Clase nro.

10

26/11/21

Prof. Miguel A. Rodríguez R.

FARMACODINAMIA

Contenido

1. Concepto de farmacodinamia
2. Mecanismo de acción de los fármacos y los blancos farmacológicos
3. Concepto de receptor farmacológico
4. Evolución --- del receptor
5. Parámetros relacionados con as respuesta farmacología
6. Teorías de la ocupación droga-receptor
7. Conceptos de afinidad, potencia, eficacia
8. Clasificación de las drogas según su eficacia intrínseca

Para comenzar, vamos a unir lo que

vimos en la clase anterior, y hoy.
Recuerden que tenemos la dosis de un
fármaco y la droga en circulación.
Recuerden que cuando la droga está en
circulación es porque esta
distribuyéndose, y cuando la droga se
distribuye ella va a llegar a estos
receptores (si la droga actúa a nivel de
receptores).

La droga esta en circulación y ahí

estamos hablando de farmacocinética.
Cuando la droga entonces llega a las
células blanco donde están los
receptores ubicados, ocurre entonces el
proceso de interacción droga y receptor,
y por supuesto, estamos hablando ya de farmacodinamia, cuyo concepto es algo tan sencillo
como que es el estudio del mecanismo de acción de los fármacos.
 Aquí tenemos 6 drogas con nombre
comercial. ¿Cuál de estas 6 actúa a
nivel de receptores? La
Amlodipina… ¿conocen la
Amlodipina? ¿Para que se usa? Es
un antihipertensivo bloqueante de
los canales de calcio. Entonces si
tomas al canal de calcio como
receptor… podría ser receptor, pero
no. El Bisoprolol, acuérdense que
todos o casi todos los que terminan
en “lol” son antagonistas beta-
adrenergicos. Entonces el Bisprolol
es un antagonista beta-1 selectivo.
Y se usa para hipertensión,
básicamente para mecanismos de
insuficiencia cardiaca.

El Catapresan hoy en dia se utiliza mucho Clonidina, actúa a nivel del receptor pre-sinaptico, ella
es agonista del receptor alfa-2 a nivel central.

Entonces en este grupo los que actúan estrictamente a nivel de receptor son el Bisoprolol y
Clonidina. La amlodipina es bloqueante de canales de calcio, el enalapril inhibe la ECA, la Viagra
inhibe la fosfodiesterasa-5, enzima que degrada el GMP-ciclico.
¿Qué es un receptor farmacológico?

Es una proteína que está entre la membrana plasmática, con una parte citoplasmática, donde
está el sitio de afinidad de la droga hacia el receptor, y un parte intracitoplasmatica donde está la
maquinaria de transducción de señales. Todos los receptores están en la membrana plasmática?
No, se pueden encontrar en membrana nuclear como por ejemplo para fármacos esteroideos.
¿Por qué se produce entonces la afinidad de la hormona por el receptor? Recuerden de
bioquímica tenemos interacciones tipo puentes de hidrogeno, ion dipolo, transferencia de cargas,
uniones hidrofobicas, que permiten entonces que se ensamble bien la droga con el receptor.

Existen poca drogas que se unen de forma irreversible. La aspirina se une a la plaqueta y hasta
que no se sintetiza nueva plaqueta no se separa.

Otra que no conocen es la que se utiliza para el Feocromocitoma, que es un antagonista alfa-
adrenérgico irreversible.

¿Cómo reviertes la toxicidad?, tienes que revertirla de alguna manera, y por esto se van a usar
otras drogas que van a desplazar a esa droga que está ocupando el receptor.
Aquí tenemos dos drogas. A la izquierda Isoproterenol y a la derecha Propranolol. El
Isoproterenol es un agonista beta-adrenérgico, y el Propranolol es un antagonista beta-
adrenérgico. Ambas moléculas se parecen desde el punto de vista estructural, los pequeños
cambios, ven ustedes que el agonista produce o tiene reacciones hidrofobicas fuertes con
puentes de hidrogeno, y que el propanolol tiene interacciones hidrofobicas mas leves.

Si se une el Propranolol al receptor, ¿cómo lo desplazamos? Aumentando la dosis del agonista

beta-adrenérgico para que el agonista así en mayor concentración desplace de su sitio de unión
al antagonista.
Para que una proteína se considere un receptor, debe cumplir con 7 condiciones:

1. Especificidad: debe ser especifico para esa droga

2. Saturabilidad: es decir que a grandes concentraciones del agonista, se puede saturar, es
decir que todos los receptores se encuentran ocupados
3. Afinidad: debe tener alta afinidad, esto es obvio porque si no se une no se va a producir
efecto
4. Reversibilidad: nos interesa desde el punto de vista clínico por razones obvias
5. Localización diferencial: subtipo de receptor especifico
6. Perfil farmacológico: es decir que deben reconocerse agonistas y antagonistas para esa
sustancia para ser reconocido como receptor
7. Respuesta funcional: por supuesto una vez que la droga se une al receptor debe haber
respuesta funcional, porque si no… no se considera receptor.
Aquí tenemos a grosso modo todos los 4 mecanismos de acción diferentes de todos los grupos
de fármacos:

1. Los primeros son los fármacos que son canales ionicos, los receptores que son canales
ionicos. Conocen alguno? El mas famoso… el receptor nicotínico que se encuentra por
excelencia en la placa motora, musculo esquelético.

Recuerdan que cuando se une la Acetil-Colina que se produce? Contracción, que como es un
poro, se abre el poro lo que permite la entrada de sodio y el sodio despolariza la membrana.

2. El segundo son los receptores acoplados a proteína G. recuerden que existen varios tipos
de proteína G, como la Gs, Gi, Gq; cada una de estas se une a un agonista diferente. Y
recuerden que, aunque lo van a ver es más adelante, cada subtipo de proteína G produce
una vía de señalización diferente.
3. Tenemos al tercer grupo que son los receptores ligados a cinasas o los receptores con
actividad protein-cinasa, que son aquellos receptores que se autofosforilan en secuencia,
por ejemplo: el receptor de insulina.
4. Y por último el cuarto grupo son los receptores que actúan a nivel nuclear, por excelencia,
los de hormonas esteroideas.
Aquí esta lo que vimos anteriormente pero con ejemplo de cada uno de los fármacos, vean lo que
es la transducción de señales, lo que es el AMPc como 2do mensajero, GMPc como 2do
mensajero, DAG, IP3 y protein-cinasas; todas estas son básicamente las que utiliza la insulina y
entre otras para producir su mecanismo de acción, sin embargo, todo esto lo veremos mejor en
las próximas clases.
Vamos entonces a hablar desde el siglo pasado, como ha evolucionado el concepto de receptor,
y como del sigo pasado vamos a tomar algunos parámetros importantes, conceptos que en
muchos casos estaban incompletos y que ya hoy en día con el desarrollo de la tecnología, están
bastantes desarrollados.
El primero que habló algo del receptor fue Paul Ehrlich en 1913, él decía que en la membrana
habían como cadenas laterales, en las cuales se unía una sustancia que estaba presente en el
organismo, y de esta manera producía el efecto farmacológico.

A este concepto le siguió Langley en 1876. El hablo de sustancias receptoras, que había “algo” en
el organismo que se unía a “algo” que estaba en la célula y producía el efecto químico, y a esto
llamo sustancia receptiva porque “recibía”
Aquí para ser algo cortos, desde 1920-1970, este grupo de investigadores, basaron sus teorías
en base (valga la redundancia), a la ley de Acción de Masas, que es lo que veremos brevemente.

Entre los 60-70, ya se desarrolla un poco la industria, se reconoció el AMPc bien como 2do
mensajero, se conoció la proteína G, todo su mecanismo (actividad adenin-ciclasa), todos sus
mecanismos subcelulares y moleculares, de una manera bastante eficiente.
Vamos a hablar del primero. La teoría de Clark. El hablo que la intensidad del efecto
farmacológico es función de la fracción de receptores ocupados. ¿Qué significa eso? Que si
habían 100 receptores en la célula y se ocupan 10, había un 10% del efecto, si se ocupaban 50,
había 50% del efecto.

Eso fue verdad para ese siglo, pero hoy en día no es verdad, hoy en día no necesitas ocupar
todos los receptores para observar el efecto máximo. Y por supuesto, el descubrió la afinidad y
especificidad química, que son propiedades de los receptores.
Ven ustedes el experimento que hizo, este fue en 1950.

Arriba tenemos lo que vamos a estudiar en todo este curso, la curva dosis-respuesta. Tenemos el
porcentaje (%) de efecto en el eje de la Y, el logaritmo de la concentración en el eje de las X.

Aquí se estudia el efecto del acetilcolina en el corazón de rana y el efecto del acetilcolina en el
recto abdominal de rana. ¿Qué diferencia notan ahí en la respuesta?, ¿donde actuó de forma
mas potente el acetilcolina?. En corazón. ¿Por qué?, ¿Por qué es más potente?, porque a menor
concentración da el mismo efecto. Las dos dieron el 100% del efecto, y para que puedan ser
consideradas agonistas, ambas deben llegar al 100% del efecto. Porque si no… agonista
completo no pareciera que son.

Ahora… ¿Qué hace el acetilcolina en el musculo cardiaco? Causa bradicardia, y ¿Qué hace en el
musculo esquelético? Causa contracción. Esto quiere decir que son efectos opuestos, sin
embargo, desde el punto de vista farmacológico pueden producir curvas paralelas pero una más
potente que la otra.

En la de abajo tenemos acetilcolina que es la que está en rojo, y la que esta en azul son
concentraciones crecientes de la atropina. Ahora… ¿Qué es la atropina? Asócienlo con
acetilcolina… si la acetilcolina es agonista, entonces la atropina es… Antagonista, y ¿qué
antagonista? Colinérgico.

Por DEFINICION, un antagonista desplaza la curva hacia la derecha, y ¿Por qué a la derecha?,
porque a medida que aumente la dosis del antagonista, como lo vemos aquí, ese antagonista
está impidiendo que el agonista se una al sitio de acción en el receptor y haga su efecto,
entonces, a mayor dosis del antagonista, mas desplazamiento hacia la derecha.

¿Como ustedes revertirían este efecto?, colocando mas agonista, al colocar mas dosis de
agonista este va a desplazar al antagonista del receptor y por supuesto se obtendría el efecto.
Entonces la teoría de ocupación de receptores se basa en la teoría de Acción de Masas. La
velocidad de una reacción química es proporcional al producto de las concentraciones de los
reactantes.
Recuerden que al comienzo tenemos las fuerzas intermoleculares, puentes de hidrógeno,
reacciones hidrofobicas; y hay una droga, una droga q se une al receptor, se forma el complejo
droga-receptor, con una constante de asociación que se llama y una constante de disociación
que se llama Y ese complejo droga-receptor se une a una molecula transductora, entonces
se forma el complejo droga-receptor-transductor, con una constante asi de asociación y de
disociación . Luego ese complejo produce una respuesta con una constante , la cual se llama
actividad intrínseca o eficacia.

Droga receptor, tenemos aquí unión droga-receptor. La R sola seria el receptor libre y la D+R el
receptor unido.
Aquí vemos completamente la cosa, droga + receptor, unión droga receptor. En el equilibrio D x R
x que es una de las constantes, es igual al D x R x . Donde no importa de donde salga
esto, ustedes les interesan unos parámetros que se llaman KA y KD, siendo el KA constante de
asociación y KD constante de disociación. Al final de todo esto llegamos a esta ecuación, que a
que se les parece… a Michaelis y Menten
Entonces, número total de receptores es Bmax, por lo que Bmax sería receptores libres +
receptores unidos, donde despejamos R que es igual a Bmax – DR. (Esto NUNCA se pregunta)
Ahí sustituye lo que vimos anteriormente, ¿qué es KD?, al final no importan los detalles. Ahí hay
un poco de procesos matemáticos que no importa cómo se hacía, para que nos quede al final
esto… que ya ahora si se parece más a Michaelis y Menten.
Entonces aquí obtenemos la perfecta curva de M y M, se acuerdan?

Efecto con respecto a concentración de fármaco, de esa curva obtenemos el valor de KD, y ¿qué
es KD? Es la concentración del fármaco que produce la mitad del efecto máximo.
Ven ustedes igual la hipérbole equilátera en el grande, y en el centro ven como es mucho mas
fácil calcular (y graficar la D50), aquella concentración de la droga que permite la mitad de unión
total de receptores.

¿Cuánto seria el KD ahí? ¿Qué es el log? ¿Qué es -9?, es el exponente de ese número…
entonces -9 es log de 1 x 10 a la -9. Entonces a 10 a la -9 de ese radioligando, tu observaste la
mitad de unión total de receptores.

¿Qué es más grande -4 o -9?

Podrían ustedes graficar si les preguntan varios fármacos, agonistas y antagonistas. Estos
valores por lo general se encuentran en los primeros valores que son muy pequeños, entonces
darían muchos errores. Para esto, se coloca en el eje de las X el log de la concentración del
agonista con respecto al efecto, y ese log de la concentración del agonista transforma esa
hipérbole equilátera en sigmoidea. ¿Que tiene esa sigmoidea de beneficio? Que en esta parte
donde está el 50% del efecto, es una línea recta, y como es una línea recta, matemáticamente
hablando, se pueden calcular muchos parámetros, y aquí lo que nos interesa es la dosis efectiva
50 o DE50, la cual es la dosis a la cual se produce la mitad del efecto máximo, o aquella dosis
que produce la mitad de la unión a los receptores, si lo que evaluamos es la unión a receptores.
Aquí tenemos dos sustancias, ambas agonistas. ¿Cual es más potente? La A porque requiere
menos concentración del fármaco, cual es mas eficaz? Ambos, porque ambos llegan a producir el
efecto máximo. (Cual es la dosis efectiva 50 de la 1? 1 x , ¿y la dos?, 3 x , y ¿esto por
qué? Porque en papel logarítmico, el punto medio es 3.

Cuando lleguemos a la practica se darán cuenta de cuantas veces es mas potente el agonista 1
del agonista 2. De 7-6 diez veces, de 6-5 cien veces, de 5-4 mil veces, 4-3 diez mil y 3 al punto
medio son treinta mil veces. Entonces es 30mil veces más potente el agonista 1 con respecto al
2.
A partir de esta entonces, es que ustedes pueden calcular como ya dijimos, el KD o la DE50 y la
afinidad. ¿Qué viene siendo la afinidad del fármaco? El inverso de la DE50, es decir, 1/DE50,
entonces cuando calculan eso, va a ser obviamente más potente mientras más desplazada hacia
la izquierda este, por ejemplo: si el primero fue , al calcular la afinidad les va a dar , es
decir 10 millones de veces mas potente.

Entonces de esta curva podemos calcular la afinidad, DE50 y la eficacia, que es lo que era? Es
nada mas que la capacidad que tiene un receptor de cuando se une un agonista de producir un
efecto. ¿Como se produce un efecto? El cambio de conformación que activa todo un mecanismo
celular de señalización y activa todas esas señales que condiciona por ejemplo: a la liberación de
calcio, aumento de AMPc, GMPc, pero, tiene que cambiar de conformación, si no cambia… no
tiene efecto.

¿Y los antagonistas? ¿Cómo producen efecto? Si yo tomo el corazón de un animalito y quiero

probar el efecto del Propranolol, lo incubo en un recipiente y añado propanolol. Causa efecto? No,
¿por qué? Porque los antagonistas tienen afinidad mas no tienen eficacia por si solos, a
diferencia de los agonistas, los cuales si tiene afinidad y eficacia.

Ahora, si esto es verdad, entonces por que usamos antagonistas en terapia clínica? Esto es
porque nosotros en el organismo SI tenemos agonistas circulantes. Si usamos Propranolol,
obviamente todos tenemos adrenalina, entonces, el Propranolol va a bloquear el efecto de la
adrenalina cuando se une al receptor beta-adrenérgico.

Entonces, en presencia de antagonista, esta droga se desplaza a la derecha, quiere decir que si
se desplaza, requiere de mucho mas agonista para conseguir el mismo efecto, y si se une un
potenciador, la curva se desplazaría hacia la izquierda porque requeriría menos agonista para
observar el mismo efecto. Entonces, la D50 sigue en comparación, agonista solo, en presencia de
dosis crecientes de antagonista, y con esto cuantificamos como se desplazan los diferentes
medicamentos.

Aquí tenemos 5 fármacos, con el mismo principio de % de efecto con respecto al log de dosis
presente del fármaco agonista. Tenemos 5 curvas… ¿cuál será la más potente? La A.
Siguiendo con los investigadores. Ariens, cosa que no hizo Clark, determino un parámetro
importantísimo, que es el parámetro de alfa, que es importante para determinar como trabajan
diferentes sustancias,

El valor de alfa mide la respuesta agonista, con respecto a las respuestas de agonistas puros. Por
ejemplo: si se diseña un medicamento nuevo que se extrae de una planta, ustedes tienen que
poder decir que hace esa droga, en que órgano trabaja, como pasa, si es agonista o antagonista,
y luego que se conoce que es agonista, se compara con un agonista puro del cual ya se conoce.
Esta relación, si es igual a 1, obviamente es agonista puro, pero si da menos de 1 debería ser
agonista parcial… pero esto lo veremos en la clase siguiente.
Aquí la formula no importa, vemos los valores de alfa y que indican. Aquí nos falto un tipo de
agonista pero eso lo veremos en la 3ra clase o cuarta.
Aquí tenemos un esquema de un receptor, arriba tenemos a la droga, ven ustedes como existe a
nivel de la secuencia Aminoacidica del receptor (afinidad). Carga…todas las proteínas tienen
cargas negativas o positivas a las cuales se une el medicamento si tiene carga o por medio de
enlaces hidrofobicos, se va a unir con buena afinidad y es capaz de producir esos cambios
conformacionales para producir la eficacia. Todas estas flechas que ven abajo, que aun no lo
saben y no lo vamos a explicar aun, son todos los mecanismos celulares que se pueden activar
cuando se une un agonista a su receptor.
Vamos a definir esto muy rápido

1. Afinidad: capacidad de un fármaco de unirse a un receptor

2. Potencia: capacidad de un fármaco necesaria para producir una respuesta dada

3. Eficacia: capacidad de un fármaco para producir una respuesta luego de unirse a un receptor
Aquí tienen 3 agonistas, ¿cuál sería el más potente? A, ¿el menos? B, ¿cuales tienen mayor
eficacia? A y B con respecto al C. entonces… ¿A y B agonistas completos y C agonista parcial?
Seguros?... esto es relativamente cierto porque puede ser que de repente estamos es midiendo el
efecto de noradrenalina en B, de Adrenalina en A y que se yo… Dopamina en C. las 3 son drogas
agonistas completas, sin embargo, para este sistema que estoy evaluando no tienen tantos
receptores de dopamina y entonces parece que es agonista parcial, pero no lo es. Cuando
veamos la clase de agonistas parciales vamos a ver en qué condiciones podemos demostrar que
una droga de verdad es un agonista parcial.

Aquí tenemos un ejemplo que es mas o menos lo mismo, a veces se hace con sustancias
radioactivas, esta curva de saturación de un receptor con una droga, aquí SI se evalúa la unión
total de receptores (Bmax), con respecto a concentraciones radioligando en el eje de las X, y esto
debería dar negativo. Esta imagen no la tengo porque la paso muy rápido T-T
Stephenson, introdujo que había un estimulo o señal que era directamente proporcional a la
eficacia del agonista y que estaba relacionada con la unión de la droga al receptor. Entonces
seria: Señal – Receptor – Efecto.
Aquí, ¿todas son agonistas? Tienen que serlo porque si no lo fueran no habría efecto, por
ejemplo si introducimos a un antagonista sin agonista presente, ¿cómo sería la curva? Seria
plana, no saldría de 0 nunca.
Furchgott pulió el concepto, lo relaciono con el número total de receptores, dijo que para que se
produzca un efecto se tiene que unir una droga con un receptor y posiblemente no hace falta que
se unan todos los receptores para observar el efecto máximo. ¿Eficacia intrínseca? Toda droga
agonista tiene eficacia intrínseca. Y esta se define como la capacidad de un fármaco para iniciar
el estimulo de un receptor
Ahora, de que dependerá la eficacia y afinidad de una droga? Depende de varios factores, como
si el paciente se encuentra normal o enfermo. Porque recuerden desde el punto de vista de
receptores que pasa en la insuficiencia cardiaca? Que tiene un paciente con IC que necesita
terapia farmacológica? Como esta el gasto cardiaco? Disminuido. Y como el paciente al comienzo
de la enfermedad mantiene este gasto cardiaco? A expensas de subir la liberación de adrenalina.
Y que pasa cuando ustedes estimulan adrenalina a un receptor? Todavía no lo sabe, pero lo
vamos a ver aquí.

¿Qué le pasa al receptor? A veces se internaliza, pero si sigue el estimulo se produce apoptosis,
entonces un paciente con IC tiene menor número de receptores Beta-adrenérgicos, como
consecuencia de tanta estimulación simpática. Entonces si eso es verdad, por qué entonces se
usan beta-bloqueantes para IC.

Esto es porque este bloqueante beta-adrenérgico tiene efectos adicionales como mejorar la
señalización, cuando hay IC, recuerden que hay unión al receptor de membrana, de ahí al retículo
sarcoplasmico y se produce liberación de calcio almacenado. Este mecanismo esta desregulado
en IC, y es el beta-bloqueante el que corrige un poco este desbalance de calcio y mejora la
conducción.

Hay como 8 o 9 parámetros importantes de porqué se deben usar beta-bloqueantes en pacientes

con IC, ojo, no todos, solo 4 beta-bloqueantes. Entonces todo depende del tejido que vaya a
evaluar, de la especie y del sexo porque a veces hay diferencias en sexo.
Esta es la última porción de la clase, se acuerdan del modelo ocupacional ¿quién era el
representante? Clark. Entonces tenemos hacia la izquierda E/Emax, hacia la derecha D/Bmax.
Que estamos evaluando aquí? Unión de receptores. Vean ustedes como prácticamente la DE50
es igual al KD, ¿qué nos dice esto? Que necesariamente para observar el efecto completo es
necesario ocupar todos los receptores, pero esto no es verdad, sin embargo para la época se les
vale.
Aquí bueno es obvio, ven hacia la izquierda eficacia, y hacia la derecha unión a receptores, y en
este caso la DE50 es menor al KD, es decir que ustedes a menos concentración de fármaco
consiguieron ya el efecto farmacológico y tuvieron que aumentar muchísimo la dosis para ocupar
todos los receptores. Cuando hay esta pequeña diferencia entre la curva entre eficacia, efecto y
eficacia y unión a receptores, quiere decir que el tejido posee receptores de reserva. Es decir
nosotros no utilizamos nunca todos los receptores. Y es como lógico no? La evolución es sabia.
Requerimos lo justo para cumplir la función y lo demás es exceso, si nos hace falta lo usamos
pero si no, no.

Entonces que vienen siendo los receptores de reserva, en pocas palabras:

Los receptores de reserva son aquella porción de receptores cuya ocupación no es requerida
para lograr el efecto máximo
¿Por qué hay receptores de reserva?

1. Permite alcanzar una respuesta máxima sin la ocupación total de los receptores.
Incrementa la sensibilidad del sistema
2. Los receptores de reserva pueden unir e internalizarse como explicamos anteriormente
como mecanismo de protección, para evitar una respuesta exagerada