● ​Fecha: 24/01/2022

● Dictada por: Yenys

● Desgrabado por: Vittoria F. Fuentes F.

ANTICOAGULANTES 1
El tema de hoy es antitrombóticos que va englobar todo aquello que va a favorecer a la
permeación de un vaso que debe de irrigar un órgano determinado. En aras de esto hay
que pensar en todo lo relacionado con la hemostasia. La hemostasia para su estudio tiene
dos fases: la primaria y la secundaria.

Fase primaria: se divide en dos etapas:

● Fase vascular en la cual las plaquetas interaccionan con el endotelio. Lo primero
que sucede es que disminuye el óxido nítrico y disminuye la prostaciclina. Bajo esas
condiciones va aumentar el tromboxano y la endotelina, que son vasoconstrictoras,
para que localmente ocurra un proceso de vasoconstricción y evite la salida abrupta
de la sangre.
● Fase plaquetaria dónde se favorece que ocurra la formación del trombo plaquetario
a través de la activación de las plaquetas y la consiguiente agregación plaquetaria.
Fase secundaria: es donde intervienen los factores de coagulación, la cual tiene una fase
de iniciación, amplificación y propagación. Para su estudio lo más importante es que está
dividido en una vía intrínseca, una vía extrínseca y la vía común.

En la vía extrínseca es donde inicia el proceso, ocurre el traumatismo y da lugar a que el

factor tisular entra el contacto con el plasma y se genera esta serie de actividad química
que en aras de activación de los factores de coagulación que están inactivos y ahora pasan
a estar activos. Finalmente en esta cascada vamos a ver como el fibrinógeno que es una
sustancia soluble y está inactiva se convierte en una sustancia insoluble y llega a formarse
fibrina. Posteriormente esa fibrina se amplifica y forma un coágulo estable. En función a
estos dos aspectos es que se piensa en la utilización de antitrombóticos porque el
organismo tiene su sistema hemostático. Un sistema hemostático que va a garantizar la
perfusión adecuada de los órganos y si nosotros necesitamos lograr la hemostasia se trata
que sea lo más localizado posible.

El organismo tiene sus factores procoagulantes y anticoagulantes de manera equilibrada. El

desbalance de ese equilibrio es lo que va a traer que una fase esté más aumentada que la
otra. Si se inclina hacia la fase de activación de los factores protrombótico tenemos
embolismo, pero si está hacia los factores anticoagulantes podría presentar hemorragia.

Desde el punto de vista farmacológico tenemos tres grandes grupos:

1. Antiagregantes plaquetarios, que como dije anteriormente se encargan de evitar
la formación del trombo plaquetario a través de la inhibición de la agregación
plaquetaria;
2. Anticoagulantes, que van a actuar principalmente evitando la activación de la
fibrina, que como dije anteriormente el fibrinógeno se transforma en fibrina Y
 posteriormente está se plastifica y permite la formación del trombo. Estos
anticoagulantes van a trabajar de forma directa o indirecta;
3. Trombolíticos, que van a permear clivar esa fibras entrecruzadas de fibrina para
revascularizar y abrir la luz de ese vaso que está ocluido para evitar que necrose o
infarte.

Anticoagulantes (objeto de estudio el día de hoy)

● Parenterales → heparinas: no fraccionada, de bajo peso molecular y el fondoparinol
(revisar que se escriba así). Estos actúan de forma indirecta aumentando la
actividad de la antitrombina 3
● Orales → warfarina y (otro nombre que no entendí). Estos actúan disminuyendo la
actividad de los factores de coagulación vitamina k dependientes.

Todos estos lo que evitan es que se forme un trombo plaquetario (coágulo).

La heparina es una molécula de glucosaminoglucanos compuesto por un ácido glucurónico

y una molécula de glucosamina fosfatada. Este es un compuesto sumamente ácido por la
presencia de ácidos carboxílicos y grupos sulfato. Por eso es que duele cuando se
administra por vía subcutánea y causa irritación vascular cuando se administra en vasos
periféricos de bajo calibre.

La heparina no fraccionada tiene una estructura mucho más larga. Tiene mayor cantidad de
monosacáridos que está constituido por esta molécula glucosaminoglicanos, y su peso
molecular va a estar comprendido entre 15 a 30 mil. La más utilizada es la (dos nombres
que no entendí).

Es importante tener en cuenta que si bien es cierto hay una evolución marcada de los
anticoagulantes es necesario estudiar también la página no fraccionada o la heparina sódica
porque en nuestros hospitales esto es lo que hay en algunas circunstancias es la que se
utiliza y ya vamos a ver por qué.

En el organismo existe un sistema homeostático natural que viene dado por una molécula
similar a la heparina. En condiciones normales activa la antitrombina 3 para que la trombina
se inactiva. provoca un cambio de conformación con esta molécula de heparina se une
para que está antitrombina se activa y pueda unirse a la trombina y a diferentes factores de
coagulación como los que se ven en la lámina el IX el X y el XII.

Este proceso en el organismo es muy lento. Desde el punto de vista farmacológico es

importante acelerar el proceso de anticoagulación de la actividad de esa antitrombina por
eso es que se dice que son anticoagulantes de acción indirecta porque no actúan
directamente sobre la trombina sino que actúan sobre un unos pasos más iniciales de la
cascada de coagulación.
La heparina no fraccionada es la que tiene una cantidad de monosacáridos mayor igual a
18. Por su fracción pentosacárida se une a la antitrombina 3 y provocó un cambio
conformacional antitrombina 3 para que ella pueda inhibir la trombina y el factor 10. Ella va
a inhibir preferiblemente a la trombina pero también otros factores de coagulación como el 9
el 11 y el 12 y el 15. fíjense que ella se une produce un cambio conformacional y
posteriormente da lugar a que se ensambla la trombina o el factor 10 o los otros factores de
coagulación. Es importante tener en cuenta que ella tiene mayor predilección por la
trombina pero también por los otros factores de coagulación y se dice que en
concentraciones más bajas es capaz de inactivar estos otros factores de coagulación.

En la medida en que la heparina no fraccionada sea más larga este complejo heparina
antitrombina 3 trombina es más estable y más idóneo por eso es que tiene mayor actividad
y de ahí su efectividad. Cuándo se utiliza la heparina de bajo peso molecular cuyo número
de monómeros es menor al anterior, es y es capaz de inhibir el factor 10 con mayor fuerza
que a la trombina por el tamaño porque en la medida en que el complejo se ama
ensamblado el efecto es mayor.

Fíjense que el fondaparinux es una molécula de cinco monómeros, es decir, es

pentasacárido, entonces tiene la capacidad de aumentar la actividad de la antitrombina 3.
También hay un cambio de conformación al unirse por esa fracción pentasacaridos y solo
tiene la capacidad de inactivar al factor 10. por supuesto el efecto de este fondo para y no
no a tener la veracidad que tiene la heparina fraccionada.

Desde el punto de vista farmacocinético hay diferencias y semejanzas entre ellas.

 (1) Ninguna de ellas se administra vía oral, sino vía subcutánea y solo la
heparina sódica y la heparina no fraccionada se administra vía intravenosa. El efecto
que se obtiene es el mismo pero varía la velocidad En qué aparece porque cambia la
bioponibilidad. Los nuevos fármacos tienen una biodisponibilidad por vía subcutánea mejor
que la heparina no fraccionada.

(2) El tiempo de vida media de la no fraccionada es dosis dependiente,

entonces en la medida en que se incrementa la dosis se incrementa el tiempo de vida media
porque es un sistema muy saturable. El tiempo de vida media de la heparina de bajo peso
molecular y el fondaparinux es mayor. Como el tiempo de vida media es mayor y la vía de
administración es subcutánea eso ha traído a mandar al paciente a su casa y que un
personal de enfermería esté administrado el medicamento pero no se deje al paciente
hospitalizado, ya que sus efectos son más predecibles y necesita menos control.

(3) La heparina y el fondaparinux no están contraindicados en pacientes que

tengan insuficiencia renal o depuración de creatinina menor a 30 ml/min. En pacientes
de bajo peso es importante también.

Aquí se observan los detalles en la molécula de fondaparinux, que es una molécula de cinco
monómeros, un pentasacáridos, que se administra por vía subcutánea a dosis fija. No
necesita controles seriados de tiempos de coagulación porque sus resultados son
predecibles y está aprobado como tromboprofiláctico en cirugía de cadera y rodilla. Es un
fármaco inicial en caso de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. Sin embargo, he
visto que en algunos hospitales se utiliza en casos de evento vascular cerebral. Habría que
revisar qué criterios están usando.
Entonces fíjense de esas diferencias que les mencione anteriormente todas se suministran
por vía subcutánea y la que tiene mayor biodisponibilidad es el fondaparinux que por eso
tiende a desplazar la heparina no fraccionada. Tiene menor riesgo de trombocitopenia.
También y, lo más importante de esta lámina, es que la heparina no fraccionada no
pasa barrera, es decir, la barrera placentaria no la pasan, siendo una herramienta
importante en trombosis venosa profunda de mujeres embarazadas.

Si se alcanza una dosis tóxica o el paciente tiene una respuesta de idiosincrasia exagerada
y se presenta una hemorragia, ella sí cuenta con un antídoto que actúa de forma
antagonista a la heparina no fraccionada pero las de bajo peso molecular el efecto de ese
antídoto es parcial y ese antídoto qué se utiliza para la heparina no fraccionada no tiene
ningún efecto cuando la hemorragia está causada por el fondaparinux.

Tenemos que recordar lo que es un trombo y un embolismo. Cuando se habla de un

paciente que tiene una trombosis venosa profunda es que tiene un coágulo adherido a la
pared del vaso, mientras que el émbolo se coagula, está en la circulación y en la luz del
vaso pero puede ocluir parcialmente o no la luz del vaso.
Entre los usos clínicos de la heparina el principal es la trombosis venosa profunda y embolia
pulmonar; también en la coagulación intravascular diseminada, si no tenemos otra, se utiliza
la heparina; y como profiláctico en tromboembolismo de diferentes etiologías.

Es importante tener en cuenta que cuando se realiza una actividad con catéter, circulación
extracorpórea o instrumental se puede generar la formación de trombos tal es el caso de la
angioplastia cuando se colocan los stent o se realiza cirugía corazón abierto que se utiliza
circulación extracorpórea. En estas condiciones el principal factor que activa la
coagulación es el factor II y por esas circunstancias es que tiene mayor uso la
heparina no fraccionada y el fondaparinux no tiene ningún efecto porque solo actúa
en el factor X.

¿Se puede utilizar la heparina cuando hay un aumento de lípidos? Es capaz de limpiar
el suelo lipídico y se baja pero hay que tener en cuenta que cuando usted suspende la
heparina se puede provocar un efecto rebote y se incrementa nuevamente los factores
Incluso el doble los valores de lípidos.
En condiciones normales no se determinan los niveles plasmáticos de heparina lo que se
determina es el efecto qué está teniendo a través de una prueba qué es el tiempo parcial de
tromboplastina activada. Como se dieron cuenta cuando vimos que la cascada de
coagulación era la que estaba en la vía intrínseca.

Es importante tener en cuenta el rango terapéutico según la especialidad. Cuándo

comienza el tratamiento con heparina se debe hacer un control de tiempo parcial de
tromboplastina activada cada 6 horas y al tener un valor normal cada 24 horas. si se está
utilizando heparina de bajo peso molecular, como dije anteriormente, estos controles no
son tan estrictos en condiciones normales, en condiciones normales, pero si un paciente
obeso, una embarazada, de bajo peso o con daño renal entonces sí.

Existen pacientes que tienen resistencia a la heparina. Y estos son aquellos pacientes que
tengan concentraciones elevadas de sustancias procoagulantes en su organismo. También
en pacientes que tengan aumentado el factor VIII, en pacientes que tienen embolia
pulmonar masiva y en pacientes con deficiencia adquirida de la antitrombina (cirrosis, Sx
nefrótico o coagulación intravascular diseminada)

Y se produce una menor resistencia a las HBPM y al fondaparinux porque hay mejor unión
a proteínas plasmáticas.
Efectos adversos de la Heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular:

En ambos casos se presentan hemorragias, pero va a ser menor en la de bajo peso

molecular que en la no fraccionada, puede presentarse hasta en un 30% de pacientes que
lo utilicen. La trombocitopenia es de forma aguda, pero a largo plazo puede producir
osteoporosis porque disminuye el recambio de osteoblastos, el hipoaldosteronismo se
produce porque se puede producir sangramiento en la suprarrenal.

Una forma para evitar el hematoma (como sale en la lámina) es que una vez que se haga la
asepsia y antisepsia para la administración subcutánea de ese medicamento, y una vez
administrado el fármaco, al retirar la aguja se debe hacer la hemostasia con un algodón
seco al menos por un minuto, y eso disminuye. La rotación del lugar también es muy
importante, pues también se genera distrofia del tejido celular subcutáneo.

Sulfato de protamina: va a tener un efecto completo en la heparina no fraccionada. Es un

antagonista químico obtenido del líquido seminal del salmón, se debe administrar en dosis
precisas y en forma lenta, porque él no solo se une a la heparina, sino que también se une a
otras proteínas y puede incluso inhibir a otros factores de coagulación.
Entonces puede provocar un efecto antagónico o hemorrágico no deseado, pero con la
velocidad de administración.

En el caso de la heparina de bajo peso molecular, tiene un efecto parcial pero en el

fondaparinux ya sabemos que no tiene ningún efecto.

Inhibidores parenterales directos de la trombina:

Es el que va a mediar el paso de fibrinógeno a fibrina. Lo importante de éste (además de

ser inhibidor irreversible de la trombina) es que es antiplaquetario, no tiene antídoto y no se
une a proteínas plasmáticas, tiene un efecto bastante rápido y no se debe utilizar en IR…(el
resto dicho en la lámina)

En la imagen se ve una llave de 3 vías, se colocan varios catéteres. Si usted tiene este
medicamento, no se puede administrar en forma conjunta por la misma vía o por la misma
llave porque es antagonizado por esos medicamentos mencionados en la lámina, es
incompatible frente la dobutamina, el haloperidol…etc.
La lepirudina es similar, su uso clínico mas importante es que se utiliza en trombocitopenia
inducida por heparina. No tiene antídoto pero el tiempo de acción es bastante perenne

La comparación entre la heparina y la bivalidurina, vamos a observar que hay efectos

farmacocinéticos y farmacodinámicos importantes. A pesar de que la bivalirudina no tiene
antídoto, es bueno su uso porque su tiempo de vida media es muy breve, su inicio de acción
es muy rápido. Además de que, es capaz de inhibir tanto la trombina que está fijada como la
que está libre. También tiene escasa unión a proteínas plasmáticas.
Inhibidores directos orales de la trombina: el más importante es la warfarina, es un
inhibidor directo de la trombina que se administra por VO, se inició a través del estudio de
un evento hemorrágico en un ganado que consumió pienso contaminado con trébol dulce o
Melilotus officinalis. Esa investigación encontró que el responsable era la bishidorxicumarina
que tenía el efecto hemorrágico. Inicialmente se utilizó la warfarina en 1948 como raticida y
no fue hasta posterior que una persona intentando suicidarse tomó una alta dosis de
warfarina y se vio que tuvo un fuerte efecto hemorrágico pero no se murió, o sea, podía
utilizarse en seres humanos.

Pero también, se popularizó, a través de una investigación realizada con una trombosis
venosa profunda, y de allí se empezó a usar de forma más ampliada.

Mecanismo de acción de la Warfarina:

La warfarina va a inhibir la Vitamina K epóxido reductasa, que es la enzima encargada de

la activación de la vitamina K. La vitamina K activada, es necesaria para poder favorecer al
proceso de activación de los factores de coagulación II, VII, IX, X que se producen en el
hígado de forma inactiva. Al inhibir la epóxido reductasa no se pueden activar estos
factores, lo que es importante para el proceso de coagulación.
No se puede dar en mujeres embarazadas porque la concentración plasmática que se
puede obtener en la madre, se puede obtener en el feto. Pero no se excreta con leche
materna.

La heparina no cruza la barrera placentaria, la warfarina no se elimina por leche materna.

Importante saberlo

Está metabolizada por la enzima CYP2C9

Evaluación de la acción: se evalúa a través del tiempo de protrombina y con eso se va a

determinar la relación normalizada internacional (INR) que se obtiene relacionando la
muestra del PT del paciente con un PT control. Este al estar disminuido (o sea se aumenta)
cuando tanto el fibrinógeno, el factor V o los factores II, VII y X están disminuidos, si esto
esta prolongado ya usted sabe que esos factores están DISMINUIDOS.
Es importante tener en cuenta que, producto de variabilidad en la isoforma responsable de
su metabolismo, va a provocar un incremento en la concentración de warfarina y que una
alteración en el complejo I de la vitamina K epóxido reductasa, va a traer como
consecuencia la necesidad o la variabilidad de la dosis de hasta un 30%. Esto es importante
porque lo estoy colocando al px y él no llega al INR en el tiempo determinado.

Dosificación: Si bien es cierto que nosotros no les pedimos dosis pero en la heparina es
bien importante tenerlo en cuenta. Es importante individualizar la dosis de acuerdo a la
relación PT/INR. Un INR mayor de 4 lo más que puede traer es problemas.
Fíjense, un paciente hospitalizado que se le inicia el tratamiento que es más rápido y más
seguro con heparina, entonces lo queremos pasar de vía parenteral a la oral, entonces, por
vía oral no puede ser la heparina, tiene que ser en este caso la warfarina, y lo que se hace
es que el paciente se trata durante 5 días con ambos tratamientos. Se le administra
heparina y si ya quiero dejarlo empiezo también con la warfarina y voy controlando el INR.
Cuando yo tenga al menos 24 o 48 horas los valores normales, yo suspendo la heparina y
dejo la warfarina, más que todo para que el paciente se maneje por su propia cuenta en su
casa. Posteriormente puede hacerse, una vez al mes, o cada cierto tiempo, un control para
ver en qué niveles está.

En caso de hemorragias leves a moderadas, se debe administrar la vitamina K y si es

grave se administra plasma fresco congelado.
La indicación más importante de la warfarina es para evitar la embolización sistémica
en pacientes con fibrilación auricular crónica.

También se utiliza para evitar embolismos de diferentes etiologías.

Efectos adversos de la warfarina: el más importante es la hemorragia. Se agrava si el

INR es mayor a 4, sobre todo en pacientes ancianos, se puede dar hemorragia intracraneal.

A nivel congénito, podemos tener alteraciones en el desarrollo óseo, puede haber

condrodisplasia punteada.

Efectos adversos de Warfarina: uno bien importante es la necrosis, que es extensa, se

produce por trombosis externa de vasos finos. Y el síndrome del dedo morado del pie que
se puede dar por trombos de colesterol.
Si tenemos un INR mayor o igual de 4, se le debe administrar vitamina K.

Si el paciente presenta una hemorragia profusa, se puede colocar el plasma fresco

congelado o se puede colocar sangre fresca porque tiene los factores que se están
alterando.
Todo lo dicho en la lámina.

(Todo dicho en la lámina)

Los alimentos ricos en vitamina K se deben de comer de forma equilibrada para evitar estas
interacciones.

Dabigatrán etexilato: es un inhibidor competitivo, selectivo y reversible de la trombina. Este

fármaco no tiene descrito interacciones con fármacos o alimentos y está indicado para evitar
tromboembolia venosa profunda en cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. Este es un
fármaco cuyo comprimido es muy inestable en el ambiente, es muy higroscópico, absorbe
mucha humedad y por ello debe extraerse de su envase en el momento de administración.