores ionotrópicos o receptores

acoplados a canal iónico.

Los ligandos (que en este caso son los neurotransmisores) regulan la

apertura y cierre de canales. Fundamentalmente funcionan como una
especie de llave en que se une al receptor y lo va a abrir, esto va a
permitir que ingresen iones, lo cual permite que ocasione varios
efectos, el más inmediato es el cambio de voltaje que ocurre apenas
se abre el canal porque van a entrar o salir iones. Por ejemplo, el
canal de cloro que es en el que actúan los benzodiacepinas, van a
entrar iones cloro y esto va a hiper polarizar la membrana, va a hacer que sea más difícil de excitar
y por lo tanto más difícil que se genere un potencial de acción, también pueden haber cambios
posteriores que están involucrados en la transcripción de señales.

Estructura y Función

Estos canales tienen un subtipo pentamérico o tetramérico.

El pentamérico tiene 4 regiones transmembrana, por ejemplo, aquí

está el canal de cloro asociado al receptor GABA-A, el r- Niconínico
(r-N), r- 5HT-3 y el r-Glicina.

El tetramérico tiene 3 regiones transmembrana como: el receptor

NMDA (N-Metil-D-Aspartato) y el receptor AMPA (Ácido-alfa-
amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) que ambos son
receptores de glutamato

Probablemente el más importante va a

ser el Canal de Cloro asociado a receptor-GABA-A. En este esquema se
ve que el canal tiene 5 subunidades, 2 subunidades alfa, 2 beta y 1
gama. Estas se desensamblan a través de la membrana y forman un
poro a través del cual pasa el Cloro.

Por ejemplo, aquí podemos ver en un PET scan en que

utilizaron una sustancia (lomazenil). Podemos ver que en
trastorno de pánico hay una significativa reducción de ligazón
de estos canales. Lo cual puede ser porque estos canales
están alterados desde un punto de vista bioquímico.

Principales Canales Iónicos regulados por Ligando

En esta tabla se ve el receptor del NT acetilcolina Alfa4-beta2 Nicotínico. Este receptor es
importante porque es objeto de un fármaco que es el único de su clase que es un agonista parcial
de este receptor, el que se llama Vareniclina, es un fármaco que está indicado en la suspensión de
tabaco, es muy efectivo, es el más efectivo que existe, pero que tiene 2 grandes desventajas: es
muy costoso y puede generar efectos adversos en personas con antecedentes de enfermedades
psiquiátricas, puede provocar depresión, reacciones tipo inestabilidad afectiva e incluso puede
gatillar suicidio.

El receptor GABA es el receptor de GABA-A que está acoplado al receptor de BZD y además tiene
otros sitios de modulación alostérica positiva (PAM) que no son BZD. Como clase de fármaco que
se une al receptor de este tipo tenemos las ya mencionadas BZD y otro tipo de sustancias que son
los hipnóticos no benzodiacepínicos (Zopiclona, Eszopiclona, Zolpidem). Los cuales provocan la
misma mala calidad de sueño que las BZD, se deben dejar máximo 1 mes. Todos los fármacos que
actúan sobre este receptor tienen 6 acciones terapéuticas: ansiolíticos, hipnóticos,
anticonvulsivantes, miorelajante, amnésico (se pueden utilizar post cirugía al despertar de la
anestesia para no recordar eventos traumáticos), anestésico (fundamentalmente en inducción
de anestesia).

Con el glutamato están los clásicos receptores NMDA y otros receptores que se verán después que
son el AMPA y el CAINATO?. Aquí está la acción antagonista, en este caso de la memantina, este es
un fármaco antagonista del NMDA y funciona como un medicamento antidemencial similar a los
inhibidores de la acetilcolinesterasa, pero la memantina es más efectiva. Está indicada en
tratamiento de Enf. de Alzheimer moderada, los otros generalmente se empiezan a usar de
inmediato.

En serotonina está el receptor 5HT3, la principal acción es que es antagonista y la comparten

antidepresivos y antieméticos (como el ondansetrón). También hay otros antidepresivos como la
mirtazapina que tiene las mismas acciones antieméticas.

Subtipo Tetramérico

Los receptores de glutamato son los principales

representantes del grupo tetramérico y los
fármacos que actúan directamente sobre estos
receptores son la memantina, el PCP:
Fenciclidina (NAM) la cual es una droga de abuso
que comúnmente se le conoce como polvo de
ángel y la Ketamina (antagonista del receptor
NAM) que también es una droga de abuso, pero
que se usa en medicina veterinaria como
anestésico disociativo y en medicina humana
también como anestésico, pero en situaciones
muy particulares. Ahora en psiquiatría se empezó a usar en depresión resistente a dosis de
0,5mg/kg. Tiene la particularidad de quitarle la depresión a una persona en horas. Se hacen pulsos
de tratamiento diario o día por medio.
Espectro Agonista en Canales regulados por Ligando

Acá está a la izquierda el

receptor en su estado de
reposo con su actividad
constitutiva, luego el
receptor estimulado por un
agonista con actividad
máxima y al medio está el
agonista parcial que va a
estar entre la actividad
constitutiva y la actividad del
agonista total. El agonista
total en este caso va a abrir
el canal, va a aumentar la
frecuencia y la magnitud de
la apertura, por ejemplo el GABA, el GABA A es el
agonista total de ese receptor, pero este agonista puede
estar interferido por moduladores alostéricos, por
ejemplo moduladores positivos como las BZD que harán
que el canal se abra más y más rápido; lo anterior es
parte del perfil de seguridad de las BZD, al usar BZD no
se va a abrir tanto el canal porque no es un agonista
total, pero si se mezclan con alcohol, el que es un
agonista directo del alcohol sí se potencia (o BZD +
barbitúricos).

El NAM en el caso del receptor de NMDA tenemos el

PCP y la Ketamina que son sustancias que van a cerrar el
canal incluso en la presencia del agonista. Entonces el glutamato se une a este canal, pero si la PCP
y la ketamina están unidas, no va a pasar nada.
Por ejemplo, con la Bilicubina que es el antagonista de GABA pasa lo mismo.

El agonista parcial: se comporta como agonista o

antagonista neto dependiendo de la cantidad de
neurotransmisor total, si no hay NT se comporta como
agonista neto y si hay agonista presente se comportará
como antagonista.

El agonista inverso: Lo que hace es cerrar el canal.

Llega, lo cierra y si pasa un tiempo estabiliza el canal en
una forma inactiva que es más que cerrarlo (es como
que lo cierra y lo prepara para que sea más difícil de
abrir en el futuro). Pero los antagonistas son capaces
de revertir este estado. Hay que recordar que el
antagonista es una droga que tiene una alta afinidad
por un receptor, pero que no tiene actividad intrínseca y es capaz de desplazar cualquier cosa.
Entonces al tener un agonista parcial, el antagonista lo desplaza, un agonista inverso, el
antagonista lo desplaza y va a volver a la actividad constitutiva.
Estados de Canales Iónicos

Acá aparecen los diferentes estados en que puede estar un canal, el canal puede estar en un
estado de reposo en el cual va a haber cierta actividad constitutiva como lo que ocurre con los
antagonistas, el canal puede estar abierto, puede estar cerrado y también puede experimentar
otros dos procesos que son la desensibilización y la inactivación.

Desensibilización e Inactivación

La desensibilización ocurre cuando el canal ha

estado expuesto mucho tiempo a un agonista,
por lo que va a empezar a responder menos. En
este esquema está el canal en sus estado basal,
luego hay mucho agonista mantenido en el
tiempo y como un mecanismo de defensa ante
la sobreestimulación, el canal se va a cerrar y si
esta situación se mantiene en el tiempo, el
canal va a cambiar conformacionalmente, no
solamente se va a inactivar.

En la práctica la desensibilización baja el

número de receptores y baja la afinidad del
receptor por el ligando. Esto es clave para
entender el Sd. De Abstinencia.

Desensibilización/Inactivación: Sd. Abstinencia

La desensibilización e inactivación son la base biológica de tolerancia y abstinencia. Si una persona
ha estado consumiendo diariamente cantidades excesivas de OH por muchos años, ¿qué pasa
biológicamente si de pronto deja de consumir OH? Cada vez hay menos receptores y poco afines.

Suspensión Brusca: Canales Inactivados e Hiperglutamatergia compensatoria: Sd. Abstinencia

Alcohólica

- Temblor, ansiedad, sudoración

- Alucinosis

- Crisis Convulsivas

- Confusión, Delirium.

El receptor GABA puede ser activado por muchas cosas, GABA, anticonvulsivantes, OH,
barbitúricos, neuroesteroides. El GABA hace su efecto agonista en la subunidad beta, en cambio
las BZD se unen como moduladores alostéricos positivos en la subunidad gama, a diferencia de las
BZD el OH es un estimulador directo (no requiere de GABA para abrir el canal). Entonces si hay OH
por mucho tiempo, el canal de cloro, el receptor ionotrópico se va a desensibilizar e inactivar. Al
dejar el OH bruscamente, no va a haber nada de GABA, nada de OH con muy pocos receptores que
van a estar desensibilizados. Esto va a hacer que el balance en el sistema nervioso se pierda.
Cuando la persona requiere tomar alcohol todos los días para evitar los efectos adversos, hay un
aumento del tono glutamatérgico para mantener el equilibrio y si de repente no damos nada de
GABA, el glutamato va a estar en desequilibrio, exceso de glutamato, receptores GABA
desensibilizados y habrá pocos; esto provoca una hiperexitabilidad neuronal anormal. Por lo que
para evitar el Sd. De Abstinencia en una persona que se trata para dejar el OH se deben dar BZD.

Benzodiacepinas como PAM en GABA-A

Entonces en el esquema de abajo está el GABA, el agonista biológico que se une al receptor, pero
tenemos sitios dentro del canal que no corresponden al GABA, sino que a las BZD (cuando se unen
estas, el receptor se abre más)
PCP/Ketamina en NMDA

Lo mismo pasa con la Ketamina y el PCP

que tienen estos sitios de unión dentro
del receptor NMDA, el cual es un receptor
de calcio a diferencia del otro que es de
cloro y para funcionar requiere no
solamente del glutamato que es el NT
agonista, sino que requiere de
cotransmisores: glicina, serina, cicloserina.
Cuando se une todo esto y la neurona
está despolarizada, el canal se abre, pero
si tenemos PSP o Magnesio o Ketamina,
no se podrá abrir el canal.

Mg+2 como NAM en NMDA

El magnesio funciona como una especie de tapón, se une donde está el canal de calcio y para que
se abra el receptor lo que tiene que haber es que se una el glutamato, la glicina y que la
membrana se despolarice. Solamente así va a poder salir este tapón y entrar los iones. Este canal
está involucrado con potenciación a largo plazo (cuando una sinapsis es estimulada
repetitivamente empiezan a haber cambios funcionales, estructurales, las dendritas empiezan a
crecer y esa sinapsis se hace más fuerte en el tiempo, es la base en el proceso de aprendizaje) y
plasticidad sináptica. Hay elementos que pueden fortalecer una sinapsis y esos elementos están
mediados por este canal.

Canales
Iónicos Sensibles a Voltaje como Objetivo de Acción Farmacológica
Potencial de Acción: Se abren los canales de sodio dependientes de voltaje que forman la primera
línea que va a hacer que la membrana se despolarice, esto provoca que se abran canales de calcio
(que es lo que está al lado). Estos canales de calcio van a terminar de abrir la membrana, lo cual
provocará que las vesículas sinápticas se fusionen y posteriormente que ocurre el potencial de
acción, el potasio tiene que volver a entrar para que ocurra el equilibrio interno, para que no se
alteren los potenciales de membrana.

En este esquema están los canales de sodio que

van a propagar la señal del potencial de acción
y los canales de calcio que están al final del
esquema. Van a hacer que cuando llegue este
cambio de potencial de acción, estos canales se
abran, entre calcio y el neurotransmisor se
pueda liberar.

Todos los canales tienen más o menos esta

misma estructura, que son proteínas
transmembrana en este caso con 6
subunidades, entre la 5 y la 6 se forma un poro
por el cual pasan los iones. Con un voltímetro la
subunidad 4, esta subunidad en este caso de los
canales ionicos, lo que hace es sensar las
diferencias de potencial de membrana y eso
hace que el canal se abra o se cierre.
Canales de Na+: VSSCs

Cuatro copias de esta misma proteína, se van a

enrollar y formar este poro alfa. En este caso el
canal de sodio.

• 4 copias de la proteína forman el poro del

canal (poro alfa)

• Aa del circuito intracelular entre III-IV

subunidades actúan como inactivador del
poro, bloqueando el canal

Entre la subunidad 3 y 4 hay una sección que va a

funcionar como inactivador del canal.

• Cada uno de estos canales puede

tener subunidades beta reguladoras,
que regulan la función del canal

• Todavía no se conoce completamente

función de subunidades.

• Posiblemente fosfoproteínas:
Susceptibles a acción de Kinasas y
Fosfatasas (igual que alfa)

• Pueden ser: 3er-4to mensajeros activados por NT

• Subunidades alfa y beta tienen lugares de unión a fármacos (ej: Anti consulvivantes)

Estos
son los
tipos de
canales
de sodio
Este es el segundo tipo, hay bastantes similitudes, el segmento 4 es el voltímetro. La diferencia
fundamental es que la subunidad 2 y 3 tienen algo que se llama snare (o cepo). El cepo es como
una especie de catapulta. Cuando este canal se activa y entra el calcio, va a provocar que el cepo
que está unido a las vesículas donde están los neurotransmisores en este caso el glutamato, se
active y elimine el glutamato hacia afuera.

Las proteínas como la gama o la delta pueden ser objeto de la acción farmacológica. Si
bloqueamos el canal, reducimos la transmisión glutamatérgica, produciendo los ejemplos que se
mencionan.

Al bloquear este canal, se inhibe la neurotransmisión y la propagación de despolarización, por lo

tanto, es un objetivo también de los anticonvulsivantes, pero también en manía y ansiedad.
Por ejemplo, la
gabapentina y Pregabalina
se unen a esta subunidad
alfa 2 delta en un estado
del canal abierto y cuando
está unido, cierran el canal
y después se van.
Medicamentos bastante
efectivos en ansiedad.