Continuación de la clase del dia lunes, se comenzó hablando acerca de los
fármacos antiaadrenergicos y mencionábamos que ese grupo de fármacos eran aquellos fármacos que eran capaz de inhibir o interferir con la interaccion de la noradrenalina, adrenalina y otros fármacos adrenérgicos sobre los receptores alfa y beta adrenérgicos y de ahí que se denominaban entonces bloqueadores adrenérgicos o también que se podían definir como aquellos fármacos que eran capaz de inhibir la activación del sistema simpático, de ahí que ellos se denominaban simpaticolíticos y mencionábamos también que los fármacos antiaadrenergicos se clasificaban en aquellos que bloquean a los receptores alfa y ellos a su vez se clasificaban en los que lo hacían de manera selectiva y de manera no selectiva. En esta clase hablaremos de aquellos fármacos antiadrenergicos que bloquean a los receptores beta y a diferencia de los fármacos que vimos en la clase del lunes, estos tienen mayor importancia clínica porque estan indicados para el tratamiento de la enfermedad isquémica coronaria, también para el manejo de la hipertensión arterial, se utilizan también para el manejo de la insuficiencia cardiaca aunque su uso ha sido muy controversial, hoy dia se acepta el uso de estos fármacos beta bloqueantes en el manejo de la insuficiencia cardiaca y también en el manejo del glaucoma, específicamente en el glaucoma abierto antes llamado glaucoma crónico, de ahí la importancia de conocer los fármacos que bloquean a los receptores beta adrenérgicos, al igual que los fármacos alfa bloqueantes, los fármacos que bloquean a los receptores beta es decir los betabloqueantes se van a clasificar en aquellos fármacos que son: no selectivos y los que lo hacen de manera selectiva, la situación en este punto se vuelve mas compleja porque la clasificación es amplia, existen algunas características que desde el punto de vista farmacológico que nosotros debemos prestar atención, por ejemplo: tenemos que los fármacos betabloqueantes se van a clasificar en primer lugar en fármacos betabloqueantes no selectivos o también se conocen como betabloqueantes de primera generación, el fármaco prototipo del grupo esta representado por el PROPANOLOL, nombre comercial PRIMPERAN, este representa el primer fármaco que se ubica dentro dentro de los betabloqueantes de primera generación que lo hacen de manera no selectiva porque bloquean tanto a receptores beta 1 como beta 2 y lo van a hacer de igual manera, tenemos en primer lugar el propanolol, en segundo lugar el nadolol, tiene una ventaja desde el punto de vista farmacocinetico. El nadolol es el que posee mayor vida media de ese grupo de fármacos de primera generación, luego tenemos el pembutolol, el pintolol, el timolol que tiene uso sobre todo en el manejo del glaucoma del angulo abierto porque va a facilitar o va a inhibir la producción del humor acuoso, de ahí que sea útil en el manejo del glaucoma, también tenemos el totalol y el levogunolol estos conforman entonces a los antiadrenergicos betabloqueantes de primera generación. Tenemos ahora a los de segunda generación, los de segunda generación se diferencian de los betabloqueantes de primera generación porque estos bloquean a los receptores pero de manera mas selectiva de ahí que se conocen como fármacos betabloqueantes de segunda generación y el primer fármaco de ese grupo tenemos el: atenolol, seguido del acebutolol, el bisoprolol, el esmulol que tiene una característica farmacocinética importante que es el fármaco que posee la menor vida media y va en el orden de los minutos es decir de 10 a 15 minutos, es la vida media del esmulol y es una característica farmacocinética importante. Tenemos ahora el metoprolol, tenemos también algo muy importante tanto tanto el pindolol como el acebutolol ellos tienen una actividad agonista parcial es decir que son capaces de activar a los receptores beta adrenérgicos, sobre todo a los receptores beta 2 y si activo un receptor beta 2 a nivel del musculo liso vascular tendríamos una respuesta de vasodilatación, eso es un efecto favorable para pacientes hipertensos, hay que recordar que tanto el pindolol como el acebutolol se comportan como agonistas parciales, sin embargo no llegan a superar la acción del isoproterenol que es un fármaco adrenérgico que estimula a los receptores beta 1 y beta 2 por eso se consideran agonista parcial porque no supera la acción del isoproterenol, que se vio en fármacos adrenérgicos que tienen la particularidad de estimular tanto beta 1 como beta 2, que estan a nivel del musculo liso vascular. Continuando con la clasificación tenemos a los beta bloqueantes no selectivos porque les van a bloquear tanto beta 1 como beta 2, a los cuales se les denomina también betabloqueantes de tercera generación. Tenemos aca el carteolol, el carbedilol que tiene ventajas porque va a ser antiinflamatorio y antioxidante y es benefico para los pacientes con hipertensión arterial, tenemos también el busindolol y el labetalol, los tenemos en color rojo porque ellos se consideran betabloqueantes mixtos porque van a bloquear a los receptores beta de manera no selectiva pero también bloquea los receptores alfa 1, alfaadrenergicos y específicamente alfa1, ¿Dónde predominan esos receptores alfa 1? A nivel del musculo liso vascular y si yo bloqueo un receptor alfa 1 tendre una respuesta de vasodilatación y favorece la caída de la presión arterial en pacientes hipertensos. El carbedilol posee acción antiinflamatoria, antioxidante que son efectos beneficiosos ofrecidos por estos betabloqueantes y luego tenemos los que son selectivos pero que solamente van a bloquear a los receptores beta1 y que se consideran de tercera generación, son de reciente aparición, dentro de este grupo tenemos el betaxolol, el celiprolol y el nebivolol y vamos a ver que ofrecen algunas ventajas, por ejemplo: si tengo un paciente con un cuadro de hipertensión arterial pero es asmático, ¿en cual betabloqueantes podríamos pensar para usar? Si tenemos un paciente asmático los receptores de predominancia a nivel de bronquios son los beta 2, si estimulo el beta 2 me produce broncodilatacion, pero si bloqueo el beta 2 la respuesta será broncoconstriccion, ¿indicaríamos un betabloqueante a un paciente asmático e hipertenso? Utilizaríamos un fármaco de mayor selectividad por los receptores beta 1 y pudiera indicar el celiprolol porque el celilprolol muestra una acción broncodilatadora y vasodilatadora, tendría que utilizar un betabloqueante selectivo y tratar de minimizar los riesgos, esa selectividad se habla pero pudiera estimular otros receptores aunque sea mas selectivo a uno en particular. Una característica importante es que dentro de los de segunda generación, es decir los beta1 selectivos el ciloprolol es el que muestra mayor selectividad por los receptores beta1 comparado por ejemplo con el propanolol. Cuando yo voy a seleccionar un betabloqueante, ¿en que pienso? En costos para el paciente, dispobilidad de ese fármaco en el país, efectos adversos, vida media y como veremos mas adelante alguno de estos betabloqueantes ofrecen algunas ventajas como el de poseer acción antioxidante es decir acción que barre los radicales libres y esto es un efecto beneficioso para el paciente con hipertensión, o que algunos facilitan la liberación de óxido nítrico que contribuye a esa respuesta vasodilatadora, estos serán factores que voy a tomar en cuenta en el momento en que vaya a seleccionar un betabloqueante. Esto se usa sobre todo en el manejo de la hipertensión arterial de la insuficiencia cardiaca aunque su uso en algún momento fue controversial, hoy dia se aprueba su uso, en el infarto de miocardio también esta indicado. Tenemos que existen algunos de esos betabloqueantes que ejercen una acción anestésica local, sobre todo como los estabilizadores de la membrana como lo son el propanolol que es un fármaco betabloqueante no selectivo de primera generación. Luego tenemos el selectivo o de segunda generación acebutolol y luego tenemos el carbedilol que es de tercera generación no selectivo y los que tienen menor acción estabilizadora de la membrana o anestésica local o su accione estabilizadora es minima tenemos al pindolol que pertenece a primera generación no selectivo, metoprolol segunda generación que es selectivo hacia beta 1, labetalol que es tercera generación no selectivo y finalmente el betazolol que es de tercera generación selectivo. Vemos en el cuadro algunas diferencias desde el punto de vista farmacocinetico con estos betabloqueantes de primera generación, al inicio de la clase que el propanolol constituia el fármaco prototipo, el propanolol es un fármaco que sufre un efecto importante, se metaboliza al nivel del hígado y genera un metabolito que se llama cuatro hidroxi propanolol cuya actividad betabloqueante es moderada entonces es una característica farmacocinética importante del propanolol, además que el propanolol conjuntamente con el pembutolol son los mas liposolubles del grupo, su penetración a nivel del SNC es muy buena, por ejemplo el propanolol se utiliza para controlar el miedo o el temblor, esas son acciones que se ejercen a nivel del SNC, este efecto se produce debido a esa liposolubilidad que presenta el propanolol y conjuntamente con el pembutolol, si preguntamos cuales son los menos liposolubles podríamos hablar del disoprolol pero la lista es grande, los mas liposolubles son los dos primeros mencionados, tanto el pembutolol como el propanolol. En cuanto a la absorción del nadolol es muy baja su absorción, su biodisponibilidad es baja pero tiene la ventaja de poder administrarse una vez al dia porque tiene una vida media prolongada, el pembutolol es de buena absorción, buena biodisponibilidad, la vida media es menor y se une una alta proporción a la proteína, el pindolol; buena absorción, buena vida biodisponibilidad, menor unión a proteínas comparado con el pembutolol, el propanolol que es un fármaco prototipo es mas liposoluble, tiene penetración al SNC sufre un efecto importante de primer paso, genera un metabolito activo que es el cuatro hidroxi propanolol con una actividad moderada, la absorción es inferior a 100 es buena por ser liposoluble y por ultimo tenemos el timolol cuya absorción también es buena, la biodisponibilidad es buena, es el que tiene una menor unión a proteína, la vida media es corta y sobre todo se usa en el manejo del glaucoma de angulo abierto, es instila, porque va a disminuir la producción del humor acuoso. Luego tenemos los de segunda generación, estos nos muestra que tienen mayor selectividad hacia beta1, el fármaco prototipo es el atenolol cuyo nombre comercial es el bloquium, el atenolol tiene un absorción mas o menos de 90%, la biodisponibilidad es 50-60 una vida media de 6 a 7 horas y la unión a proteína es de 6 a 16 %. El bisoprolol es el que presenta mayor selectividad sobre receptores beta1, el mas selectivo, el esmolol dijimos que tenia la menor vida media entre 10 y 15 minutos y el metoprolol como el acebutolol presentan o sufren el fenómeno de primer paso. Luego tenemos los de tercera generación no selectivo, mencionábamos el carteolol, el carbedilol y el labedilol. El carbedilol tiene la ventaja de que ejerce acciones antiinflamatorias y antioxidantes y esto contribuye o tiene un efecto muy beneficioso para los pacientes con hipertensión arterial, además el labetalol sobre un fenómeno del primer paso. Hoy dia vemos pacientes que se manejan con carbedilol o bisoprolol que muchas veces vienen combinado con diuréticos como la hidroclorotiazida que es un diurético tiazidico, el nedivolol que también es de tercera generación pero selectivo, tanto el celiprolol como el nedivolol favorece la liberación de oxido nítrico la diferencia es que el celiprolol posee una acción broncodilatadora y vasodilatadora débil, si tengo un paciente con un cuadro asmático, hipertenso un fármaco que podría considerar administrar para el manejo de ese cuadro de hipertensión seria el celiprolol porque es selectivo por receptores beta 1 y además ejerce una acción vasodilatadora que es débil pero la ejerce y eso contibuye a disminuir la presión arterial. No esta disponible cuanto es el porcentaje de absorción ni la biodisponibilidad del neviprolol, se le conoce con el nombre comercial de nevicar. Estos son los de ultima generación que se usan en la actualidad sobre todo a nivel de la consulta de cardiología para el manejo de pacientes con hipertensión, por esas ventajas que ofrecen y además de esas acciones vasodilatadoras adicionales. ¿Cuáles serian las acciones farmacológicas? Cuando se administra un betabloqueante a un paciente sano en si los efectos que se producen son poco importantes, son mas evidentes si el paciente esta sometido a una situación de estrés o si ha sido sometido a actividad física en la cual conlleva a una activación del sistema nervioso simpático, entonces si las acciones ejercidas por los fármacos adrenérgicos van a ser aumentar la fuerza cardiaca, aumentar la fuerza de contracción, aumentar la velocidad de conducción, etc. En el caso de los betabloqueantes desencadenado por una actividad simpática es decir estos efectos que acabo de mencionar se van a ver disminuidos, va a disminuir la frecuencia cardiaca, es decir va a ejercer un efecto cronotropico negativo, un efecto dromotropico negativo y un efecto batmotropico negativo, además disminuye el gasto cardiaco, disminuye el consumo miocárdico de oxigeno e inhibe la liberación de renina con excepción del pindolol, el pindolol no inhibe la liberación de renina. Esas son las acciones farmacológicas a nivel del aparato cardiovascular y que el pindolol seria dentro de los betabloqueantes el que no inhibe la liberación de renina, la mayoría lo hace. A nivel del sistema cardiovascular si administramos los betabloqueantes de manera corta va a favorecer la disminución del gasto cardiaco, aumenta la resistencia periférica porque le bloquea los receptores beta 2, si bloqueo un receptor beta 2 no puede ocurrir la vasodilatación, por lo tanto me aumenta la resistencia periférica y aunado a esto si se debe a la activación del sistema nervioso simpático entonces me va a aumentar la presión arterial, pero si el tratamiento de los betabloqueantes se hace de manera prolongada, sobre todo si utilizamos betabloqueantes con acciones mixtas es decir que les va a bloquear los receptores beta pero también los receptores alfa adrenérgicos específicamente los alfa 1 se va a conservar el gasto cardiaco, se mantiene pero va a disminuir la resistencia periférica total por lo tanto favorece entonces la disminución de la presión arterial y eso se debe por bloqueo alfa1, recordando que esos receptores alfa 1 estan a nivel del musculo liso vascular y si yo bloqueo un receptor alfa1 a nivel vascular se produce una vasodilatación, a parte de estas acciones que contribuyen a que disminuya la presión arterial hay que recordar que esta depende del gasto cardiaco y de la frecuencia cardiaca entonces cualquier factor que modifique el gasto cardiaco o modifique la frecuencia cardiaca modificara entonces la resistencia periférica y por lo tanto la tensión arterial, aparte de estas acciones también puede contribuir a disminuir la tensión arterial si utilizamos por ejemplo un tratamiento prolongado con fármacos selectivos porque va a bloquear también alfa1, aparte de esas acciones farmacológicas que mencione otras acciones farmacológicas que contribuyen a la vasodilatación y que se traducen en una disminución de la resistencia periférica se menciona en el texto que se produce también por bloqueo de los canales de calcio, recordando que el calcio me favorece la contracción y si yo los bloqueo se me produce el efecto contrario, además algunos de ellos pueden ejercer acciones agonistas parciales lo cual van a estimular esos receptores beta2 y esos receptores beta2 estan en musculo liso vascular el cual va a producir una vasodilatación por aumento de las concentraciones de AMP cíclico vemos también se puede facilitar la liberación de oxido nítrico o también puede ejercer una acción antioxidante la bloquear las especies reactivas de oxigeno que impiden la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, la peroxidacion lipídica, la disfunción endotelial, impide que se produzca la apoptosis, todos estos factores contribuyen a que se produzca esa acción vasodilatadora, además que se favorece la apertura de los canales de potasio, todas estas acciones en conjunto lo que va a producir en el paciente es una disminución de las cifras tensionales, un efecto hipotensor de ahí que se usen en el manejo de la hipertensión arterial, es decir entonces que seria de las acciones mas importantes ejercida por los betabloqueantes, aparte de esas acciones ejercidas a nivel del aparato cardiovascular tenemos acciones a nivel del musculo liso bronquial, habíamos visto en la clase de fármacos adrenérgicos que si se estimula un receptor beta2 a nivel de musculo liso bronquial la respuesta que voy a observar es una respuesta de broncodilatacion de ahí que sea útil en el manejo de los procesos asmáticos, pero si lo bloqueo produzco una bronconstriccion, además aumenta la retención del sodio y del agua, favorece la aparición de hipoglicemia, si los fármacos adrenérgicos disminuyen la liberación de insulina y producen una hiperglicemia esos fármacos betabloqueantes ejercen el efecto contrario van a favorecer la aparición de un estado de hipoglicemia, debemos tener precaucion con pacientes diabéticos porque si esta recibiendo un betabloqueante y esta recibiendo terapia para el manejo de la diabetes podríamos hacer un cuadro de hipoglicemia importante, entonces hay que tener precaucion. También realiza un efecto sedante, disminuye el temblor, al contrario de lo que producen los fármacos alfa bloqueantes, los alfa 1 que favorecen el perfil lipídico porque aumentan las lipoproteínas de alta densidad, los betabloquantes van a ejercer un efecto contrario, disminuyen las HDL, aumentan los triglicéridos, aumentan las lipoproteínas de baja densidad y solo aquellos que son mas selectivos es decir que bloquean a los receptores beta 1 van a mejorar el perfil lipídico eso va a ser otra ventaja de los betabloqueantes selectivos, que mejoran el perfil lipídico, si tengo un paciente hipertenso, también debo entonces dependiendo de la condición del paciente, si el paciente es asmático y tiene problemas de manejo de los niveles de triglicéridos, lipoproteínas las HDL o VLDL se podría pensar en betabloqueantes selectivos porque va a mejorar ese perfil lipídico entonces aparte de esa acciones a nivel del aparato cardiovascular ejercen todas estas acciones que serian contrarias a lo que harian los fármacos adrenérgicos. ¿Por qué son útiles los betabloqueantes para el manejo de la hipertensión arterial? -disminuye el gasto cardiaco -disminuye la frecuencia cardiaca -disminuye la liberación de renina con excepción del sindolol Todo esto me va a disminuir la presión arterial. Con respecto a la farmacocinética, muchos de ellos van a diferenciarse por la vida media, por absorción, por efecto de primer paso y por algunas de esas acciones adicionales que contribuyen a ese efecto vasodilatador como la accion antiinflamatoria, antioxidante entre otras cosas, todo esto se debe tomar en cuenta en el momento en que e selecciona un betabloqueante para ser indicado en el paciente. ¿Cuáles serian los efectos adversos? A nivel cardiaco como dijimos al comienzo una de las acciones farmacológicas seria que disminuye la frecuencia cardiaca por lo tanto produce bradicardia y hay que tener precaucion si el paciente esta tomando otro tipo de tratamientos sobre todo tratamiento con fármacos antiarritmicos por ejemplo verapamilo que es un bloqueador de los canales de calcio, hay que tener precaucion porque puede empeorar la bradicardia. Una bradicardia puede terminar en un bloqueo cardiaco, hipotensión arterial, extremidades frias, suspensión brusca es decir si el paciente esta recibiendo tratamiento con fármacos antiadrenergicos de manera prolongada hay que tener precaucion porque puede haber una crisis hipertensiva por esas supresión brusca del antihipertensivo puede producir broncoespasmo esto se puede evitar si nosotros seleccionamos como ya mencione un betabloqueante mas selectivo, sin embargo recordar que esa selectividad existe, el mas selectivo es el bisoprolol, muchas veces aunque para algunos fármacos puede hablarse de que esa selectividad es mayor hay que recordar que también pueden bloquear receptores beta 2 con menor afinidad, además a nivel del SNC para aquellos que son mas liposolubles le va a producir fatiga, insomnio, pesadillas, depresión, debido a esas acciones farmacológicas que ejerce sobre el SNC es por eso que el propanolol se usa en el manejo del pánico, en el manejo del miedo escénico para controlar el temblor, los betabloqueantes en el corazón sano no ejerce un efecto tan marcado para manejo de ese estado de ansiedad y temblor. Dentro de otros betabloqueantes en efectos adversos se describe: hipoglicemia, impotencia sexual, en cuanto a las indicaciones de los betabloqueantes. Al principio de la clase se dijo que era importante conocerla porque se iba a indicar en el manejo de la hipertensión arterial, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, en el infarto del miocardio son los usos mas importantes que se describe de los fármacos antiadrenergicos a nivel del aparato cardiovascular. En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca esto ha sido muy controversial, en los textos de ediciones anteriores, el uso de los betabloqueantes no era muy recomendado pero hoy dia se acepta que son muy útiles sobre todo para el manejo de la insuficiencia cardiaca congestiva no aguda porque: reduce el volumen cardiaco, hacen una remodelación cardiaca es decir mejora esa hipertrofia ventricular, aumenta la fracción de eyección con el uso de esos betabloqueantes. En el caso de la miocardiopatía hipertrófica se recomienda el propanolol en el caso del miocardio se dice que si se administra estos fármacos en una fase temprana disminuye hasta un 25% la mortalidad el uso de los fármacos betabloqueantes, su uso en ese sentido es importante. Otro uso seria en el manejo de la hipertensión arterial y va a depender del paciente, del costo, la disponibilidad, en el tratamiento de las arritmias cardiacas también se utilizan los betabloqueantes, cuando se vea fármacos antiarritmicos se volverá a mencionar sobre todo el uso del propanolol como un fármaco antiarritmico, porque este estabiliza la membrana además es útil en la aneurisma disecante de la aorta. Otros usos de los fármacos betabloqueantes, se indica en la crisis hipertiroidea sobre todo si esa crisis hipertiroidea ha sido desencadenada por una activación del sistema nervioso simpático, puedo indicar estos betabloqueantes, también favorece la conversión de T4 a T3 de tetraiodotirosina a triiodotirosina, se utiliza el manejo del glaucoma de angulo abierto. Timolol, levunolol, carteolol son no selectivos mientras que el betazolol y el levubetazolol son selectivos. Prevención de la migraña: resulta que se puede indicar sobre todo el uso del propanolol en la prevención, también se puede indicar el timolol y el metopronol. En el pánico agudo: en el manejo del estado de ansiedad, en el manejo del temblor se indica propanolol y también esta descrito en la profilaxis de hemorragia producida por varices por hipotensión portal en pacientes con cirrosis hepática se puede indicar el propanolol o el nadolol. Existen alguna interacciones farmacológicas que debemos tomar en cuenta por ejemplo: la colesteramina, colestipol, sales de aluminio va a disminuir la absorción de los betabloqueantes, la fenitoina rifampicina y fenobarbital al igual que el tabaquismo disminuye las concentraciones plasmáticas, recordando que fármacos como la fenitoina sobre todo el fenobarbital que es un barbitúrico van a influir en el metabolismo hepático de otro fármaco por lo tanto si se induce el metabolismo hepático de otro fármaco la concentración plasmática cae, puede disminuir la concentración plasmática de los betabloqueantes, fármacos como la cimetidina, que es un fármaco antiácido, la hidralacina utilizada también como antihipertensivo, aumentan también la biodisponibilidad además el efecto antihipertensivo puede estar anulado por accion de algunos analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, si yo administro un betabloqueante y administro un aines puedo tener una interaccion sobre todo aquellos que ejercen una accion antiinflamatoria porque la voy a bloquear la accion antiinflamatoria con el aines, puede anular ese efecto antihipertensivo que contienen algunos fármacos como son los de ultima generación, esas son las interacciones muy importantes con el uso de los betabloqueantes y otros fármacos. Finalmente en la lamina podemos ver las presentaciones de algunos de estos fármacos que mencione, fármaco prototipo de primera generación es el propanolol es no selectivo porque bloquea tanto beta 1 como beta 2, viene en tabletas de 10, 40 y 80 mg luego tenemos el atelonol que es mas selectivo, bloquium seria el fármaco prototipo de los betaselectivos 1 de segunda generación, viene en tabletas de comprimidos de 50 a 100 mg, tenemos bisoprolol que es selectivo, concord, lebloc, corentel (nombres comerciales), muchas veces ese bisoprolol viene combinado con diuréticos como la hidroclorotiazida y lo conocen como diconcor (nombre comercial) porque viene asociado para el manejo de la hipertensión arterial con un diurético. Tenemos el carbedilol que es de tercera generación y no selectivo, cuyo nombre comercial es dilantrel, viene de 6.25, 12.5 y de 25 mg viene en tabletas de comprimidos y nebivolol que seria uno de tercera generación selectivo entonces viene en diferentes presentaciones: anfivol, nevilet, medicar en comprimidos de 5 mg, estos betabloqueantes se consiguen en la guía de especialidades.