Anticoagulantes, Fibrinoliticos (estreptoquinasa) y Antiplaquetarios

FIBRINOLITICOS

Si Hay un corte se genera una serie de reacciones, tanto de la vía intrínseca como de la extrínseca,
que llevan a la formación de un tapón homeostático, hay agregación de plaquetas, se forma el
coagulo de fibrina y eso produce un tapón que evita la fuga de sangre, también hay un mecanismo
para que el coagulo desaparezca, ya que si permanece por siempre produce un bloqueo del vaso y
se generara un accidente vascular. Fisiológicamente hablando el que se encarga de degradar el
coagulo de fibrina es el plasminogeno , que se activa a plasmina, la estreptoquinasa hace eso,
ayuda a degradar el coagulo de fibrina.

ANTICOGULANTES

La coagulación tiene que ver con el conjunto de procesos que convierten el tampón plaquetario en
un coagulo mucho mas estable, existen dos vías que son la vía intrínseca, que comienza con la
exposición del colágeno y que involucra proteínas presentes en el plasma y la vía extrínseca , que
está relacionada con el contacto y la formación de este complejo en el tejido extravascular. Todos
estos procesos requieren de Ca+, las dos vías terminan en una vía común en donde se activa la
trombina a partir de protrombina, la trombina forma los monómeros de fibrina a partir de
fibrinógeno, el cual formara el coagulo estable. Nosotros podemos afectar esta cascada de
coagulación en distintos lugares. La heparina se une a la antitrombina 3, inhibe la actividad del
factor 12 , 11 , 9 , 10 y 2ª .
Existen Heparinas que son denominadas de bajo peso molecular (clexan) y otro tipo de
anticoagulantes llamados ribaroxaban que actúan sobre el factor 10ª principalmente, y están
también las hirudinas y el etexilato de dabigratan que se une preferentemente al factor 2ª o a la
trombina . Entonces la cascada de coagulación, nosotros fisiológicamente regulamos esta cascada
de coagulación con la participación de la heparina, nuestra heparina está presente en los gránulos
de las células cebadas , es decir los mastocitos , se libera para poder contener esta cascada de
coagulación, tiene estos grupos sulfatos que se encuentran cargados, los cuales son a
principalmente necesarios para la unión de la antitrombina 3 y esos mismos residuos que están
cargados le confieren la imposibilidad de que pueda esta molécula atravesar membranas
biológicas, lo que implicaría que el efecto se encuentra principalmente en el torrente sanguíneo .

Existen esta heparina que es grandota pesa alrededor de 15.000 Dalton, le llamamos a esta
heparina no fraccionada y existe también una heparina que le llamamos de bajo peso molecular
que es fraccionada. Acá tenemos una tabla comparativa, miren la heparina de 15.000 Dalton actúa
principalmente sobre el factor 10 y 2ª por unión a la protrombina, la biodisponibilidad es de 30%,
vida media de una hora, puede provocar trombocitopenia en un porcentaje del 5%. La heparina de
bajo peso molecular HBPM también es de origen biológico, es un segmento de la heparina
completa, puede tener mejor biodisponibilidad, una vida media mayor, y generar menor riesgo de
trombocitopenia , la gran ventaja de la heparina de bajo peso molecular es que precisamente
disminuye el riesgo de efectos secundarios , dentro de las heparina de bajo peso molecular
tenemos a la Dalteparina y a la Enoxaparina.
Mecanismo de acción

Esta es la antitrombina 3 y esta es la zona donde tiene la fijación a la antitrombina 3, el triangulo

representa el factor 10ª, y el cuadrado representa la trombina, la heparina se une a la
antitrombina 3 y genera un cambio conformacional, que le permite, tener un efecto más
significativo sobre el factor 10ª y sobre el factor 2ª que es la trombina, que implica esto, implica
retrasar el proceso de coagulación. Si yo me corto se demora 5 min. En coagular, si nosotros
desarrollamos una acción sobre la antitrombina 3 y el efecto de coagulación se retrasa hasta 10
veces, por tanto coagulare en 30 min.
La heparina de bajo peso molecular es mas cortita y eso la hace mucho más selectiva sobre el
factor 10ª , porque no requiere o no tiene el efecto para generar efecto sobre el factor 2, mientras
que el Fondaparinux es prácticamente , solo el pentasacarido , es solo la zona activa que se une, y
eso la hace muchísima más selectiva sobre el factor 10ª.

Farmacocinetica de las heparinas

Del punto de vista de la farmacocinética, la heparina como es una molécula de gran tamaño, como
tiene además una carga, atraviesa las membranas biológicas con dificultad o prácticamente no la
atraviesa , se administran por infusión intravenosa o por vía subcutánea, si se va a administrar por
via intravenosa, se tiene que hacer por goteo intermitente cada 4 a 6 hrs. , o por inyección
subcutánea cada 8 a 12 hrs. , evidentemente si es que yo administro un medicamento por via
intravenosa, el efecto va a ser inmediato, si lo administro por vía subcutánea, el efecto se va a
demorar de 1 a 2 horas en generar el efecto, como está cargado no atraviesa la barrera
hematoplacentaria, la heparina tiene una vida media que es dependiente de la cantidad
administrada, por ejemplo si se administran 100 UI. X kg, de peso la vida media es de 1 hora , si se
administran 400 UI. X kg de peso, la vida media es de 2 hrs. Y media, 800 UI.x kg, son 5 hrs.

¿Qué es una unidad de heparina?

Es la cantidad de heparina necesaria para evitar la coagulación de un ml de sangre de oveja si

tratada en presencia de cloruro de Calcio al 0,2%.

Las heparinas de bajo peso molecular, tienen más vida media, se eliminan a través de la orina y en
el caso particular de la heparina de bajo peso molecular, se puede generar acumulación en
pacientes que tengan IR.
¿Cómo controlamos el uso de heparinas?

Lo controlamos a través de tiempo TTPK, tiempo de tromboplastina parcial activado, y tiene que
estar esto en un rango entre 1,5 y 2 . La principal reacción adversa al uso de heparina es
hemorragia, en caso de hemorragia o en caso de sangrado la idea es suspender la administración
de la heparina y administrar un antídoto que se llama sulfato de heparina o sulfato de protamina,
el cual es perse anticoagulante, es decir tiene efectos anticoagulantes y se une con mayor afinidad
a la antitrombina 3 pero no produce un efecto tan marcado como el de la heparina.

Se dice que 1 mg. De sulfato de protamina neutraliza 100 UI. De heparina, lo que hago es titular el
exceso de heparina. Puede generar osteoporosis, se induce la resorción ósea, por activación de
osteoclastos, puede generar respuestas inmunes como trombocitopenia con trombosis. En el caso
de esta trombocitopenia se da en menor riesgo con heparinas de bajo peso molecular, se da más
en pacientes quirúrgicos que en pacientes médicos, las mujeres tienen el doble de probabilidad de
presentar este cuadro que los hombres, también podría presentarse urticaria.

La heparina no fraccionada a dosis terapéutica se recomienda administrarla por via venosa

continua con bomba de infusión, en este caso se administran bolos intravenosos de 80 UI. X kg. De
peso y luego se continua con una infusión de 18 UI.x kg de peso, por hora. La dosis se tiene que
corregir de acuerdo al TTPK o bien podría ser d acuerdo a los niveles plasmáticos, si es que se va a
a utilizar la heparina con fines profilácticos, se recomienda la vía subcutánea , y si es así no se
requiere la monitorización.
Usos:

Prevención de trombolismo venoso

Prevención de enfermedades tromboembolicas HEPARINA NO FRACCIONADA

Cirugía ginecológica oncológica

Trombolismo venoso

Cirugía medica mayor

Angina inestable HEPARINA FRACCIONADA

Embolia pulmonar

Trombosis venosa profunda

ANTICOAGULANTES ORALES

La vitamina K la requerimos nosotros en estado reducido para poder activar a los factores que son
dependientes, 2,7,10, etc. Los fármacos que actúan a este nivel se llaman cumarinicos y el
representante más fiel es la warfarina, lo que hacen estos medicamentos es inhibir la hepoxido
reductasa de la vitamina K y con ello entonces disminuir los factores que son dependientes de
vitamina K. Aquí tenemos un pequeño conflicto, y es que la warfarina es sustrato de tres tipos de
enzima, el CYP2C9, CYP1A2 Y CYP3A4, la warfarina es una mezcla rasenica, el CYP1A2 y el CYP13A4
lo que hacen es metabolizar a la warfarina R y el CYP2C9 a la S warfarina , entonces el lio es que
dependiendo de la expresión de estos citocromos podemos tener más efectos de la warfarina o
menos efectos de la warfarina, el gran problema que tenemos es que existe un polimorfismo, no
todos presentamos la misma actividad y eso va a traer consecuencias al momento de realizar las
dosificaciones. Además de la warfarina existen otros, como el acetocumarol, neocintron .
¿Qué diferencia tiene el acetocumarol con la warfarina?

El inicio del acetocumarol es a la 8 horas mientras que la warfarina empieza a hacer efecto a las 24
hrs.
Si comparamos los anticoagulantes orales con las heparinas en lo primero que tenemos que
fijarnos es en el inicio del efecto, ósea eso va a significar que si tenemos una situación de
emergencia no podemos utilizar anticoagulantes orales, tiene que ser una heparina y ahí veremos
si es que es heparina subcutánea o I.V. y en este caso en particular también necesitamos un grado
de control , es cierto nosotros necesitamos anticoagulantes para un paciente con trombosis pero
tampoco debo dejar que el paciente quede con riesgo de que cualquier golpe que reciba le
produzca un sangramiento.

Como estos cumarinicos son sustratos del citocromo, por tanto hay medicamentos que aumenten
o disminuyan la actividad del citocromo y por tanto la metabolización del cumarinico. Así también
podemos encontrar de que existen algunos otros medicamentos que pudiesen desplazar por
ejemplo los cumarinicos de la unión a proteínas plasmáticas como es el caso de los AINES o
generar digamos un efecto sobre la agregación plaquetaria, podría ser que el uso junto a
antiagregantes plaquetarios va a tener por ejemplo mayor efecto anticoagulante, aquí tenemos
una lista de efectos que aumentan el efecto anticoagulante, es decir potencian la actividad del
cumarinico:

Déficit exógeno de vitamina K, si yo consumo menos alimentos ricos en vitamina K , tengo menos
activación de factores que son vitamina K dependientes, (naranja, espinaca, brócoli, pimentón,
acelga, kiwi)

Hepatopatías que reducen la síntesis de factores de coagulación

¿Qué otras drogas disminuyen el efecto anticoagulante?

Antitiroideos, barbituratos, carbamacepina, la mayoría de los medicamentos que son inductores

enzimáticos, que metabolizan mayormente al cumarinico.
¿Cómo se monitoriza esto?

Se monitoriza a través del tiempo de protrombina, para eso tenemos algunas ventajas y
desventajas. Las ventajas es que evalúa 3 de los 4 factores que se han inhibido, el 7, el 10 y la
protrombina, y la desventaja es que los resultados pueden variar dependiendo del lugar donde se
hagan las pruebas. Para evitar estas diferencia se da un resultado de un factor de protrombina de
tiempo corregido, q se llama INR o razón internacional normalizada.

La dosificación del anticoagulante oral se da en razón a este INR , ósea nuestro objetivo tiene que
ver con lograr un valor de INR, por ejemplo si quiero tratar un tromboembolismo pulmonar en INR
debe estar entre 2y3 , si quiero hacer remplazo de una válvula protésica, el valor debe estar entre
2,5 y 3,5, si el valor del INR se me dispara quiere decir que tengo un mayor efecto anticoagulante y
puedo tener riesgos de intoxicación , si está por debajo de estos límites, quiere decir que se está
coagulando la sangre.

Los tratamientos no son tan sencillos ya que las dosificaciones van cambiando, por ejemplo para el
acetocumarol se estila por ejemplo 5 dias ½ comprimido y después otros 5 días se toma un
comprimido , es decir se van regulando y se tiene que ir evaluando el valor del INR, todo esto
porque , el paciente consume alimentos , paciente consume otros medicamentos que pueden
alterar la acción del anticoagulante.

¿Qué hacer si se excede el INR?

Si el INR está por sobre 5 y bajo 9 pueden haber efectos que son asintomáticos y de bajo riesgo,
que hay que hacer???, retirar el cumarinico y controlar el INR dentro de las 48 hrs., si es
asintomático y hay riesgo , lo que hay que hacer es administrar vitamina K y reevaluar dentro de
48 hrs.

Si el INR es mayor que 9 se administra vitamina K oral y subcutánea y se chequea el INR cada 24
hrs.

¿Cuál es el antídoto para tratar la intoxicación por cumarinicos?

Vitamina K , ya que la inhibición es competitiva , así que si es que tengo más sustrato voy a
desplazar al inhibidor .

¿cuál es el antídoto para tratar intoxicación por heparinas?

Sulfato de protamina.
¿Qué características tiene los anticoagulantes que son antagonistas de la vit. K?

 Comienzo lento, ya que el efecto empieza a las 8 hrs. , 24 hrs.

 Variación genética del metabolismo
 Polimorfismo
 Indice terapéutico estrecho

Nuevos anticoagulantes orales

Los nuevos son antitrombinicos directos, actúan específicamente sobre la trombina, el Debigatran
y Malagatran , no se requiere , en este caso para el Megalatran , heparina de bajo peso molecular,
porque el efecto lo tienen rápidamente , dentro las 2 primeras hrs.

De la farmacocinética podemos decir que tiene una vida media adecuada cerca de 2 horas , se
elimina por via renal , una buena absorción , y lo otro es que , no requiere demonitorizacion.

Reflexiones finales ACO

Se pueden generar hemorragias y hematomas tanto a nivel gastrointestinal como urinario, hay
que considerar en la dosificación la dieta que se está incorporando, así que ahí la comunicación,
directa con nutricionistas.

El paciente con anticoagulantes debe ser cauteloso con la realización de actividad física, que
pongan en riesgo de golpes , traumas o accidentes
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Ticlopidina

Es una antiagregante plaquetario de amplio espectro , inhibidor general de la las acciones del ADP.
Esta droga antagoniza la agregación plaquetaria inducida por ADP, es decir todas las acciones
inducidas por ADP ya sea directa o indirectamente para la agregación plaquetaria se encuentran
inhibidas. El efecto que genera la Ticlopidina es dosis dependiente y aumenta en la medida que se
aumente el tiempo de exposición a la Ticlopidina , suprime la acción inhibidora del ADP sobre la
actividad antiagregante del AMPc, lo que va a implicar un aumento de los mecanismos que utilizan
AMPc como por ejemplo , la acción de la prostaglandina I2 o prostaciclina, la agregación
plaquetaria es potenciada por el Tromboxano A2 pero es inhibida por la acción de la prostaciclina,
entonces en este caso aumenta los efectos que utiliza la prostaglandina I2 o prostaciclina, por lo
tanto se inhibe el efecto de agregación plaquetaria .

La ticlopidina genera un efecto antiagregante máximo que se observa a los 3 a 5 días , y tiene un
efecto máximo sobre hemorragia durante 5 a 6 días. Una vez suspendida la administración el
efecto antiplaquetario puede durar hasta 4 días. ¿cuánto tiempo debo de dejar de usar la
ticlopidina para una intervención? Desde la última administración, por lo menos 4 días .

Desde el punto de vista farmacocinetico, existe una muy buena absorción por vía oral, buena
biodisponibilidad, la que se modifica al ingerirla con alimentos. Se aumenta la biodisponibilidad,
produce un alto metabolismo de primer paso , tiene una vida media alta , no atraviesa la barrera
hematoencefalica, pero la concentración plasmática se ve aumentada en ancianos y en pacientes
con I .hepática . A pesar de que se produce un aumento en la concentración plasmática no se
produce alteración farmacológica, no se da alteración porque la capacidad de inactivar las
plaquetas está limitada por el numero de plaquetas, pero también influye si un paciente es
insuficiente hepático tiene menos producción de factores de coagulación. Entonces debería tener
perse un efecto anticoagulante, entonces no se verá afectado.

Los valores normales de plaquetas son 150.000 a 450.000

¿Qué evaluamos en un paciente que presenta 30.000 plaquetas?

Si es que tiene leucemia. Pero podría darse una condición de reducción de plaquetas sin
explicación y esas personas tienen que preocuparse toda la vida.

La asociación con aspirina o otros anticoagulantes por supuesto que aumenta el riesgo de
hemorragia, no afecta la eficacia de beta bloqueadores , de diuréticos o antagonistas del calcio, y
puede provocar supresión de la medula ósea .

Clopidogrel

Está relacionado con la Ticlopidina, tiene mejor actividad antiagregante plaquetario , no afecta las
células totipotenciales, no afecta a la medula ósea, la dosis unitaria es de 75 mg. Al día , el
Clopidogrel es un profarmaco que requiere metabolización a través del CYP3A4 , por tanto
cualquier medicamento que se utilice en conjunto con este puede generar interacción , por
ejemplo las estatinas , en partículas la Atorbastatina , que también utiliza el mismo sistema de
metabolización , se utilizan para prevenir eventos ateroescleróticos, ACV , IAM, Ateroesclerosis
documentada, síndrome coronario agudo, resistencia a la aspirina( la dosis de carga es de 300 a
600 mg. Al día y 75 mg. Para mantener).