ANTAGONISMO FARMACOLGICO Y TEORA DE CLARK SINERGISMO Y USOS CLNICOS

Nota: no copi las diapos, transcrib la informacin que tenan junto a las imgenes. Aqu est el principio: los agonistas se van a unir al receptor y van a formar un complejo AR que va a llevar a la respuesta, mientras que los antagonistas van a formar un complejo distinto, BR, que no va a llevar a la respuesta. La protena G no conoce el complejo BR, pero si conoce el AR. Los antagonistas farmacolgicos funcionan ocupando el receptor, y formando el complejo, impidiendo que funcione, por ejemplo, la Ach en la placa motriz y no nos podamos mover, o no funcione la histamina liberada durante la reaccin de alergia.

Agonistas y antagonistas tienen afinidad por los receptores farmacolgicos, sin embargo slo los agonistas tienen actividad intrnseca, lo que determina su eficacia. Segn Clark, el complejo con el agonista, puede tener actividad intrnseca entre 0 y 1 y el complejo con el antagonista siempre es igual a 0 (no va a ser reconocido por el mecanismo de transduccin de seales). Antagonismo farmacolgico los antagonistas se caracterizan porque interactan con gran afinidad con los receptores biolgicos, pero a diferencia de los agonistas, no producen directamente una respuesta celular. Se unen a los receptores impidiendo la accin de un agonista endgeno. Por lo tanto, las respuestas clnicas que se observan con los antagonistas se deben al bloqueo de la accin del receptor involucrado en cada patologa. Por ejemplo, el Propranolol (antagonista adrenrgico) disminuye la presin arterial (antihipertensivo) y la frecuencia cardaca. Estas acciones se explican, en parte, porque esta doga disminuye la influencia simptica sobre el corazn, sin detallar el origen de la patologa. Por otro lado, Famotidina, bloquea el receptor H2 de la histamina, disminuyendo la secrecin de cido, sin mayores antecedentes de las razones que causaron la ulceracin de la mucosa. Ms de la mitad de los frmacos que se usan en clnica son antagonistas anti-histamnicos, antiadrenrgicos, anti-hipertensivos, etc. En clnica, se caracterizan por formar un complejo muy estable, pueden hasta tener mayor afinidad que los complejos entre receptores y agonistas, pero no van a producir respuesta. As, bloquean que las molculas de serotonina, adrenalina, histamina, opiodes, sigan produciendo efecto.

Muchas patologas se caracterizan porque aumenta el tono de un neurotransmisor o la secrecin de una hormona, o la expresin de un determinado gen. En estas situaciones, la medicina interna ha demostrado la utilidad de antagonizar, mediante drogas, la actividad de dichos compuestos. En el tratamiento de la PA, han habido muchos blancos teraputicos a lo largo de la historia. Hoy en da, para tratarla se estudia la angiotensina. Teraputicamente, las drogas relevantes para bloquear la angiotensina son aquellas capaces de bloquear los receptores de angiotensina o disminuir su sntesis. Si hay espasmos o movimientos intestinales dolorosos, hay que disminuir las contracciones de la musculatura lisa de los ovarios y del tero. El bloqueador de la cicloxigenasa es para que no hayan intermediarios, pero siguen habiendo contracciones (Ej cido mefenmico). Para evitar la contraccin, hay que bloquear los receptores M1 y M3 de la Ach muscarnica, encargados de la contraccin de musculatura lisa. Para esto usamos anti-espasmdicos. As como hay agonistas de todos los receptores conocidos, tambin hay antagonistas de receptores muscarnicos, nicotnicos, opiodes, etc. Frmaco Atropina Prasozina Rantidina Tubocurarina Naloxona Clorfeniramina Espironolactona Clopidogrel Tamoxifen Propranolol Nifedipina Bupivacaina* Tipo de receptor Colinrgico muscarnico adrenrgico Histamina Colinrgico Opiodes Histamina Aldosterona Nucletidos Estradiol adrenrgico Canales Ca2+ Canales Na+ Receptor M1, M2, M3, M4 1 H2 NICOTplaca , , H1 P2Y12 1 / 2 1, 2, 3 Voltaje dependiente Voltaje dependiente

*Los analgsicos locales funcionan bloqueando los canales de Na+ dependientes de voltaje. Segn la teora de Clark, exiten 2 tipos de antagonistas 1. Competitivos mantiene la eficacia aumentando la Kd, disminuye la afinidad, sin alterar la eficacia. 2. No competitivos desplaza la curva hacia abajo, sin necesariamente modificar la Kd. Su sitio de accin puede ser muy distinto al sitio de unin del agonista. Es tpico de los reguladores alostricos negativos. Los antagonistas competitivos, como la atropina, aumentan la Kd, sin modificar la respuesta mxima. Los antagonistas no competitivos, disminuyen la respuesta mxima, pero no alteran mayormente la Kd. Sea esta una curva dosis respuesta de la histamina que est produciendo secrecin de protones. En presencia de 1nM de famotidina, la curva se desplaza a la derecha, cambia y aumenta su kd. A medida que aumenta la famotidina, va aumentando ms la kd. Aumenta proporcionalmente a la concentracin del antagonista ya que este est ocupando los receptores por lo tanto la cantidad de receptores libres que puede usar la histamina es cada vez menor.

Isoprenalina, igual a la adrenalina, en presencia de propranolol (antagonista competitivo). Puedo saber esto ya que cambia la Kd teniendo igual eficacia. Propranolol es el prototipo de antagonista -adrenrgico competitivo; se utiliza como anti-arrtmico para bloquear el efecto 1 de la adrenalina y noradrenalina en el corazn. Tiene efectos adversos; a veces se prefiere usar atenolol.

La siguiente animacin muestra la curva dosis respuesta de la Ach en presencia de atropina (antagonista competitivo,). La Ach se une a receptor muscarnico que lleva a la contraccin intestinal. Si tengo atropina, esta se une a receptor muscarnico, esto impide la contraccin intestinal porque forma un complejo que tranca la accin de la Ach. En la curva se ve que se mantiene la AI y modificando la Kd.

Antagonistas competitivos como atropina, anisotropina y butilescopolamina desplazan las curvas dosis-respuesta de la acetilcolina a la derecha, porque aumentan, en forma concentracindependiente, la Kd del agonista. Estn muy de moda los sartanes (losartn, cardesartan), que antagonizan competitivamente el receptor de la hipertensin, porque estamos convencidos de que este es un receptor clave que lleva al aumento de la resistencia perifrica. La nifedipina es un antagonista competitivo de los canales de calcio voltaje dependiente.

Sea esta la contraccin de la noradrenalina, que va a necesitar calcio intracelular, que est en equilibrio con el calcio extracelular. Para esto, tiene que haber un canal de calcio que medie la entrada de calcio. Aqu est el receptor alfa adrenrgico, y aqu el canal de calcio. La nifedipina antagoniza el canal de calcio voltaje dependiente, y bloquea el canal de calcio. Los receptores no estn alterados. Al hacer las curvas de noradrenalina (estas caractersticas se ven en concentraciones crecientes de nifedipina), se ve que el sitio de accin de la nifedipima no es en el mismo receptor, ni en un sitio cercano en donde se est uniendo la noradrenalina. De hecho, est relacionado con el bloqueo del canal de calcio la nifedipina es un antihipertensivo que disminuye la entrada de calcio a las clulas musculares lisas vasculares porque bloquea el canal de calcio, por lo tanto bloquea la respuesta vasoconstrictora de la noradrenalina, la serotonina, etc (todos los vasoconstrictores que van a usar calcio para contraer clulas musculares lisas). Los antagonistas farmacolgicos pueden bloquear la actividad farmacolgica de los agonistas completos, agonistas parciales y de los agonistas inversos.

Hay 2 maneras experimentales de usar un antagonista: 1. Concentracin fija de antagonista con dsis crecientes del agonista. 2. Una dsis fija del agonista con concentraciones mayores del antagonista. Los antagonistas no competitivos pueden actuar con o sin accin de masas. Si actan sin accin de masas, se unen generalmente de manera irreversible con sus receptores. Hay drogas que fueron diseadas para que sean quimicamente muy reactivas y se queden pegadas a sus receptores. Aqu hay una de ellas, fenoxidenzamina. Tambin lo es la aspirina, el omeprazol (bloquea bomba proton-potasio), que se unen covalentemente con el receptor. En este caso particular, se va a formar el complejo, que no es reversible y va a llevar al efecto teraputico sin que se revierta. Estas drogas se usan en clnica para el tratamiento del cncer. Muchas de las drogas anticancerosas son tremendamente txicas ya que producen muchos efectos colaterales, esto se

debe a que ya que la unin es irreversible, el receptor deja de funcionar por siempre, es como si el organismo se quedara sin ese receptor. Esto es til en el tratamiento de las lceras gastrointestinales, como el omeprazol, ya que el cido se est secretando continuamente. Por lo tanto, la bomba proton-potasio es un buen blanco para estas drogas. Esto hace que disminuya la capacidad de digestin de protenas. Caso de las mostazas nitrogenadas el grupo cloro se va del carbono y se lleva el electrn, por lo que el carbono queda con un delta positivo, en la vecindad de un nitrgeno al que le sobran los electrones. Se forma un intermediario super reactivo qumicamente. As, la molcula se puede unir al receptor alfa adrenrgico, bloqueandolo, sin accin de masas. La fenoxibenzamina se usa para el tratamiento de tumores de la mdula adrenal, interactua con estos receptores. Sea esta la curva dsis-respuesta de la noradrenalina, que en presencia de dibencilina o fenoxibenzamina, se desplaza a la derecha hasta que concentraciones superiores producen un antagonismo no competitivo (inicialmente se comportaba como antagonista competitivo). Este cambio se debe a que la droga se une primero al 10% de los receptores, por lo que el desplazamiento es hacia la derecha. Despus, con otra concentracin, pueden alquilar el 30% de los receptores, por lo que la curva es nuevamente desplazada hacia la derecha. Ahora, hay alquilacin de 50% de los receptores, luego, 80% de los receptores la hiptesis de Clark predice que la droga va a hacer su efecto mximo cuando se ocupan todos los receptores, sin embargo, otro tipo (jeje) dijo que tal vez hasta el 50% de los receptores activados llevan a producir la respuesta mxima ya que hay una reserva de receptores que pone el otro 50%. La clula tiene una reserva, por lo que no siempre est usando el 100%. Sin embargo, cuando bloqueo 70% u 80% de los receptores, la respuesta cae consistentemente. Ahora sabemos, por la expresin gnica, que la cantidad de receptores vs la cantidad de protena G que van a traducir la respuesta hacia al intracelular, est regulada por mecanismos distintos. Es por esto que se modific la teora de Clark: la respuesta mxima no corresponde a la ocupacin del 100% de los receptores, sino de la ocupacin de tantos receptores como aquellos que producen la respuesta mxima (porque la clula tiene receptores potencialmente de reserva, para que siempre se pueda producir la respuesta mxima). Esto ocurre en la placa motriz lo que nos permite correr una maratn por ejemplo, ya que a medida que los receptores se van activando, tambin se van reciclando.

ESQUEMA MODELOS CELULARES QUE EXPLICAN LA RESERVA DE RECEPTORES Cada uno de los crculos rojos representa un receptor de membrana, y en el dibujo se simula el mecanismo de acoplamiento entre el sustrato, el receptor y los mecanismos intracelulares. En el dibujo de la izquierda pareciera que cada receptor se puede acoplar a un mecanismo de acoplamiento (protena G) para que se produzca la respuesta. En el dibujo de la derecha en cambio, se ve una gran cantidad de receptores de membrana que no podrn ser acoplados con la protena G. Un ejemplo del caso esquematizado al lado derecho es el caso de la musculatura esqueltica, ya que siempre hay receptores nicotnicos de reserva, para que la acetilcolina siempre produzca la respuesta esperada. Un ejemplo del caso esquematizado en el lado izquierdo es el caso de musculatura de otros msculos que no tienen que estar siempre en trabajo, como el soleo o el gastrocnemio, que solo funcionan cuando se requiere hacer ciertos movimientos. El caso del diafragma est representado por el dibujo de la derecha. Este msculo requiere gran cantidad de receptores de reserva, ya que debe funcionar constantemente (contraccin del msculo que permite la respiracin) para mantenernos vivos. La expresin gnica de cada tejido le da una cantidad de receptores especfica, por lo cual muchos tejidos tienen receptores de reserva para asegurar su funcionamiento en los momentos en que son requeridos. REVISIN DE LA TEORIA DE CLARK

Con respecto al punto 1, Clark deca que la respuesta del complejo era siempre proporcional a la formacin de ste (pensando en los agonistas), sin embargo, en los antagonistas primero hay ocupacin sin respuesta. Con respecto al punto 2, habla de la existencia de actividad intrnseca. Los agonistas parciales y la respuesta mxima no implican la ocupacin de todos los receptores, ya que hay receptores de reserva, o hay mecanismos de acoplamiento diferencial, y hay expresin gnica diferente en cada tejido. Finalmente, el punto 3 postulado por Clark nos permite ver que la respuesta teraputica se relaciona con la formacin del complejo dentro de un rango de concentracin. La respuesta mxima depende de los tejidos, numero de receptores y del acoplamiento de estos receptores con la cantidad de protena G, porque los receptores podran estar en conformacin activa e inactiva. Las curvas dosis respuesta, entre un 20 y 70% dependen de la formacin del complejo (Drogareceptor). Por ejemplo, si la concentracin de un anestsico administrado a un paciente no anestesi el tronco nervioso, como se esperaba que ocurriera, se aplica una segunda dosis para

asegurarnos que el complejo del 80% de los receptores fue ocupado y el nervio se hace insensible a la condicin.

SINERGISMO: El sinergismo se refiere al hecho de que cuando se administra una combinacin de medicamentos, el efecto de estos no va a ser la suma algebraica del efecto producido por cada uno de ellos. Eso lleva a que el efecto combinado de varios medicamentos produzca respuestas mayores que la suma de cada uno de ellos. Este hecho es de gran importancia teraputica, ya que con menos concentraciones de frmacos se logra producir mayores efectos. En la quimioterapia por ejemplo, se combinan varios medicamentos (drogas) en menores dosis, para as disminuir los efectos adversos y no deseados, o tambin la toxicidad que pudiera producir cada uno por s solo al ser administrado en dosis mayores. SINERGISMO COLINRGICO: Un ejemplo de este tipo de sinergismo son drogas usadas en pacientes con Alzheimer, los inhibidores de acetilcolinoestearasa (Acetilcolinoesterasa hidroliza la acetilcolina, la cual es un neurotransmisor que produce contraccin de musculatura intestinal) Si se usa un inhibidor de la Acetilcolinoestearasa, como la Neostigmina, aumenta la respuesta de la acetilcolina. En condiciones normales, en el espacio de tiempo en que se aplica la acetilcolina, sta ya se est degradando, por lo cual se mantiene en concentraciones adecuadas. En cambio, si bloqueo la degradacin, aumento la respuesta, no porque la Neostigmina modifique el receptor muscarinico (o nicotnico), sino porque al impedir la degradacin de la acetilcolina, deja mayor cantidad de acetilcolina en el organismo (una mayor concentracin), y por tanto hay mayor formacin de complejo droga-receptor. Esto implica que la acetilcolina, en condiciones normales, debe estar constantemente degradndose con gran rapidez (Acetilcolina es el NT con mayor tasa de recambio) Los enfermos de Alzheimer se tratan con inhibidores de colinoestearasa que lleguen al sistema nervioso central, porque as, de alguna manera, se logra aumentar la acetilcolina en el sistema nervioso. La curva dosis-respuesta de la acetilcolina se desplaza hacia la izquierda (antagonistas causan un desplazamiento a la derecha, porque disminuye la formacin del complejo, en cambio el sinergismo causa un desplazamiento a la izquierda, porque ahora se puede tener mas complejo)

Otro ejemplo de sinergismo est dado por el inhibidor de la enzima de conversin (enzima que convierte angiotensina I en angiotensina II) que se usa para disminuir la presin arterial. La angiotensina es muy importante en la determinacin de la resistencia perifrica. Hay dos maneras de disminuir los efectos de la angiotensina en la resistencia perifrica: 1. Bloquear receptores de angiotensina AT1 2. Inhibir la sntesis de angiotensina usando inhibidor de la enzima de conversin. Ambas causan el mismo efecto, ya que se inhibe la sntesis de la angiotensina (vasoconstrictor), y a su vez disminuyen la degradacin de la bradicinina (vasodilatador).

BENZODIAZEPINAS Y POTENCIACIN DE GABA

Las benzodiacepinas ocupan un receptor alostrico (sitio alosterico) distante al receptor que activa el GABA dentro de los canales inicos (los cuales estn activados por GABA, relacionado con el sueo, porque es un canal para iones cloruro, que causan la hiperpolarizacin de la clula). ALPRAZOLAM (benzodiazepina): se utiliza como un agente sinrgico para producir la induccin de sueo. Esta benzodiazepina potencia la accin de GABA mediante el aumento de la apertura de los canales de cloruro, que producen una corriente hiperpolarizante. El Alprazolam se une a un sitio alostrico dentro del receptor de GABA, que aumenta su afinidad por GABA y permite que menores cantidades de GABA formen un mayor complejo. Adems, por unirse en ese sitio, se mantiene el canal de cloruro abierto ms tiempo y la corriente hiperpolarizadora que produce en el SN es mayor (ms duradera). Alprazolam es un inductor del sueo, ansioltico, relajante muscular y antipirtico. Y esta gran cantidad de atribuciones se deben a que los receptores de GABA estn muy ampliamente distribuidos en neuronas del SNC, relacionadas con circuitos reverberantes, relacionados con la epilepsia, con la ansiedad, con la contractura muscular. Esta droga es muy efectiva, sin embargo posee una serie de otros efectos que no son necesarios cuando es usada para producir uno en especfico, pero ocurren de todas formas porque la droga se distribuye por todo el cuerpo. El sinergismo de esta droga se compone de una parte exgena (alprazolam) y una parte endgena que corresponde al GABA producido por el organismo.

INHIBIDORES DE LA -LACTAMASA Para los antibiticos -lactmicos se ha encontrado un aumento en su potencia y espectro de accin si se usan inhibidores de -lactamasas. Estos inhibidores evitan que las bacterias degraden los -lactmicos (y se hagan insensibles, resistentes), bloquean las -lactamasas irreversiblemente, y as aumentan el espectro de accin de los -lactmicos. Se ha logrado sinergismo utilizando drogas como sulbactam y cido clavulnico. Al combinar cido clavulanico con una penicilina, como amoxicilina por ejemplo, se logra un espectro mucho mayor, porque ataca incluso aquellas bacterias productoras de -lacatamasas. (Los - lactmicos se unen sin accin de masas, covalentemente con las penicilin binding proteins. Los inhibidores de las -lactamasas tambin se unen covalentemente a sus sustratos) Inhibidores de -lactamasas como el cido clavulnico, son sustratos de la -lactamasa, llamados sustratos suicidas (la molcula de cido clavulnico entra en contacto con la -lactamasa, rompe su anillo -lactmico, y rpidamente desarrolla una especie de bomba qumica, por eso es llamado suicida. Mol a mol de cido clavulnico unido covalentemente a la -lactamasa, la inactiva) El -lactmico se une covalentemente (a travs del anillo) con las penicilin binding proteins (sin accin de masas, por eso su eficacia) Otro ejemplo de unin covalente:

La aspirina se une covalentemente con la ciclooxigenasa. (Por eso la profilaxis de enfermedad tromboemblica se usa en dosis de nios, 100 mg/da es suficiente)

SULFO DROGAS:

Las sulfas (como sulfametoxazole) van a inhibir la dihidroflico reductasa. Estas se administran junto con trimetoprim, lo cual va a producir sinergismo, ya que las sulfo drogas van a bloquear las pteroato-sintasa, ms el trimetoprim que bloquea la dihidroflico reductasa. Es decir, hay un bloqueo secuencial de dos enzimas en la sntesis de los cidos flicos bacterianos. Estas dos drogas componen el Cotrimoxazol, medicamento que acta secuencialmente y que bloquea vas metablicas secuenciales fundamentales para la sntesis de cidos flicos. Es inocuo para humanos, ya que el cido flico viene de la dieta, es decir, se renueva constantemente.

ANLISIS DE LOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA: Un inhibidor de la enzima de conversin* es el Enalapril, en el cual sus molculas van a bloquear la sntesis de la angiotensina, y aumentar la vida media de bradicinina (*nombrado anteriormente como ejemplo de sinergismo)

Finalmente, es importante no confundir el Antagonismo farmacolgico con el Antagonismo fisiolgico. EL antagonismo farmacolgico corresponde al uso de frmacos que antagonizan receptores, es decir, sustancias exgenas que actan en el organismo. En cambio el antagonismo fisiolgico, tal como lo dice su nombre, es absolutamente fisiolgico, basado solo en sustancias endgenas (mecanismos compensatorios inmediatos, mecanismos homeostticos, que mantienen siempre en homeostasis nuestro cuerpo)

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