ANTIBIÓTICOS III: β-LACTÁMICOS.

Dra. Miriam Angeli de Greaves, MD PhD

8 de Marzo 2022

β-LACTÁMICOS.
En esta sección comenzaremos a hablar de los antibióticos que actúan matando a la
bacteria, es decir que son bactericidas y dentro de este grupo, el que comprende la
cantidad más grande de antibióticos cuantitativamente, también uno de los más
antiguos, que son los antibióticos β-lactámicos, que se llaman así por su estructura
química. Los β-lactámicos comprenden dos grupos principales que son las penicilinas y
las cefalosporinas.

Historia
Le debemos el descubrimiento de la penicilina a Sir Alexander Fleming, microbiólogo del St Mary´s
Hospital en Londres. Por una situación casual, en que unas
placas de Petri con cultivos de patógenos pasaron algún
tiempo en las cercanías de una naranja que se descompuso y le
crecieron hongos, el Dr Fleming observó la alteración del
crecimiento bacteriano alrededor de donde creció el hongo.
Esto condujo al aislamiento del primer antibiótico natural, y a un
premio Nobel de Medicina para Fleming en 1945 El genio de
Fleming fue haber correlacionado la naranja podrida con
lo que había pasado con sus medio de cultivo y eso
condujo a la era antibiótica.

FIG.1 Placas de Petri de Alexander Fleming con colonia de Penicillium notatum : Observe
la inhibición del crecimiento bacteriano alrededor de la colonia del hongo.

Este es el hongo que causo el fenómeno de desaparición de las bacterias en el cultivo

(FIG. 2) y la naranja podrida fue la procedencia del mismo. La naranja “se nació” como
decimos en criollo venezolano y le creció un hongo llamado Penicillium notatum

FIG 2. Penicillium notatum

1
 Estructura

Los β-lactámicos se caracterizan por tener este anillo (FIG. 3) que es común entre todos
los de esta familia de antibióticos (Flecha verde) y lo que se observa al lado del anillo
que parece una casita, es la estructura típica de las penicilinas mientras que las
cefalosporinas tienen un átomo adicional, de manera que su estructura es ligeramente
diferente, pero como el anillo es común para todos tiene una implicación desde el punto
de vista de mecanismo de acción, resistencia bacteriana, y resistencia cruzada entre
otras.

FIG 3. Anillo β-lactámico.

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción de los β-lactámicos consiste en impedir la conformación del

peptidoglicano que constituye la pared bacteriana tanto de los Gram positivos como de
los Gram negativos, impidiendo la transpeptidación que confiere estabilidad a la
estructura.

Unión a PBPs: Inhibición de la Transpeptidación del peptidoglicano

En la FIG.4 se observan dos cadenas de peptidoglicano: El peptidoglicano forma una

especie de ovillo enrollado alrededor de la bacteria que constituye un exoesqueleto que
le confiere estabilidad y resistencia ante cambios ambientales a la bacteria. Lo que
hacen las PBPs consiste en establecer un enlace peptídico entre una vuelta de
peptidoglicano y la vuelta siguiente en el ovillo, esa es la función de las PBPs que son las
Proteínas Fijadoras de Penicilina por sus siglas en inglés (PBP=Penicillin-binding proteins) y
que son las transpeptidasas sobre la cual actúan los β-lactámicos.

2
 FIG 4. β-lactámicos: Mecanismo de acción

También podemos observar en la misma figura (FIG.4) cómo las bacterias pueden tener
una proporción variable de enlaces transpeptídicos en el peptidoglicano. El
peptidoglicano del Staphylococcus dorado tiene muchísimos enlaces de
transpeptidación dentro de una vuelta y otra de peptidoglicano, en comparación, el
peptidoglicano de la E.coli presenta muy pocos enlaces de transpeptidación, esto
puede tener implicaciones desde el punto de vista de la resistencia a los antibióticos.

En la figura 5 se comparan las capas de pared de una bacteria Gram positiva y una
Gram negativa (FIG.5) El peptidoglicano es muy grueso en la bacteria Gram+, da muchas
vueltas, e indicado en color rojo están las PBPs que establecen los enlaces transpeptídicos
entre una vuelta del ovillo de peptidoglicano y la otra. La cadena de peptidoglicano, por
acción de estas transpeptidasas, se convierte en una verdadera red, lo cual le confiere
mucha más estabilidad a la estructura.

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 FIG 5. Pared de Bacteria Gram positiva y Gram negativa

Resistencia a β-lactámicos

¿Cómo se hacen resistentes las bacterias a los antibióticos β-lactámicos?

 Modificando sus porinas: Comopor ejemplo las bacterias Gram negativas, porque
las porinas se encuentran en la membrana externa de los Gram negativos. Un
ejemplo de esto es lo que ocurrió con la bacteria Neisseria gonorrhoeae en Hungría
durante una época para hacerse resistente, siendo ésta la forma de resistencia más
común a los β-lactámicos.

 Modificando sus PBPs: La bacteria genera un cambio en el sitio de fijación de la

penicilina en la PBP, de manera que no tengan ya afinidad por la penicilina, y la
penicilina no pueda unirse a ella.

 β-lactamasas: El modo más importante, ya que es el que trae más problemas es

aquel en que las bacterias aprenden a producir enzimas que destruyen el anillo β-
lactámico, rompen el enlace y al romperlo la molécula (FIG.6) se abre y la
molécula pierde su forma y también pierde la afinidad por el sitio activo de la PBP
y deja de actuar.

FIG. 6 Anillo β-lactámico

o Estafilococos: Exoenzimas. Transmitida por plásmidos: Hay muchas β-

lactamasas, en el caso de los Staphylococcus sus β-lactamasas son
exoenzimas y la resistencia va emitida por plásmidos, o sea es transferible de
una bacteria a otra. ¿Por qué es un exoenzima? Porque las enzimas que
producen las bacterias generalmente se acumulan en el espacio
periplásmico cuando son Gram negativas y hay que recordar que las
bacterias Gram positivas no tienen espacio periplásmico.

o Gram-negativos: Enzimas periplásmicas. Transmisión cromosómica: Como

las Gram negativas guardan sus enzimas en el espacio periplásmico, las
4
 penicilinas entran a este espacio a través de las porinas de la membrana
externa y al llegar al espacio periplásmico se unen a las PBP, allí están las β-
lactamasas esperándolas, y esa transmisión de la resistencia es generalmente
cromosómica “De madre a hija”

Resistencia a los β-lactámicos: 4 mecanismos

 Producción de β-lactamasas
 Cambios estructurales en las Porinas para
hacerlas más estrechas
 Modificación de las PBP para cambiar el sitio
de fijación del antibiótico
 Bombas de eflujo situadas en la membrana
externa, para sacar al antibiótico del espacio
periplásmico.

La Figura 7 es para recordarles el aspecto de una porina (FIG.7), son moléculas en forma
de rosca alargada que está en la membrana externa de las bacterias Gram negativas, es
decir que permite que los antibióticos pasen a través de ellas para acceder al espacio
periplásmico.

FIG 7. Porinas

Esta imagen tridimensional de una bacteria Gram negativa (FIG.8) nos muestra al anillo β-
lactámico y la entrada del antibiótico a través de la porina, podemos observar el
peptidoglicano que está por dentro de la membrana externa, las PBP que están tratando
de hacer su trabajo de unir una vuelta con otra pero no lo logran porque la penicilina
ocupa el sitio de acción, las PBP dejan de hacer su trabajo y se debilita la estructura del
peptidoglicano y eventualmente se rompe la red trayendo como consecuencia que la
bacteria muera.

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 FIG 8. β-lactámicos: Resistencia

Esto es nada más para recordarle la penicilina (FIG.9), tienen al anillo β-lactámico, la
penicilinasa, que es una β-lactamasas que rompe el enlace haciendo que
tridimensionalmente la molécula pierda su forma espacial y se abre convirtiéndose en
una línea y ya deja de ser afín por el sito activo.

FIG 9. Mecanismos de resistencia a β-lactámico: β-lactamasas

Las cefalosporinas se diferencian de las penicilinas en que en vez de tener un pentágono

tenemos un hexágono (FIG.9) pero el anillo β-lactámico es exactamente el mismo y
sucede exactamente lo mismo en el sitio de acción del anillo β-lactámico.

Podemos observar (FIG.10) que existen casos donde los neumococos para volverse
resistentes a las penicilinas, lo que hacen es aumentar el número de puntos de
transpeptidación.

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 FIG 10. Mecanismos de resistencia (neumococo): Modificación de sitio de acción

Tenemos variaciones en la resistencia bacteriana, de países en países, de ciudades en

ciudades, de hospitales a hospitales, de salas a salas, de año en año; en “mi época de
interno” nosotros hablábamos del “Cruz rojo coco” que era un Staphylococcus que
crecía en las salas del Hospital de la Cruz Roja y que era resistente a todos los antibióticos
disponibles en ese momento, ya que los antibiogramas “solo reportaban R”, también de
una Pseudomonas aëruginosa que se encontraba en las salas del servicio de
Traumatología del HUC, en Medicina Interna hubo un brote de Serratia marcescens. Hay
que acordarse de la clase introductoria en la cual se dijo que es importante lavarse las
manos y hay que enseñar a las enfermeras también.

Estos son datos ilustrativos de varios sitios de los estados unidos (FIG.11) donde observamos
que los estados del norte parecen tener menor incidencia de resistencia que los estados
del sur y en el gráfico de la derecha se observan variaciones entre hospitales de
Connecticut.

FIG 11. Variaciones geográficas de la resistencia bacteriana

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 PENICILINAS
Son unos antibióticos de uso extenso, excelentes, viejos pero siguen funcionando muy
bien y son relativamente seguros en el sentido de que su toxicidad es muy baja. Todas
pueden ser sensibles a las β-lactamasas dependiendo a qué bacteria nos estamos
enfrentando, pero hay algunas como la Dicloxacilina [Prostafilina] y la cloxacilina que
son más resistentes a las β-lactamasas de los Staphylococcus

Clasificación de las penicilinas

 Naturales: Las naturales es lo que llamamos hoy en día la penicilina cristalina que se
presenta como sal sódica y potásica, de esta derivan las que conocemos como
penicilinas semi-sintéticas que son las que se mencionan abajo y que tienen un
espectro un poco más amplio que la penicilina cristalina.

 Penicilinas semisintéticas de “espectro extendido”:

o Aminopenicilinas: Representada por la Ampicilina y la amoxicilina

o Antipseudomonas: Ticarcilina

 Penicilinas resistentes a la penicilinasa:

o Cloxacilina y dicloxacilina

Las de uso hospitalario.

 Carboxipenicilinas

 Carbapenémicos: Tienen el record de tener el espectro más amplio que se conoce

para cualquier antibiótico.

o Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem (para una buena revisión de

Carbapenems en español : www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/608/art8.pdf )

 Monobactams

o Aztreonam (Su nombre comercial es Azactam): Tiene un espectro muy

reducido, con acción únicamente sobre bacterias Gram Negativas, NUNCA
se pueden usar contra bacterias Gram positivas por que no sirven para ese
fin.

 Inhibidores de las β-lactamasas

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 o Clavulanato, Sulbactam, Tazobactam: Tienen la estructura del anillo β-
lactámico pero carecen de acción antibiótica. Se utilizan como
acompañantes de los β-lactámicos para engañar a las β-lactamasas ya que
se unen al sitio activo de estas enzimas covalentemente, inutilizándolas. En
ese sentido no van a hacer nada en cuanto a darle más eficacia o mayor
eficiencia al antibiótico, pero sí impiden que la enzima que destruye al
antibiótico logre hacerlo. Las llaman las moléculas kamikazes (Durante la
segunda guerra mundial, hubo pilotos japoneses que se lanzaban contra los
barcos enemigos, hundían el barco y por supuesto los pilotos morían, y a esas
misiones suicidas se las llamaba kamikazes). “Esta molécula es Kamikaze por
que muere y se sacrifica para que sobreviva la penicilina”. No es lógico
indicar un inhibidor suicida solo, de hecho nunca conseguirán en la
farmacopea un inhibidor suicida que no vaya acompañado de un
betalactámico. Tampoco es lógico combinar un inhibidor suicida con un
antibiótico que no tenga la estructura química de un anillo betalactámico.

Penicilinas naturales

Están representadas por:

 Penicilina Cristalina (G)

 Penicilina V (Oral). No existe en Venezuela pero si existe en Inglaterra y en algunos

otros países europeos. Se usa poco por su vida media muy corta que obliga a
tomarla QID

 Combinaciones:

o Penicilina Procaínica: (Pronapen) con procaína la cual es un Ester que es

utilizado como anestésico local. Se combina por que la unión de la molécula
le cambia a farmacocinética a la penicilina G prolongando su T ½

o Penicilina Benzatínica: La penicilina benzatinica es la unión de la penicilina

más benzatina, la cual es un cristal es forma de aguja largo que convierte a
la penicilina en una presentación de depósito.

o Combinaciones (Benzetacyl): Poseen un 30% de penicilina cristalina, un 30%

de penicilina procaínica y un 40% de penicilina benzatinica.

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 ESPECTRO

Penicilinas Naturales

 Gram positivos que no produzcan β-lactamasas

o Estreptococos (pneumoniae, betahemolítico, viridans), cocos anaerobios y

cocos microaerofílicos.

 Gram negativos

o Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae)

o Clostridia, Fusobacteria, Bacteroides

 Otros que no vemos frecuentemente.

o Erysipelothrix, Listeria, Pasteurella, Treponema, Actinomyces, Borrelia,

Streptobacillus

Penicilinas de espectro extendido

Aminopenicilinas

Las aminopenicilinas (En nuestro medio las más conocidas son la ampicilina y la
Amoxicilina)

 Ampicilina

 Amoxicilina

 Bacampicilina: Es una prodroga de la ampicilina que es metabolizada por el P450

de la glucosa intestinal que la convierte a ampicilina y pasa a la sangre como
ampicilina.

Como ven (FIG.12) tienen su anillo β-lactámico y tienen un grupo amino en la cadena
lateral que les da el nombre de aminopenicilinas. Ese grupo amino confiere una
propiedad que no tienen las penicilinas que es que se pueden administrar por vía oral
siendo esa su principal importancia sobretodo en pediatría donde son usadas
extensamente.

FIG 12. Grupo amino en cadena lateral

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Tienen buen espectro al igual que la penicilina cristalina sobre Gram positivos y sobre
Gram negativos son mejores que la penicilina cristalina. Por ejemplo para Escherichia coli,
para Proteus, Salmonella y Shigella pero hay problemas de resistencia por β-lactamasas
que va en aumento, son útiles en combinaciones con otros antibióticos para tratar
Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter pero no para Bacteroides fragilis.

Una de las cosas buenas es que las aminopenicilinas han mantenido su espectro sobre
Haemophilus influenzae.

Aminopenicilinas: Espectro
 Relativamente amplio: G+ y G-
 Bacilos Gram-positivos, e.g., Listeria monocytogenes
 Bacilos Gram-negativos, e.g., E. coli, Proteus mirabilis, S.
typhi
 Otros bacilos Gram-negativos, e.g., Haemophilus
influenzae

¿Para qué NO sirven las aminopenicilinas?

 No nos sirven para Bacteroides fragilis (Anaerobio).

 No actúa sobre muchas de las bacterias que están causando infecciones

nosocomiales, ya que las bacterias en el ambiente hospitalario tienen mucha
resistencia y son grandes productoras de β-lactamasas.

 En Shigelosis se puede usar ampicilina pero no amoxicilina porque esta última no da

buenos resultados.

Combinaciones de las aminopenicilinas.

 Muchas veces se combinan y hay presentaciones comerciales de la ampicilina con

un inhibidor suicida por ejemplo la Amoxicilina con ácido clavulánico que tiene el
nombre comercial de Augmentin

 La ampicilina con Sulbactam se conoce como Unasyn, el cual se utiliza mucho

especialmente por otorrinolaringólogos y pediatras

 Existen otras combinaciones de uso parenteral como la Ticarcilina con ácido

clavulánico y la Pipercilina con Tazobactam.

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 Penicilinas resistentes a β-lactamasas

 Meticilina- MRSA. La meticilina es un derivado de la ampicilina que se dejó de usar

porque era sumamente nefrotóxico ya que producía unas nefritis muy severas. Pero
actualmente se utiliza como un antibiótico de diagnóstico, en el sentido de que
hay cepas de Staphylococcus dorado MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina). Los MRSA son unas bacterias muy difíciles de tratar porque produce la
misma clínica que cualquier Staphylococcus dorado pero cuando el antibiograma
nos reportan que es meticilina resistente, no podemos utilizar ninguno de los β-
lactámicos por que no van a funcionar, entonces se cierra enormemente el
espectro terapéutico disponible.

 Nafcilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Oxacilina--> Se usan para tratar infecciones por

estafilococo y otros gérmenes productores de β-lactamasas

Penicilinas antipseudomónicas

Uso exclusivamente endovenoso, no se utilizan por vía oral ni intramuscular

 Azlocilina

 Carbenicilina

 Mezlocilina

 Piperacilina

 Ticarcilina

 Combinaciones

o Piperacilina con un inhibidor suicida llamado Tazobactam, nombre comercial

Tazopril.

o Ticarcilina con ácido clavulánico cuyo nombre comercial es el Timentin

 Son antibióticos para infecciones severas. Una infección por Pseudomonas nunca
es una infección banal. Cuando uno se está enfrentando a una Pseudomonas es
una infección seria y son de uso en pacientes hospitalizados.

Carbapenémicos

Tenemos el Imipenem, Meropenem, Ertapenem , Doripenem y otros que han salido que
son utilizados para Gram positivos, Gram negativo y anaerobios.

Aquí está su anillo β-lactámico (FIG.13)

12
 FIG 13. Anillo β-lactámico de los Carbapenémicos.

 Problema:

o Su uso indiscriminado está causando resistencia--> Por médicos que toman la

vía fácil y cuando les llega cualquier infección le colocan un carbapenémico
ya que van a tener todo el espectro cubierto de entrada, si es Gram positivo,
si es Gram negativo o anaerobio también.--> Esto es mala medicina y no se
debe hacer. La indicación de antibióticos no debe ser un enfoque de
escopeta (amplio) sino de rifle (específico).

o Imipenem: Gran inductor de β-lactamasas-->Un inductor es aquel que

estimula la síntesis de una enzima y el Imipenem (El Meropenem también
pero en menor grado) tiene la capacidad de estimular a la bacteria para
que sintetice más β-lactamasas. El antibiótico actúa en las primeras dosis y
luego deja de tener efecto porque se indujeron las betalactamasas en la
bacteria, pero lo peor de eso es que esas β-lactamasas no solamente son
capaces de destruir al Imipenem sino a cualquier otro β-lactámico.

o En conclusión si nosotros en terapéutica mandamos de entrada o de primera

opción un Imipenem y nos pasa la desgracia de que la bacteria que tiene el
paciente comienza a producir β-lactamasas, hemos contribuido a crear
resistencia innecesariamente y hemos puesto en peligro la vida de nuestro
paciente y de cualquier otro que pueda ser afectado por esas bacterias en
el futuro. ya no podemos utilizar penicilina ni cefalosporina ni nada del grupo
de β-lactámicos.

 Son de Uso parenteral exclusivamente

o Imipenem: Uso IV

o Meropenem: Uso IM

Monobactámicos: Aztreonam

 Representados por un solo antibiótico, el aztreonam (Azactam)

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  Vía de administración parenteral (IV)

 Espectro exclusivamente sobre Gram negativos

 Uso limitado a infecciones severas, infecciones nosocomiales y sobre todo para

infecciones urinarias complicadas

Farmacocinética

Todos los β-lactámicos se comportan de manera diferente.

Penicilinas

Penicilina cristalina:

 Inestables en medio ácido, es decir que no se pueden administrar por la vía oral

 Vida media corta (Administración cada 4 a 6 horas)

 Eliminación renal sin cambios porque son moléculas sumamente hidrosolubles (Así
que el hígado no interviene en su eliminación)

 Como la eliminación es renal ésta va depender de los niveles de creatinina, es por

ello que tenemos que ajustar intervalos según el clearance de creatinina. Por
ejemplo un recién nacido al que uno le quiere mandar penicilina cristalina porque
estuvo expuesto a bacterias en pabellón cuando nació o después del parto, si
tienen miedo de infección (Uso profiláctico) o ya tiene una infección, no le
podemos dar el medicamento cada 4 a 6 horas porque sus riñones son tan
inmaduros que no puede eliminarla bien, lo que corresponde es mandar la misma
dosis pero que sea administrada cada 12 horas, manteniéndose los niveles
terapéuticos para lograr el efecto deseado.

 Si el paciente presenta alguna nefropatía también debemos hacer ajustes a la

dosis de acuerdo al clearance de creatinina (Esto se verá en detalle cuando
veamos aminoglucósidos ya que son antibióticos muy nefrotóxicos)

Buena absorción oral: Penicilina V, Ampicilina, Amoxicilina --> )Aunque las

aminopenicilinas también tienen presentaciones para uso endovenoso).

Presentaciones para uso IV: La mayoría de las penicilinas son muy hidrosolubles

Presentaciones para uso IM: (Para compensar por la T ½ corta)

 Ampicilina sódica trihidratada

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  Penicilina G

 Penicilina procaínica y benzatínica Eso es el Benzetacyl 633 (FIG. 14) que es la

combinación de: Penicilina cristalina 300,000 UI, penicilina procaínica 300.000 UI y
penicilina benzatínica 600.000 UI

1. Penicilina cristalina que nos da una elevación muy rápida de los niveles plasmáticos
pero también un descenso muy rápido, siendo su vida media muy corta. (Cuando
se da sola se da 1 cada 4 horas).

2. Penicilina procaínica que tiene una absorción y eliminación un poco más lenta.
Normalmente cuando se indica Penicilina procaínica sola, cuyo nombre comercial
es Pronapen se inyecta por vía IM 1 cada 12 horas.

3. Penicilina benzatínica produce unos niveles muy bajos pero que se mantienen por
semanas.

Esta combinación de las 3 penicilinas nos da una ventaja farmacocinética muy grande
porque vamos a tener niveles plasmáticos muy altos en tiempo muy corto, sostenidos a
medio tiempo por la penicilina procaínica y a niveles más bajos pero por muchos días por
la Penicilina benzatínica.

FIG 14. Benzetacyl 633

Distribución

 Unión a proteínas plasmáticas: Poca--> Ya que como son tan hidrosolubles no

necesitan ser transportadas

o Excepto dicloxacilina : 97%

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 Distribución estrictamente EXTRACELULAR--> La penicilina no atraviesa la
membrana celular por ser tan hidrosoluble y se queda en el volumen circulante y
en el líquido intersticial. Esto quiere decir que si ven una indicación de penicilina
para una infección por Chlamydia Trachomatis que es una bacteria intracelular
obligatoria seguramente se la indicó una persona que no vino a clases de
farmacología

 Poca penetración --> Por sus características farmacocinéticas y por su

hidrosolubilidad son drogas que no penetran a:

o HUESO

o Espacio Intracelular

o Ojo, Glándula mamaria, Secreción prostática, SNC

 Pero: A dosis altas o en presencia de inflamación, pueden atravesar las

barreras hematoencefálica y hematorretiniana. Cuando uno tiene a un
paciente con meningitis meningocócica generalmente lo que se le da
de entrada para tratarlo es Ampicilina combinada con cloranfenicol
¿Por qué podemos dar ampicilina si se trata de una meningitis y se
supone que tiene que atravesar la barrera hematoencefálica? Porque
las barreras se caen cuando hay inflamación y la ampicilina puede
penetrar, comienza a hacer su efecto bajando la concentración de
bacterias y a los pocos días uno debe pensar en cambiar el
tratamiento porque se restablece la barrera hematoencefálica y las
aminopenicilinas no puede penetrar pero ésta es una indicación
plenamente justificada.

Eliminación

 Vida media

o GENERALMENTE CORTA: 0.4 a 1.5 h para la penicilina cristalina

o Efecto de la función renal sobre la eliminación:

 Una persona que tenga un daño renal puede tener un aumento de la

vida media hasta 10 a 15 horas. Esto también aplica a los recién
nacidos y a los ancianos por disminución del flujo plasmático renal que
en el caso de los ancianos se puede deber a disminución en el gasto
cardíaco como parte del proceso normal de envejecimiento.

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  Ampicilina: Normal 1 a 1.3h --> Daño renal 10-15 h

 Pen-G: Normal 0.5 a 0.7h --> Daño renal 2.5 a 10h

 Rutas de eliminación

o Las aminopenicilinas a diferencia de la cristalina se puede eliminar vía

hepática y aparecen en la bilis por un mecanismo metabólico de Fase II.

o Bilis– En algunas penicilinas puede ser importante (aplicación terapéutica),

ejemplo, ampicilina

o Biotransformación: NO ES IMPORTANTE

 Eliminación Renal -- 80-90%

o Filtración Glomerular (10% para Pen. G)

o Transporte a través del túbulo: Principal (90% para Pen G)--> Es lo más
importante y esto se ha explotado con el Probenecid (que es un producto
que no existe en nuestro medio pero que si existe en otros países) el cual es
un fármaco que compite con la enzima que hace el transporte a través del
túbulo de las penicilinas y hace que la penicilina permanezca más tiempo en
la circulación por que no se está eliminando en el túbulo.

o Potencial para cinética dosis- dependiente

 Aminopenicilinas

o Buena absorción oral (Bacampicilina>Amoxicilina>Ampicilina)

o Distribución a todos los compartimientos extracelulares (Incluye LCR)

o Eliminación Urinaria

Indicaciones de los β-lactámicos

Penicilinas

 Faringitis estreptocóccica--> Indicación más importante y frecuente. Hay que

recordar que el 75% de las faringitis son virales pero del otro 25% casi todas son
estreptocóccicas

 Para penicilina benzatínica (Que es la que tiene la triple curva de eliminación):

o Sífilis primaria

o Sífilis congénita (ojo: LCR)

17
 o Prevención de recurrencias de fiebre reumática (Una inyección mensual y
con eso es suficiente para mantener unos niveles plasmáticos de penicilina e
impedir la aparición de fiebre reumática)

Benzetacyl

No hay justificación alguna para indicar este antibiótico a intervalos menores de una
semana, a veces hasta de un mes. Yo he visto récipes de Benzetacyl que dice una
inyección interdiaria lo cual es incorrecto por que la inyección es MUY dolorosa porque la
benzatina es un cristal en forma de aguja y cuando uno inyecta la Benzetacyl aunque
sea dolorosa tenemos que decirle al paciente que no se frote el sitio de inyección porque
al frotar el glúteo lo que están haciendo es que la aguja del cristal de benzatina rompa
las fibras musculares y el dolor aumenta. Y no hay ninguna justificación indicar un
antibiótico que permanece en sangre un mes para mandarlos un día si y un día no.

FIG 15. Benzetacyl

Aminopenicilinas

 Sobre todo para las infecciones del tracto urinario aunque la resistencia de la
Escherichia coli a las aminopenicilinas está aumentando.

 Infecciones respiratorias superiores: Faringoamigdalitis u otitis (Las otitis se

consideran como infecciones respiratorias superiores por la comunicación de las
Trompas de Eustaquio con la faringe)

 Infecciones respiratorias inferiores: Bronquitis o neumonías.

 Meningitis meningocóccica y neumocóccica.

 Endocarditis por enterococo--> Nunca se indica una aminopenicilina sola ya

que no puede, para tratar una endocarditis se tienen que utilizar combinaciones
de antibióticos como con un aminoglicósido.

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Otras Penicilinas

 Meticilina: sólo para uso diagnóstico en microbiología para saber si la bacteria

es productora de β-lactamasas o no

 Uso en infecciones grave en pacientes hospitalizados:

o Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Ticarcilina

o Ureidopenicilinas: Piperacilina

o Carbapenémicos: Imipenem, Meropenem--> No se unan en infecciones

banales

o Monobactámicos: Aztreonam--> No se unan en infecciones banales

19
 CEFALOSPORINAS
Es el otro grupo de β-lactámicos y son antibióticos bactericidas. Estructura (FIG.16) en la
cual el anillo β-lactámico (señalado con una flecha) que es exactamente igual al de la
penicilina pero aquí tenemos un átomo de carbono más que las diferencia. Las
cefalosporinas vienen de los años 80 así que ha estado presente por más de 30 años en
nuestro arsenal terapéutico.

FIG16. Anillo β-lactámico de las cefaloprinas.

Clasificación

PRIMERA GENERACIÓN
Uso Espectro Actividad
predominante
Uso parenteral:  Gram + (Streptococos, staph.)  Cocos
 Cefalotina (La más  Gram – (En proporción menor a Grampositivos
utilizada, todavía los Gram +) Cefalotina
existe) o Enterobacteriaceae: E. Cefazolina
 Cefapirina coli, P mirabilis, Klebsiella Cefalexina
 Cefazolina  Resistentes: Serratia, Proteus, Cefradina
 Cefradina Pseudomona, Bacteroides, Cefadroxilo
Uso oral: Neisseria (No sirve para estos Cefaclor
 Cefalexina microorganismos)
 cefradina “No voy a pedir que se
 Cefadroxilo aprendan todos los
(Nombre comercial nombres de memoria”
es Bidroxil),
Cefaclor
Nota--> Lo que esta en negritas es lo más importante y utilizado (Drogas tipo) para cada
aspecto de la generación (En todos los cuadros).

20
Hay que destacar que en algunos textos pueden encontrar que el cefadroxilo es una
cefalosporina de primera generación y en otros dirán que es de segunda generación.
Para fines de la materia diremos que es de primera generación,

Esta clasificación por generaciones es una clasificación en el tiempo, es decir cual vino
primero y cual fue después.

Las de segunda generación tuvieron la pequeña diferencia que a comparación de las

de primera generación, éstas se utilizan más que todo por vía parenteral, es por ello que
considere al cefadroxilo de primera generación.

SEGUNDA GENERACIÓN
Uso Espectro
Uso parenteral:
 Cefamandol Variable. Extendido en comparación con las de
 Cefonicid 1ª gen. Hay unas que son mejores para Gram+
 Cefoxitin otras para Gram-
 Cefprozil
 Loracarbef (No se usa mucho)
Uso oral:
 Cefuroxime axetil (estable a las β-
lactamasas)

Al Cefuroxime axetil lo dejaron de segunda generación aunque es mucho más nuevo y

tiene la ventaja de que es estable a las β-lactamasas.

TERCERA GENERACIÓN
Son las salvavidas en el hospital
Uso Espectro Fármacos
Uso parenteral: Gram (-) predominantemente. Son Cefpodoxima
 Cefotaxima muy malas para Gram + Cefixima
 Ceftizoxima Ceftibuteno
 Cefmenoxima Cefalosporinas antipseudomonas de CEFOTAXIMA
 Ceftriaxona 3ª generación CEFTRIAXONA
 Moxalactam Ceftazidima ( Fortum®) Ceftazidima
 Cefotetan Cefpiramida (Suncefal®)
Cefsulodin (Pseudocef®)
Ceftriaxona (Rocephin)
Cefixima

21
 CUARTA GENERACIÓN
Son las más nuevas, aparecieron desde el año 2000
Uso y fármaco Espectro
Uso inyectable , adultos Espectro de actividad extendido para Gram negativos y
y niños >12 años Gram positivos
Cefepime (Maxipime®)
Cefpirome El espectro incluye (POR AHORA) a organismos Gram
negativos multirresistentes (Enterobacter y Klebsiella) cuando
las de 2º ni las de 3º funcionan

Tienen un mayor espectro de actividad contra organismos

Gram positivos que las cefalosporinas de tercera generación

Una de las ventajas de las de 4º generación es que tienen poca susceptibilidad a β-

lactamasas debido a que penetran muy rápido al espacio periplásmico y se une
inmediatamente a las PBPs y es por ello que funcionan en aquellos casos en que una
penicilina no hubiera dado buenos resultados pero se utiliza por vía parenteral.

QUINTA GENERACIÓN
Fármaco Espectro
Mayor actividad contra Staphylococccus aureus meticilina
Ceftobiprol resistentes (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistente a
penicilinas, Pseudomona aeruginosa y enterococos.

Recuerden los espectros en cada generación:

1. Buenas para Gram +

2. Son buenas tanto para Gram – como para Gram +

3. Son buenas para Gram –

4. Amplio espectro

5. Mejor actividad en MRSA

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Información adicional sobre los inhibidores suicidas de las Betalactamasas

Recomiendo un Review spbre el tema de los inhibidores suicidas: Clin Microbiol Rev 2010
Jan 23 (1): 160-201 doi 10.1128/CMR.00037-09 PMC2806661 Three decades of
betalactamase inhibitors Sarah M Drawz y Robert A Bonomo.

En esta figura vemos el betalactámico entrando por

una porina, el antibiótico (en AMARILLO) va
acompañado de un inhibidor suicida (ROJO), vemos
que cuando llega al espacio periplásmico (esto es
OBVIAMENTE un Gram negativo), vemos la PBP en AZUL
y en amarillo claro están las enzimas betalactamasas
que produce esta bacteria. Cuando uno habla de los
inhibidores suicidas, hablamos de tres nada más son el
Ácido Clavulánico o Clavulanato, el Sulbactam y el
Tazobactam. Sin embargo hay muchos más, aunque
no se comercializan en nuestro país y otros están en
etapa experimental

En este cuadro arriba tienen a la Benzilpenicilina que es la misma Penicilina cristalina.

Vean el núcleo de la penicilina cristalina, donde está el
anillo betalactámico; ahí también tienen a la
Cefotaxima que es una cefalosporina, de la que vamos
a hablar a continuación, ahí está su anillo
betalactámico, está el Aztreonam con su anillo
betalactámico, tenemos a los de espectro amplísimos,
los Carbapenémicos como el Meropenem, con su
anillo betalactámico, al Imipenem, al Ertapenem y
Doripenem, que todos tienen su anillo betalactámico,
por lo tanto todos son susceptibles a ser destruidos por
las betalactamasas. Aquí también tenemos al Ácido
Clavulánico, al Sulbactam y al Tazobactam con sus respectivos anillos betalactámicos.
Esos que están en la figura son derivados que ni siquiera están comercializados, si los ven
con cuidado, todos tienen una estructura similar.

¿con qué podemos contar en nuestro arsenal terapéutico?

1) Piperacilina + Tazobactam , nombre comercial Tazopril®, se usa por vía parenteral y se

prefiere para infecciones Pseudomónicas, porque la Pseudomona es más sensible a la
Piperacilina que a otros betalactámicos.

23
Cuando uno trata a una Pseudomona productora de betalactamasa se usa Tazopril®
para agregarle el inhibidor suicida y ayudar a que el antibiótico pueda curar la infección
por Pseudomona.

2) Ticarcilina + Clavulanato nombre comercial Timentin® es menos potente que el

Tazopril®, de Schering Plough, también se utiliza para Pseudomonas,

3)Ampicilina + Sulbactam de uso oral es el Unasyn®, que se usa muchísimo en pediatría y

en otorrinolaringología porque tiene muy buen efecto en las bacterias que colonizan el
tracto respiratorio, sobretodo el Streptococcus y el Haemophilus influenzae.

4)Amoxicilina + Clavulanato se llama Augmentin®, es también utilizado por vía oral.

5)Cefoperazona + Sulbactam, se llama Sulperazona® y es de uso exclusivamente

parenteral; entonces como ven hay algunos que se pueden dar por vía oral y otros que
no.

Esta señora, es un genio que se llama Karen Bush , ella se dedicó a un trabajo de
hormiguita, que es identificar las betalactamasas e hizo una clasificación en 1989. Ella
sugirió un Grupo 1 de Cefalosporinasas, un Grupo 2 de Betalactamasas divididas en (A)
Penicilinasas y (B) Mixtos, que actúan sobre Penicilinas y Cefalosporinas, luego encontró
una que llama Betalactamasa de Espectro Amplio, que son inhibidas generalmente por el
Ácido Clavulánico y en el Grupo 3 se describieron también Betalactamasas de Espectro
Extendido, entre las cuales SHV y TEM son las más temibles. Éstas se encontraron por
primera vez en Klebsiella pneumoniae y en
Citrobacter, recuerden lo que hablamos de la
“Generosidad” de las bacterias de transmitir por
plásmidos su resistencia a las betalactamasas.
Pues este es un buen ejemplo.

La Sra. Bush, ha identificado cerca de 850 clases

de betalactamasas diferentes, en diferentes
24
bacterias . La primera betalactamasa la identificaron en una época en la que ella ni
había nacido, en una Escherichia coli, y los que la describieron dijeron “Bueno, esta E.
coli produce una enzima que es una penicilinasa, pero como la penicilina no tiene
actividad sobre la E. coli, esto no tiene importancia alguna”. Ni se imaginaban que luego
aparecerían las aminopenicilinas y las cefalosporinas y esa enzima adquiriría una
importancia enorme en el problema de la resistencia bacteriana.

Hay muchísimos nuevos inhibidores suicidas

que están en vía de desarrollo, que todavía no
se comercializan, y es interesante que muchos
son derivados de antibióticos que ya existen
Por ejemplo, hay derivados del Aztreonam,
que los llaman Inhibidores Suicidas
Monobactámicos, que son efectivos hacia el
TEM, hacia las betalactamasas de clase A, o
sea las Penicilinasas, otros que los llaman
Derivados ATMO, que inhiben a la
Cefalosporinasa; hay Metiliden-penémicos que
son derivados, como dice su nombre, del
Imipenem, que son efectivas contra
penicilinasas del tipo A, tipo C y tipo D. Todos los
que les menciono son futuros inhibidores
suicidas, que todavía no están en el mercado.
Están los Oxapenémicos, los Carbapenémicos
tricíclicos, los Metilcarbapenémicos. Hay los
derivados de sulfónidos de las penicilinas y
cefalosporinas que también tienen actividad de
inhibidores suicidas. Y de manera interesante
hay unos inhibidores que no tienen el núcleo
betalactámico, sino que contienen un átomo de
Boro; los llaman Derivados del Ácido Borónico.
Estos todavía no han llegado a estudios clínicos,
a pesar de que han demostrado muy buena
efectividad como inhibidores suicidas, porque el
Boro es muy tóxico; entonces hay un poco de
miedo en utilizar estos inhibidores suicidas. Estos
tienen serina como parte de su estructura, y aquí
está el Ácido Borónico (B) que también
incorpora una Serina, y fíjense que no hay un
anillo betalactámico por ninguna parte, y sin
embargo, tiene actividad sobre las betalactamasas.
25
 TOXICIDAD DE LOS BETALACTÁMICOS

1) penicilinas

Las Penicilinas son notablemente poco tóxicas. Se les tiene miedo porque hay mucha
gente alérgica, pero eso lo vamos a hablar al
final. Pero toxicidad per se no es mucha, pero
puede haber, cuando uno utiliza penicilina
potásica, puede, si se utiliza mucha penicilina,
una subida de potasio en pacientes
nefrópatas, puede ser peligroso y hay que
tomarlo en cuenta cuando se le tiene que
administrar penicilina en dosis altas. La
penicilina potásica inyectada a alta velocidad
puede producir toxicidad cardíaca. La
penicilina sódica, por el ingreso alto de sodio,
para mantener el equilibrio, produce una entrada del ión de potasio de la célula y
una salida de potasio por el riñón y pude haber hipokalemia en pacientes cardiópatas

26
 La diarrea es lo que se ve con mayor frecuencia,
pero
eso
puede
pasar
con

cualquier betalactámico, por ejemplo la

ampicilina, y cada vez que se lo manden a
un paciente tiene que decirle “si tiene
diarrea, avíseme” por alteración en la
microbiota; recuerden que dijimos que la ampicilina era muy buena para tratar E. coli
y el colon está repleto de E. coli entonces hay un desequilibro de la microbiota
intestinal, pudiendo causar una diarrea en el paciente La otra cosa que puede
suceder, es lo que se llama una Superinfección. ¿Qué quiere decir superinfección?
Una infección que se monta sobre otra infección. Nosotros damos un antibiótico para
tratar, por ejemplo, una infección urinaria, damos ampicilina y la paciente empieza a
responder bien a su infección urinaria; pero alteramos la microbiota intestinal y la
microbiota vaginal, que no era parte del propósito del tratamiento, pero sucede y no
podemos evitarlo, y en pocos días después, podemos observar que la paciente
presenta una Candidiasis vaginal. ¿Qué pasó? Que el uso de la ampicilina disminuyó
las bacterias de nuestra microbiota vaginal que mantienen a raya a la Candida
albicans, que coloniza muchas partes de nuestro organismo (En Venezuela se estima
que el 80% de las mujeres son portadoras de Candida albicans en la vagina), hay que
advertirle a los pacientes que tengan cuidado, y cuando eso suceda hay que mandar
un probiótico o un prebiótico, que ayuden a recuperar su flora para que se resuelva el
problema.

La Meticilina, que mencionamos ayer, que ahora solo se usa para diagnóstico porque
produce daño renal muy importante, porque el daño renal que produce es una nefritis
intersticial.

Las Penicilinas antipseudomónicas pueden producir una disfunción plaquetaria, una cosa
más o menos importante pero poco frecuente La inyección de dosis masivas de
penicilinas pueden producir cuadros de
neurotoxicidad, por antagonismo del GABA,
con letargo, confusión, mioclonus, episodios
convulsivos, se ve con sobredosis muy altas

27
 Alergia a los betalactámicos
Lo que todo el mundo sabe de las penicilinas, y
lo que es cuantitativamente importante es que
los betalactámicos producen alergia.

Cualquier betalactámico puede producir

alergia, pero la que lo hace con mayor
frecuencia es la penicilina . La exposición a
penicilina no tiene que ser porque a uno le
inyectaron penicilina, puede ser porque
consumió una naranja que tenía el hongo
Penicillium notatum, puede haber sido por un
cosmético que estaba contaminado con el
hongo. Conozco un caso de un paciente que falleció como consecuencia de una
reacción alérgica masiva a una penicilina que le pusieron; el paciente nunca había sido
tratado con un betalactámico. ¿Cómo pudo haber sufrido un shock anafiláctico, si él
nunca había sido tratado con ninguna penicilina? ¿Cómo pudo haber sucedido?,
Posiblemente fue expuesto inadvertidamente al Penicillium notatum en alimentos o
alguna otra fuente. Generalmente, la alergia no aparece como en este caso que les
comenté, que es la primera vez que se tomó el antibiótico; sino que a mayor tiempo dure
el tratamiento, mayor probabilidad hay para que se produzca la alergia. Si uno se toma
el trabajo de hacer la determinación de IgE en pacientes que han recibido penicilina,
casi todos tienen anticuerpos; es decir que todos podemos tener una alergia a algún
betalactámico, es una cosa cuantitativa. Y es importante que estemos claros que el ser
alérgico a la penicilina hace que haya sensibilidad cruzada con las cefalosporinas. O sea,

28
hay suficientes similitudes estructurales como para que una persona que es alérgica a las
penicilinas, sea también alérgico a las cefalosporinas, pero eso ocurre nada más en el
10% de los pacientes. Ahí es cuando se presenta la situación en que hay que decidir, si no
se puede dar un betalactámico, se puede correr el riesgo de dar una cefalosporina
porque tenemos un 90% de probabilidades de que no ocurra la reacción alérgica.

¿Qué incluyen las reacciones alérgicas a la penicilina? Lo

más frecuente, es el rash cutáneo, que es como una
urticaria, un rash maculopapular; puede haber fiebre,
puede haber broncoespasmo, también vasculitis, aunque
esto es más raro. Lo más frecuente es el rash . Y puede ser
una reacción leve, o ser una reacción muy fuerte como la
mostrada en la foto , que hasta vesículas tiene por la
reacción .

La enfermedad del suero puede ocurrir con

betalactámicos, aunque es más bien rara .

La que es realmente peligrosa, porque pone en riesgo la vida del paciente es el Shock
Anafiláctico, que afortunadamente no es tan frecuente.

29
 El Shock Anafiláctico onstituye el 0,05% de los
casos de alergia, no de los casos de consumo de
penicilinas, sino de los casos de alergia a los
betalactámicos.

Ese 0,05% es un shock anafiláctico.(Cifras de

USA). En USA, que son 250 millones de personas,
se mueren 300 personas al año por shock anafiláctico a la penicilina, o sea 0.001% de la
población, es una incidencia bajísima, pero es bajísima para las estadísticas. Pero para el
que sufre el shock anafiláctico es el 100%, porque pone en riesgo su vida. Esta es una
reacción alérgica mediada por IgE

Otra cosa que hay que tomar en cuenta, es que los betalactámicos pueden actuar
como haptenos, para que se produzca la reacción alérgica por el betalactámico
intacto, pero también puede producirse por productos de degradación. Por esta razón se
recomienda que las soluciones para uso endovenoso deben ser preparadas frescas, no
es buena idea reconstituir y usar la mitad hoy y guardar la otra mitad mañana, porque se
favorecen las probabilidades de que haya una reacción de tipo alérgico .

Se recomienda entonces hacer pruebas cutáneas para determinar la hipersensibilidad a

los betalactámicos, esto se puede hacer con una inyección intradérmica, los que fueron
a la clase de formas farmacéuticas recordarán, que esta se hace en la capa más
superficial, la dermis, se hace un pequeño habón con un derivado de la penicilina muy
diluido y se observa si ocurre una reacción. La otra opción, es poner una gota en la
conjuntiva, si hay una reacción y el ojo se pone muy enrojecido, se puede proceder a
lavar con abundante suero fisiológico para remover el antibiótico del fondo de saco
conjuntival, y eso nos sugiere que es mejor utilizar otro antibiótico en ese paciente, pero
en líneas generales, se acepta como segura la prueba cutánea.

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En la reunión de 2013 de la AAAI, llegaron a la
conclusión de que las pruebas cutáneas eran
seguras y efectivas y se utilizan para el
diagnóstico de alergia a penicilina, usándose
peniciloil-polilisina. Por otra parte, también se
dieron cuenta, que más o menos el 98% de las
personas que dicen ser alérgicas a la penicilina,
cuando se les hace la determinación de
anticuerpos en sangre, se encuentra que son negativos. Se estudiaron 500 pacientes, que
decían ser alérgicos a la penicilina, les tomaron la muestra de sangre, buscaron la IgE, y
nada más la encontraron en 8 pacientes. Entonces hay que entender la posibilidad de
sobrediagnóstico de la alergia a la penicilina. Y hay quienes dicen “A mí me dijeron que
era alérgico a la penicilina cuando era chiquito, y se me quitó”, no es que se les quitó sino
que posiblemente nunca fueron alérgicos.

Con esto concluimos el capítulo de BETALACTÁMICOS.

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