REPASO ANTIBIOTICOS CP

CEFALOSPORINA

¿A qué grupos de antibióticos pertenecen las Cefalosporinas?

A los Betalactámicos, porque son los inhibidores de las paredes bacterianas son muchos.

¿Por qué se llaman Betalactámicos?

(inentendible la respuesta)

La Cefalosporina pertenece a este grupo, ellas de descubrieron por Giuseppe Brotzu, a partir de este hongo que está acá (Señala
en diapositiva) ya que casi todos los medicamentos se descubren a través de un hongo, en este caso los antibióticos, en este caso
el de Cefalosporina (Cephalosporium acremonium) Y se originaron primero la penicilina VNC, y después se clasificaron por
generación de acuerdo al momento que fueron creadas.

Esta es la estructura normal de un anillo Betalactámico (Ejemplos e Imagen en Diap.) Generalmente el anillo betalactámico
normalmente es así. Esta estructura que está aquí cuadradita que es el anillo Betalactámico digamos que es el sustituyente
3Carbono y 1Nitrogeno, y esta unido a un anillo Tiazolidinicosi se fijan forma una especie de casita, incluso esa casita es el logo de
la Sociedad Venezolana de Infectología. Y la unión en este caso del anillo Betalactámico y el anillo Tiazolidinico forma el grupo
principal de las Penicilinas o el anillo principal de las Penicilinas (Acido 6 Aminopenicilánico) Esa es la estructura principal de todas
las penicilinas y a partir de ahí se modifican la cadena lateral y parten todas las otras penicilinas.

En el caso de la Cefalosporinas, igual tenemos el anillo Betalactámico que es este cuadradito que ven allí que está en azul, pero en
vez de tener el otro anillo que dijimos ahorita, va a tener un anillo de (inentendible) y eso va a formar en vez de (Acido 6
Aminopenicilánico) va a formar (acido 7 aminocefalosporánico) este es el grupo principal de la que se derivan todas las
Cefalosporinas y sus generaciones. Y los sustituyentes de las cadenas laterales tanto de los anillos Betalactámicos como del otro
anillo, van a modificar todas las características de esos medicamentos. Si se modifica en la cadena o en el Carbono número 7,
generalmente modificamos el espectro y la estabilidad, y si se modifica en el Carbono número 3, generalmente modificamos su
característica farmacocinética. Pero en líneas generales, sepan que obviamente, sepan que este es el núcleo básico y que a partir
de ellos de acuerdo a los anillos y las cadenas que modifiquemos vamos a tener los diferentes tipos de Cefalosporinas.

¿Cómo actúan los Betalactámicos?

La síntesis de la pared bacteriana consta de tres fases. La tercera fase es la Transpeptidación, en los Betalactámicos inhibe la
síntesis de la pared bacteriana actuando en la tercera fase en la síntesis de la pared que es la Transpeptidación.

¿Cómo se da eso?

Generalmente la pared bacteriana está formada por compuestos por Etnatezin Murámico y Etnatezin Glucosamina. Estos son
glucopéptidos y generalmente ellos van a unir uno con otro y van a formar como una malla y eso va a formar su Pared Celular.

¿Qué ocurre?

Generalmente esta unión que es la tercera fase de la síntesis ocurre por una proteína que se llama PBP o transpeptidasa, por eso
es que la fase se llama transpeptidación.

¿Cómo va a actuar el fármaco inhibiendo esta transpeptidasa?

Simplemente el antibiótico, existen muchos tipos de PBP, cada antibiótico puede anclar una PBP distinta, pero en general,
simplemente el betalactámico se va a unir a esa PBP y va a evitar que la PBP haga la transpeptidación, es decir, forme o permita la
unión de ese ácido Etnatezin Murámico con la Etnatezin Glucosamina. Al evitar esto no se forma la malla.

¿Qué ocurre?

No me basta que la célula simplemente, no me pueda formar esa malla, normal mente la célula, bueno la bacteria en este caso,
tiene sus fases de síntesis. Porque ella hace como una especie de recambio, imagínense que su pared es de este grosor y
generalmente por su metabolismo celular, esa pared se recambia, porque las proteínas cumplen un ciclo de ciertas cantidades en
horas, días. Entonces esa bacteria va recambiando esa pared. Y existen unas encimas, que en condiciones normales están allí
presentes que se llaman, Automicina. ¿Cuál es la función de Automicina? Degradar esta pared, digamos ir rompiendo los enlaces
que se unen en esos Peptidoglucanos, al degradarlos permite que esa fase se elimine y se forme nueva pared, nuevos
entrelazamientos y la pared sea constantemente renovada, eso es lo normal.

Cuando actúa el antibiótico, además de que el fármaco inhibe esa transpeptidación, lo que se hace también es que activa mal las
automicina, entonces si no estoy sintetizando pared y activo mal las automicina que se encargan de degradar la pared, la celula
pierde su estabilidad y de esta manera por diferencia osmótica entra agua del extracelular al intracelular la bacteria muere por
(Inentendible). Entonces la bacteria no va a morir porque simplemente desinhibieron la síntesis de su (Inentendible). La bacteria
muere por todos estos mecanismos y eventualmente por (Inentendible)

Existen los antibióticos los que tienen farmacocinética y farmacodinamia, pero en antibióticos hay algo particular que es que los
antibióticos se dividen en dos grandes grupos dependiendo de sus características farmacocinética.

Primero, los que son Tiempo dependiente y los que son Concentración Dependiente.

¿De qué va a depender uno del otro?

De simplemente la forma en que ejercen su acción en el organismo. Entonces generalmente los Tiempo dependiente, usan un
parámetro que en los fármacos se llama Tiempo de sobre la Concentración Mínima Inhibitoria

¿Qué es la Concentración mínima inhibitoria?

La mínima concentración que debe existir de ese fármaco en un lugar para inhibir el crecimiento bacteriano. Mientras más
tiempo yo pase sobre esa concentración mínima inhibitoria, el fármaco va a actuar y evitar que la bacteria se reproduzca.

En cambio, esos son los que son fármacos Tiempo Dependiente y los Fármacos Tiempo Dependiente, se ajustan por su
concentración, por ejemplo, el Meropenem se utiliza 1g cada 8 horas siempre, pero en ciertas condiciones especiales yo voy a dar
2g cada 8 horas.

¿Por qué modifico la cantidad y no el tiempo?

Porque son tiempo dependiente, y si son tiempo dependiente se modifica si quiero generar un efecto distinto lo modifico
cambiando su concentración, por 2g cada 8horas en pacientes críticos, porque si característica farmacodinámica depende de,
ahora los fármacos como los Aminoglucósidos, son Concentración dependiente. Ellos se rigen por un parámetro que se llama
Valle bajo la Cuerva, (Explicación en Diap.) Y al ser concentración dependiente entonces yo lo voy a modificar o lo voy a ajustar de
acuerdo a el tiempo.

Por ejemplo, los Aminoglucósidos como la gentamicina yo la doy 80mg o 240mg una vez al día, pero si yo quiero ajustar este
medicamento en vez de darlo una vez, con paciente quemados por ejemplo que alteran la farmacocinética del fármaco en el
organismo, entonces, allí lo modifico con el tiempo porque es concentración dependiente divido la dosis y lo doy dos veces al día.

Entonces la Cefalosporina ya ustedes conocen que se dividen por generaciones y existe un principio básico que las primeras
generaciones actúan contra GRAM+ y a medida que van avanzando de generación actúan contra GRAM- pero a ciencia cierta
como tal NO ES ASÍ, yo les puedo decir que yo utilizo una cefalosporina de tercera o de cuarta y me cubre estreptococos y es la
primera elección contra el estreptococo pneumoniae que es un GRAM+ y eso va contra toda la verdad, que hayan escuchado por
ahí que si es primera generación es para GRAM+ y las ultimas generaciones es puro para GRAM-.

Dentro de cada generación la Cefalosporina casi siempre viene en presentaciones distintas, por ejemplo, las que son orales no
son endovenosas.

Dentro de las primeras generaciones se las dejo acá para que las vean (Presentación)

Las de tercera que son las que más se usan, las dividimos en las parenterales y las orales.

PRIMERA GENERACIÓN

Cefalexina

Cefaroxadina

Por ejemplo, para una infección urinaria, uno puede utilizar cefalosporina de primera o de segunda generación
¿Cuál es el organismo principal que causa infecciones urinarias?

(inentendible) es un bacilo GRMA-

Entonces usamos Cefalosporina que cubre solo GRAM+ la uso para tratar GRAM- realmente las reglas no son así y hay que
organizar cada cosa por su lado.

SEGUNDA GENERACIÓN

Tenemos:

Cefuroxima

Cefonarida

TERCERA ENERACIÓN

Cada una tiene sus características distintas, por ejemplo:

Tenemos unas que cubren Pseudomonas, Ceftizoxima y Cefoperazona, el resto de la cefalosporina de tercena no tiene acción
contra pseudomonas.

Algo particular es que esta Cefalosporina es que si, cubre pseudomonas, pero, por ejemplo, la Ceftazidima que es la que mas
tenemos aquí, fue modificada farmacológicamente para cubrir pseudomonas, pero pierde cobertura contra GRAM+, entonces las
Ceftazidima no cubre para ningún GRAM+. Yo la puedo usar Ceftazidima como sustitución de Ceftriaxona, a pesar de que son de
la misma generación, porque yo no voy a dejar de cubrir GRAM+ utilizando Ceftazidima. En dado caso Ceftriaxona que viene
siendo de tercera generación igual, no me cubre pseudomonas, pero me cubre muy bien GRAM+ y GRAM-.

También tenemos Cefotaxima que tiene un espectro bastante cercano al Ceftriaxona, siempre se va a dar en situaciones normales
2g una vez al día este no se da 1g dos veces al día por su vida media.

Vía oral también tenemos algunas como el Ceftibuteno y Cefpodoxima que es la que más tenemos a la mano, a cotando que por
ejemplo en Ceftibuteno es más o menos parecido a lo que sucedió con la Ceftazidima, que se modifico para ser vía oral y ella no
cubre gérmenes GRAM+ solo cubre GRAM-. Si yo quiero usar una vía oran que cubra GRAM+ debo usar Cefixima.

CUARTA GENERACIÓN

Tenemos Cefepima y Cefpirona

¿Y cual es la diferencia de la Cefepima de las otras Cefalosporinas?

Es que cubre pseudomonas también, es de esas porcas Cefalosporinas que cubre pseudomonas y cubre también GRAM+ y GRAM-

QUINTA GENERACIÓN

Ceftabiprol y Ceftaroline

¿Cuál es la diferencia que estas si con Cefalosporinas únicas en relación a las otras?

La característica principal de las Cefalsporina de 5ta generación es que cubre streptococcus aureus meticilino resistente, fueron
diseñadas específicamente para ser usadas en contextos que sabemos que hay streptococcus aureus meticilino resistente
principalmente en neumonías.

Mientras menor sea la concentración inhibitoria, significa que necesito menos cantidad de fármaco para que empiece su función,
entonces si la concentración inhibitoria es alta, quiere decir que necesito mucho de ese fármaco para ejercer su función, por lo
tanto, no se utiliza para eso porque hay mayor resistencia.

Una de las características de la Cefalosporina es que además de cubrir GRAM+ para infecciones respiratorias, infecciones en
partes blandas, es que también cubre a ciertos GRAM- como es la neisserias.
¿Cómo es la neisserias microbiológicamente?

COCOS GRAN-, Entonces, tenemos neisserias meningitidis y neisserias gonorrhoeae. Entonces por lo tanto yo puedo utilizar
Cefalosporina de tercera principalmente para la cobertura de neisserias. Por eso es que yo utilizo de tratamiento de primera línea
para meningitis y para gonorrea las cefalosporinas de tercera como lo son Ceftizoxima y Cefoperazona.

Miren la cefalosporina de primera que era esta la concentración mínima inhibitoria 6 8 8 4 8. Eso se refiere que requiere una
concentración mas alta de medicamento para inhibirla ya a esa concentración es resistente.

Pero fíjense de la concentración de la cefalosporina de tercera (inentendible)

Si quisieran usar una cefalosporina que cubra GRAM+ y GRAM- y que también les cubra pseudomonas la única sería Cefepime.

Fíjense la vida media de la Ceftriaxona, es de 6.4 horas y ustedes dirán

¿Por qué no la administramos una vez al día?

¿Por qué o la administramos oral si tiene una vida tan conta?

Los medicamentos, más que todos los betalactámicos tienen algo llamado efectos post-antibióticos, que quiere decir eso, una vez
pasa su vida media, ellos todavía tienen un poquito de efecto bactericida adicional después de que ese efecto antibiótico pasa,
eso es característico con los betalactámicos. Entonces, por eso es que a pesar de que, por ejemplo, Cefpodoxima tiene una vida
media de 1 hora y el Cetriaxona cada 6 horas, generalmente por el efecto post-antibiótico yo puedo administrarlo durante mucho
más tiempo. Por eso nunca estos fármacos los van a ver si es cada 12 horas, la vida media es de 8 horas, pues siempre es mucho
menos de lo que es.

¿Se aprovecha más el efecto post-antióticos cuando hay dosis mayores?

Las dosis mayores es por la característica farmacocinética, por ejemplo, yo no voy a utilizar dosis mayores a un paciente normal,
yo voy a usar dosis mayores a un paciente que esté séptico, que está deshidratado, porque la distribución de los medicamentos
no es igual, o por ejemplo, si tiene alto unión de proteínas y yo doy un fármaco como este no le voy a dar dosis normales porque
ya se que tiene alto unión de proteínas (inentendible) eso me va a alterar la distribución, entonces eso todo va a depender de la
condición del paciente. Por eso es que no siempre es algo fijo.

Ceftrexona los puedes dar 2g cada 12 horas en dos contextos, Sepsis y Meningitis, son los únicos contextos en los que el
Ceftrexona se da 2 g cada 12 horas.

Casi todos estos fármacos se ajustan vi renal, hay ciertas excepciones, entre ellos Creftrexona por ejemplo, no tiene metabolismo
renal, no lo podemos ajustar, es una de las ventajas del Ceftrexona.

¿Manifestaciones de efectos adversos?

En líneas generales los básicos, gastrointestinales, sensibilidad, nada más así relativo.

Existe una nueva Cefalosporina, no de 6ta generación, es solo una nueva Cefalosporina, que se llama Cefiderocol, y es una
cefalosporina que utiliza los Sideróforos. Los sideróforos de las bacterias son como unos ciertos canales por donde pasa el hierro.
El antibiótico hace creer a la bacteria, que el medicamento es un sideróforo y permite la entrada del antibiótico hacia el
organismo.

¿Por qué se diseñó esta Cefalosporina?

Porque las modificaciones, de la mayoría de estos medicamentos betalactámicos es a través de la modificación de la PBP, la
bacteria cambia la estructura de la PBP y por lo tanto el antibiótico no se puede unir a la PBP y no puede ejercer su acción. Al
camuflar el antibiótico como hierro, con una molécula que pueda atravesar a través de sideróforo, el antibiótico penetra dentro
de la célula, ejerce su efecto en el interior de esta, sin necesidad de tener nada que ver con membrana, ni PBP, ni todo lo demás,
incluso es un nuevo mecanismo de acción.

El nombre comercial es FETROJA. Es como el caballo de trolla.

CARBAPENEMICO

Estos derivan de la Streptomyces Cattleya, igual ellos tienen un núcleo betalactámico, pero estos van a ser distintos, fíjense que
todos tiene un único anillo betalactámico que es este que ven aquí. Que es este cuadradito que está acá, y lo que cambia es este
anillo que está al lado. (Indicaciones en Diap.) En este caso el anillo pirrolidinico y eso hace que la estructura general se llame
Asodici (Nombre a oído mío). Fíjense la diferencia con el anillo de la penicilina que es un anillo Acido 6 Aminopelicilanico. Es un
anillo de 5 Carbono y aquí era una estructura de 6. La que se mantiene es el anillo betalactámico.

Aquí simplemente van a ver sustituciones en cada una de los Carbapenémicos de sus radicales. SI modificamos los radicales 1, le
da estabilidad frente a la Hidropeptidaza 1 y el R2 modifica el espectro, neurotoxicidad, resistencia y farmacocinética.

En relación a las características individuales de cada uno de ellos, todos tienen una buena eliminación renal, por lo tanto, todos se
ajustan a nivel renal.

La unión a proteínas al carbapenem es la que es mayor, por lo tanto, al tener una unión mayor a proteínas se va disociando poco
a poco, y aquí influye un poco también, en relación a la vida media. Porque el Carbapenem es el único de los carbapenémicos que
se suministra 1 vez al día, a diferencia de los otros carbapenémicos y por eso, que como esta unida a proteínas, se va liberando
poco a poco y va incluso a modificar su radical. A demás del efecto post-antibiótico y todo lo demás que ya vimos. Pero fíjate que
la unidad mínima del carbapenem es de 4horas.

Todos los betalactámicos son tiempo dependiente, y la característica de ellos es que tienen un amplio espectro, son capaces de
penetrar a la membrana de GRAM- y al igual que todos los betalactámicos tienen una buena sinergia con los aminoglucósidos y
los glucopéptidos.

En cuanto al Espectro, tiene efecto contra la gran mayoría de los GRAM+ GRAM- y Anaerobios. Pero tienen sus características
individuales.

Por ejemplo, el Doripenem es el que, en cuanto a espectro a los estafilococos aureus resistente a meticilina no se tiene que dar
igualmente, igualmente cuando son estafilococo cuagulasia negativo no se tiene que dar y con los enterococos igualmente no se
tiene que dar.

Los enterococos tienen una característica importante que ellos son GRAM+ pero los únicos antibióticos, que cubren digamos
betalactámicos al enterococo es, la ampicilina.

La ampicilina es el único betalactámico que se usa para tratar enterococos, el resto de los betalactámicos así sea carbapenémicos,
así sea de amplio espectro, no sirve para tratar enterococos.

En relación si en estafilococos aureus resistente a meticilina, ninguno de los carbapenémicos se puede utilizar.

Algo característico también, en la pseudomona generalmente es sensible a todos los carbapenémicos excepto al Ertapenem. Es el
único carbapenémico que no cubre pseudomonas,

¿Si quisieras utilizar una carbapenémico para tratar pseudomonas y los tienen todos disponibles cual utilizarían?

El ideal para cubrir pseudomonas es el Doripenem.

Generalmente sabiendo que todos los carbapenémicos cubren GARM+, el que mejor cubre GRAM+ es el Imipenem.

El Ertapenem así como no cubre pseudomonas, o cubre acinetobacter porque ambos son Bacilos RAM- no fermentadores.

No quiere decir que por que los Carbapenémicos sean de alto espectro cubren todo.

Tampoco cubre clostridium difficile, que es un anaerobio que causa ciertas patologías cardio pulmonares bien marcadas. Solo lo
cubre el metronidazol y la Vancomicina, son resistentes al resto de los antibióticos.

Efecto de Resistencia de los Carbapenemicos (Mando a tomar foto a la lámina)

USOS CLÍNICOS

Se pueden utilizar Carbapenémicos en bacteriemia, infecciones urinarias, neumonías, y a pesar de que yo coloco usos clínicos
aquí, no debemos quedarnos con que el uso clínico de un fármaco, es general para todo porque si ustedes han visto, cualquier
betalactámico se puede utilizar para una neumonía, pero pueden tratar una neumonía con penicilina cristalina, ya que cubre
estreptococos y este es el principal microrganismo que causa la neumonía, pero nadie en este mundo utiliza penicilina cristalina
para cubrir estreptococos.

¿Por qué es así?

Porque las guías actualmente no se enfocan en como tal el microrganismo porque hay muchos fármacos que cubrirían ese
microrganismo, sino se enfocan en cual fármaco es mejor para cubrir ese microrganismo con el menor numero de efectos
secundarios posibles y el menor riesgo de crear una resistencia. Entonces por eso cada patología cuando ustedes quieran ver su
uso y ver que antibiótico sirve para cada cosa, tienen que buscar una guía especifica de esa patología y van a ver que antibiótico
se usa específicamente de primera y segunda línea para ese microrganismo o esa patología en general.

¡Los Carbapenémicos nuca van a ser de primera línea para nada! A menos de que sea un paciente críticamente enfermo o tenga
un historial previo de ya fármacos resistentes a los medicamentos generales y tenemos que usar uno de este tipo, de entrada, no
es que tiene una neumonía le voy a dar Meropenem.

Dentro de los efectos adversos generalmente tiene buena tolerancia, todos los carbapenémicos vienen vía endovenosa, no
vienen vía oral.

Principalmente pueden generar convulsiones. Si el paciente tiene algún antecedente de en algún momento de su vida haber
convulsionado, o epilepsia o alguna alteración del sistema nervioso central, por ejemplo, tiene meningitis no deberíamos utilizar
Carbapenemico. Siempre antes de usarlo debemos estar pendiente, si hay algún riesgo de alguna patología que tenga el paciente
que pueda convulsionar.

Y dentro de las cosas también es la alergenicidad cruzada, es muy raro que algún paciente sea alérgico a la penicilina y sea
también alérgico a algún carbapenémico. De aquí en adelante van a escuchar cualquier cantidad de casos que el paciente es
alérgico a la penicilina, cada vez que alguien les diga eso deben interrogar bien.

En líneas generales una verdadera alergia a la penicilina es cuando el paciente tiene Rash y Purito. Si el paciente no tiene Rash y
Purito no es alérgico a la penicilina. Que tenga nauseas, que tenga vómitos, que le haya bajado la tensión, eso es un efecto
adverso, pero no es alergia.

La reacción cruzada con Cefalosporinas es menos del 2% y las reacciones cruzadas con Carbapenémicos es menos del 0.5%
entonces es extremadamente raro que alguien tenga alergia a la penicilina y tenga una reacción cruzada con otro de la familia de
los betalactámicos.

Algo característico también del Imipenem es que se da con Cilastatina.

QUINOLONAS

También tiene varias generaciones, la primera que se uso fue la Acido Nalidixico y después fueron sintetizándose otras
generaciones hasta llegas a las Fluoroquinolonas que son las de última generación, que igualmente no las clasificamos por
generación, pero es como las ultimas que se han creado.

Estas es su estructura química que ustedes ven acá, generalmente tiene muchos radicales, fíjense que cada uno de estos radicales
se modifican y le da diferentes actividades como en su uso espectro como en su farmacocinética. (Muestra la estructura en Diap)

MECANISMO DE ACCIÓN

Ellos son uno de esos famosos antimetabolitos, ellos van a inhibir a la AND Girasa o la Topoisomerasa IV, encimas que participan
en síntesis del ADN y se encargan del enrollamiento de este.
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

En la mayoría todas tiene expulsión renal y todas tienen una buen predisponibilidad, tiene una distribución amplia se distribuyen
ampliamente por todos los tejidos. Y algo característico de ellos es que se une poco a las proteínas plasmáticas por lo tanto su
concentración es alta en todos los tejidos.

Principalmente tejidos prostáticos, y por qué es importante mencionar que tiene alta concentración allí. Porque donde tiene altas
concentraciones generalmente pudiera ser utilizados como tratamiento de elección.

Por ejemplo, en prostatitis es el tratamiento de elección la Quinolonas, porque tiene altas concentraciones en tejidos prostáticos.

Para por ejemplo pulmón son del tratamiento de elección para pulmonía.

Una de las características de las Quinolonas es que penetra en el necrófago y puede eliminar ese microrganismo que este allí.

Jamás se va a usar Quinolonas para infecciones del sistema nervioso.

ESPECTRO

En líneas generales, ellas tienen un gran espectro contra GRAM+ GRAM- y gérmenes atípicos.