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Hepatitis C
154 Susanna Naggie y David L. Wyles
ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición Diagnóstico • Ledipasvir-sofosbuvir durante
• El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN • El diagnóstico de la infección por VHC suele 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
de cadena positiva con envuelta, que pertenece realizarse mediante análisis de anticuerpos compensada).
a la familia Flaviviridae, género Hepacivirus. séricos contra el VHC seguidos de análisis • 8 semanas en pacientes sin cirrosis y
• Es una de las principales causas a nivel del ARN viral. ARN del VHC basal <6 millones UI/ml.
mundial de hepatopatía crónica, incluida • También se utilizan análisis del ARN • Sofosbuvir-velpatasvir durante
la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (CHC). para evaluar los efectos del tratamiento. 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
• Las pruebas hepáticas no invasivas han compensada).
Microbiología
sustituido a la biopsia como los métodos • Genotipo 2:
• El VHC es esferoidal y mide, aproximadamente,
de elección para evaluar el estadio • Glecaprevir-pibrentasvir durante
65 nm de diámetro (v. fig. 154.1).
de la hepatopatía. 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas
• El genoma de ARN tiene 9,6 kb de longitud
en pacientes con cirrosis compensada.
y contiene un gran marco de lectura abierto Tratamiento (tabla 154.4)
• Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas
único que se procesa en, al menos, 10 proteínas, • El objetivo principal del tratamiento es
(cirrosis o cirrosis compensada).
incluidas 3 proteínas estructurales y 5 proteínas erradicar el VHC en la sangre y el hígado
• Genotipo 3:
del complejo de replicación del ARN viral (NS3, (curación) y, por tanto, prevenir complicaciones
• Glecaprevir-pibrentasvir durante
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B; v. fig. 154.2). de la infección por el virus.
8 semanas si no hay cirrosis y
• El VHC tiene siete genotipos principales • La American Association for the Study
12 semanas en pacientes con cirrosis
y provisionalmente un octavo. of Liver Diseases (AASLD) y la Infectious
compensada (tratamiento primario).
• Existe una amplia variación de cuasiespecies Diseases Society of America (IDSA)
• Sofosbuvir-velpatasvir durante
en cada individuo infectado. emiten con regularidad recomendaciones
12 semanas si no hay cirrosis o en pacientes
actualizadas acerca del tratamiento de la
Epidemiología con cirrosis compensada; se recomienda
hepatitis C (pueden consultarse en línea
• Se calcula que en todo el mundo hay unos determinar la SAR del NS5A para
las recomendaciones para el tratamiento
71 millones de personas infectadas activamente velpatasvir y, en caso de estar presente, se
y un retratamiento para poblaciones especiales,
(virémicas) por el VHC. recomienda una estrategia alternativa.
incluyendo aquellos que están infectados
• El mecanismo de transmisión más frecuente es • Genotipo 4:
por el VIH o los que presentan insuficiencia renal).
la exposición percutánea a la sangre. • Elbasvir-grazoprevir durante 12 semanas
• Las recomendaciones actuales
• En los países desarrollados están ocurriendo (sin cirrosis o cirrosis compensada).
para el tratamiento inicial se publicaron
dos epidemias de VHC: una en personas que • Glecaprevir-pibrentasvir durante
en septiembre de 2017.
consumen drogas intravenosas y una segunda 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas
• Véase la tabla 154.4.
en varones homosexuales (VH). en pacientes con cirrosis compensada.
• Genotipo 1a:
• En los países en vías de desarrollo, la • Ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas
• Elbasvir-grazoprevir durante
transmisión se produce, en su mayor parte, (sin cirrosis o cirrosis compensada).
12 semanas si no se detecta sustitución
por prácticas médicas no seguras. • Sofosbuvir-velpatasvir durante
asociada a resistencia (RAS) a la NS5A
• El VHC puede transmitirse por vía sexual, 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
(sin cirrosis o cirrosis compensada).
pero este modo al parecer es poco frecuente, compensada).
• Glecaprevir-pibrentasvir durante
excepto en poblaciones concretas de alto • Genotipo 5 o 6:
8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas
riesgo, como los VH-positivos para el virus • Glecaprevir-pibrentasvir durante
en pacientes con cirrosis compensada.
de la inmunodeficiencia humana (VIH). 8 semanas si no hay cirrosis
• Ledipasvir-sofosbuvir durante
y 12 semanas en pacientes
Manifestaciones clínicas 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
con cirrosis compensada.
• La enfermedad aguda debida a la infección por compensada).
• Ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas
VHC es inusual, pero, cuando hay manifestaciones • 8 semanas en pacientes sin cirrosis y
(sin cirrosis o cirrosis compensada).
clínicas, es típica de la hepatitis aguda y consiste ARN del VHC basal <6 millones UI/ml.
• Sofosbuvir-velpatasvir durante
en malestar, náuseas y dolor en el hipocondrio • Sofosbuvir-velpatasvir durante
12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
derecho, seguido de coluria e ictericia. 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
compensada).
• La hepatitis fulminante debida a la infección compensada).
• Se urge a los médicos a que consulten en
por el VHC es infrecuente. • Genotipo 1b:
línea las directrices más recientes sobre el
• La infección crónica por el VHC se produce, • Elbasvir-grazoprevir durante
tratamiento del VHC (www.hcvguidelines.org).
aproximadamente, en el 75% de los pacientes 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis
tras la infección aguda por el virus. compensada). Prevención
• Una vez establecida, la infección crónica persiste • Glecaprevir-pibrentasvir durante • Las estrategias están diseñadas principalmente
indefinidamente y puede asociarse a cirrosis, 8 semanas si no hay cirrosis para reducir la exposición a la sangre
trastornos metabólicos, como resistencia y 12 semanas en pacientes contaminada mediante el cribado de
a la insulina y esteatosis, así como a CHC. con cirrosis compensada. hemoderivados, la aplicación de precauciones
2040 © 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 24, 2022. Para
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ESQUEMA DEL CAPÍTULO (cont.)

en entornos sanitarios y la reducción de Eliminación • Están comenzando a surgir ejemplos
Capítulo 154 Hepatitis C

los riesgos del consumo intravenoso de drogas. • La introducción de la terapia de gran eficacia localizados de avances hacia la eliminación
• Debe recomendarse la utilización de métodos de ha impulsado el debate, la planificación y la en grupos de pacientes concretos (VH-positivos
barrera en contextos en los que pueda ser notoria implementación de programas de eliminación para el VIH) y en países seleccionados
la transmisión sexual (VH-positivos para el VIH). del VHC. (Georgia).
• Están surgiendo estrategias de cribado y de • La Organización Mundial de la Salud ha fijado • Las barreras para la eliminación más
tratamiento de amplia cobertura en grupos una serie de metas para eliminar el VHC en el importantes en la actualidad son una tasa de
de población de riesgo como otra medida año 2030, incluyendo al 90% de las personas diagnóstico inferior a la óptima, un acceso
preventiva (el denominado «tratamiento diagnosticadas y al 80% de los candidatos deficiente o variable a la terapia con antivirales
como prevención»). tratados, con el fin de lograr una reducción de acción directa (AAD) y la falta de apoyo
• El desarrollo de vacunas contra el VHC es difícil, del 90% en la incidencia del VHC y una gubernamental y/o de esfuerzos combinados.
dada la amplia diversidad viral. disminución del 65% en la mortalidad.
HEPATITIS VÍRICA NO A, GBV-C] y virus relacionados)12,13. Además del VHC, el género Hepacivirus
NO B Y HEPATITIS C incluye al virus GB B (GBV-B), así como hepacivirus no primates (HVNP)
Después del desarrollo de pruebas serológicas para el virus de la hepatitis A que se encuentran en roedores, perros, caballos y murciélagos14-16. Los
(VHA) y el virus de la hepatitis B (VHB) en la década de 1970, se observó que estudios de plasma, sueros y sobrenadantes de cultivo infecciosos sugieren
la mayoría de las hepatitis secundarias a transfusión debían tener otra causa que la envuelta del VHC puede asociarse a las lipoproteínas de baja densi-
infecciosa, por lo que se acuñó el término hepatitis no A, no B (NANB)1,2. dad y estar parcialmente ocultado por ellas en una «lipo-viro-partícula» o
Los estudios en chimpancés confirmaron que la hepatitis NANB transmitida «lipovirión»17,18.
por la sangre era transmisible y estaba producida por un virus relativamente
pequeño con una envoltura lipídica3,4. A finales de la década de 1980, el Organización del genoma del virus
laboratorio de Michael Houghton en la Chiron Corporation, junto con de la hepatitis C
el laboratorio de Daniel Bradley en los Centros para el Control y la Prevención El genoma del VHC es una molécula de ARN monocatenario con sentido
de Enfermedades (CDC), identificaron un antígeno codificado por un virus positivo de unos 9,6 kb de longitud. A diferencia de un ARN eucariota típico,
relacionado con la hepatitis NANB al que se denominó virus de la hepatitis C el ARN genómico del VHC no tiene ni la caperuza 5′ ni está poliadenilado, y
(VHC)5. A este descubrimiento le siguió rápidamente la clonación molecular contiene un amplio marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única
del genoma viral completo6 y otros descubrimientos importantes, como el poliproteína de gran tamaño (aproximadamente, 3.010 aminoácidos). Se
reconocimiento de la propensión de este virus a establecer infección persis- ha sugerido que un cambio de marco de lectura cerca del extremo 5′ del
tente y su intensa asociación con hepatitis crónica, cirrosis y el carcinoma ORF hace que algunos ribosomas traductores produzcan una proteína de
hepatocelular (CHC). un marco de lectura alternativo (ARFP, por su acrónimo en inglés), que, si
existiera, no tiene una función clara en el ciclo vital del virus (v. después). El
VIRUS DE LA HEPATITIS C ORF amplio está flanqueado por regiones no traducidas (UTR) 5′ y 3′ muy
Virología y clasificación conservadas, que funcionan tanto en la traducción como en la replicación
El VHC es un virus de ARN monocatenario con sentido positivo, esferoidal, del ARN viral (fig. 154.2)6.
con envuelta, de unos 65 nm de diámetro y un rango de tamaño amplio (40-
100 nm) (fig. 154.1)7-10,11. Su estructura, organización genómica y ciclo de Segmentos de ARN no traducidos
replicación lo sitúan en la familia Flaviviridae, aunque es lo suficientemente La región UTR 5′ del VHC tiene una longitud aproximada de 341 nucleó-
distinto del género Flavivirus (p. ej., virus de la fiebre amarilla y del dengue) tidos, presenta una estructura de ARN secundaria y terciaria extensa
como para clasificarlo en un género específico, Hepacivirus. Otros géneros (v. fig. 154.2) y contiene dos regiones funcionales parcialmente solapantes.
emparentados son los Pestivirus (virus de la diarrea viral bovina y de la fiebre Los 125 nucleótidos del extremo 5′ son esenciales para la replicación del ARN
porcina viral clásica) y los Pegivirus (p. ej., pegivirus humano [HPgV; antes viral, probablemente para el reconocimiento del ARN por la replicasa viral,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIG. 154.1 (A y B) Imágenes de microscopia electrónica de viriones del virus de la hepatitis C (VHC) concentrados de plasma humano mediante cen-
trifugación a alta velocidad. Los viriones se identifican por tinción con anticuerpos marcados con oro contra las proteínas de la envuelta viral. (De Kaito M,
Watanabe S, Tsukiyama-Koham K, et al. Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron microscopic study. J Gen Virol. 1994;75:1755-1760.)
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas 2042
FIG. 154.2 Organización del genoma del virus de la hepatitis C (VHC) y de la poliproteína viral. Las estructuras de ARN de las regiones no
traducidas (UTR) 5′ y 3′ (curvas) flanquean al principal marco de lectura abierto (ORF). A diferencia del ARNm eucariota, el genoma de ARN viral tiene un
segmento trifosfato 5′ («ppp») y no una zona de poliadenilación 3′. La UTR 5′ contiene un sitio de entrada interno al ribosoma (IRES). Los triángulos indican
los sitios de escisión por la peptidasa señal celular del huésped (en marrón; sin relleno indica un procesamiento adicional por la peptidasa de péptido señal)
y las proteasas virales (en rojo; sin relleno indica la escisión por la cisteinproteasa NS2/NS3). Las supuestas proteínas estructurales maduras (púrpura) y no
estructurales (azul) (recuadros) producidas por estas escisiones aparecen con su nombre y debajo se muestran en rojo las funciones enzimáticas virales
cisteinproteasa NS2/NS3 (Cis Prot), serinproteasa NS3 (Ser Prot), helicasa NS3 y polimerasa dependiente de ARN NS5B RdRP. Se muestran las posiciones de
los primeros y últimos nucleótidos (nt) y aminoácidos (aa) del ORF de la poliproteína, basándose en el genoma de referencia H77 (número de acceso de
GenBank AF009606). Por encima del ORF están las posiciones de la proteína del marco de lectura alternativo (ARF), las regiones variables HVR1 y V3, así
como (indicados por líneas horizontales) los antígenos incluidos en el análisis serológico de inmunoanálisis enzimático. Véanse más detalles en el texto.
mientras que el resto de la UTR 5′ parece desempeñar un papel secundario en el tercio aminoterminal de la poliproteína que dirigen la translocación
en el proceso19. Un segmento solapante de unos 300 nucleótidos actúa de la proteína naciente al retículo endoplásmico (RE), lo que produce la
como sitio interno de entrada al ribosoma (IRES), que dirige la traduc- escisión por una peptidasa guía de la poliproteína en las uniones C/E1, E1/E2,
ción independiente del capuchón del ORF viral19-24. El IRES del VHC y los E2/p7 y p7/NS2. La proteína naciente NS2/NS3 es una cisteinproteasa que
elementos IRES de los pestivirus estrechamente relacionados son únicos escinde la unión NS2/NS3, mientras que la proteína NS3 contiene una
entre los ARN de los eucariotas, dado que pueden unirse directamente a segunda actividad proteasa (serinproteasa) que cataliza en trans el resto
la subunidad 40S del ribosoma en ausencia de factores de iniciación de la de las escisiones de la poliproteína entre las proteínas no estructurales. La
traducción de proteínas25-27. El complejo binario formado por la UTR 5′ del expresión completa de la proteasa NS3 requiere la formación de un complejo
ARN y la subunidad 40S parece involucrar interacciones macromoleculares con la proteína NS4A.
específicas alrededor del codón iniciador AUG del VHC28. Así, el VHC inicia
la traducción de sus proteínas a través de un mecanismo peculiar similar al Proteínas estructurales
de los procariotas y puede ser una diana útil para el desarrollo de futuros El segmento de 191 aminoácidos del extremo amino de la poliproteína del
fármacos antivirales. Una característica muy inusual de la replicación del VHC se escinde del polipéptido naciente por una peptidasa guía, formando
VHC que implica a la UTR 5′ es la unión de secuencias complementarias de la proteína de la cápside (core), que es una proteína básica con actividad de
microARN 122 (miR122) específico del hígado, una interacción que potencia unión al ARN47-50. Una segunda escisión tiene lugar justo en la dirección 5′
la traducción del ARN del VHC, es necesaria para la replicación del VHC, de la secuencia del péptido de señal, dirigida por la peptidasa que reconoce
previene la degradación del ARN viral citoplásmico, contribuye al tropis- al péptido de señal en las membranas del RE, lo que produce una proteína del
mo hepático del VHC, además de representar una diana terapéutica29-33. El núcleo madura de unos 173 aminoácidos que es vehiculada a gotitas lipídicas
secuestro del miR-122 del ARN del VHC, a través de un efecto de esponja donde se asocia con la NS5A51-53. La proteína de la cápside es inmunógena;
molecular, desreprime los ARN endógenos regulados normalmente a la tanto la proteína del núcleo como el anticuerpo contra ella suelen estar
baja por el miR-122, incluyendo a los implicados en la inflamación y la presentes en el suero de individuos infectados.
oncogénesis34-36. Aunque se ha demostrado in vitro, se desconoce la magnitud Muchas actividades biológicas se han relacionado con la proteína del
con la que ocurre in vivo y la contribución a la fibrogénesis o al desarrollo núcleo, como la supresión de la replicación del VHB, alteraciones de la
clínico de CHC34. regulación del ciclo celular y transcripción de protooncogenes celulares,
La UTR 3′ está formada por un segmento muy variable de 30-60 nucleó- inducción y supresión de apoptosis, y transformación de fibroblastos de
tidos situado en dirección 3′ respecto al codón de terminación, al que sigue embrión de rata54-64. También se ha sugerido que la proteína del núcleo
un segmento poli-U/UC muy variable de 50-100 nucleótidos. En dirección interfiere con las respuestas inmunológicas anti-VHC a través de varios
3′ respecto a este segmento hay una secuencia muy conservada de 98 bases mecanismos, como la inhibición de los linfocitos NK por el aumento de la
(la región «3′-X»)37-39. Esta secuencia de 98 bases 3′ terminal, altamente expresión del complejo de histocompatibilidad principal (MHC) de clase I,
estructurada, es el segmento más conservado del genoma del VHC. Los la inhibición de la proliferación de los linfocitos T por la interacción con el
experimentos in vitro (descritos más adelante) indican que las interacciones receptor del complemento gC1qR y la interacción con el extremo citoplás-
de tipo bucle de contacto (kissing loop) entre las estructuras de ARN en la mico de varios receptores celulares de la familia del receptor del factor de
región 3′-X y la región codificante de la NS5B, así como los 33 residuos necrosis tumoral (TNF)60,61,63,65,66. Sin embargo, estos datos provienen en gran
consecutivos de U en el segmento poli-U/UC, son absolutamente necesarios parte de estudios en los que la proteína del núcleo se ha hiperexpresado a
para la replicación del ARN viral40-42. El segmento poli-U/UC puede ser el partir de ADNc recombinante. No está claro si dicha proteína produce estos
principal patrón molecular asociado al patógeno (PAMP) del VHC detectado efectos biológicos cuando se expresa por replicación del virus en el hígado e,
por el receptor de reconocimiento de patrones (PRR) citoplasmático humano incluso, en numerosos casos hay una evidencia contradictoria.
codificado por el gen inducible por retinoico-I (RIG-I, v. «Persistencia viral» El virus de la fiebre amarilla y otros flavivirus tienen una única proteína
más adelante)43. de la envuelta principal y una proteína NS1 glucosilada asociada a las células
Además de las regiones estructurales no traducidas bien definidas, cada que puede provocar la formación de anticuerpos neutralizantes. En cambio,
vez hay más datos que apuntan a un papel funcional de la estructura del ARN los hepacivirus tienen dos glucoproteínas de la envuelta principales (E1 y
en otras áreas del genoma del VHC (núcleo, NS4B y NS5B). Parece que estos E2) y ninguna proteína comparable a la NS-1. Las peptidasas guía dirigen la
elementos estructurales potencian aún más la replicación viral, facilitan la escisión de la poliproteína del VHC en los residuos aminoacídicos 383 y 746
evasión de la inmunidad innata y pueden sufrir cambios conformacionales (numeración basada en la cepa prototipo H77), produciendo las proteí
que modulan la replicación44-46. nas E1 y E2, respectivamente (v. fig. 154.2)48. Estas se secretan en el retículo
endoplásmico (RE) como proteínas transmembrana de tipo 1, se pliegan de
Poliproteína forma cooperativa y quedan ancladas en la membrana por una secuencia
El ORF de, aproximadamente, 9 kb codifica una poliproteína que se procesa de anclaje hidrofóbica carboxiterminal (fig. 154.3). Las proteínas E1 y E2
mientras es traducida para producir, al menos, 10 proteínas, entre las cuales están muy glucosiladas y la porción glucídica representa cerca del 50% de su
hay 3 proteínas estructurales: la proteína de la nucleocápside, la proteína del masa madura. Aunque inicialmente están asociadas formando un complejo
núcleo (C) y dos proteínas de la envuelta (E1 y E2); dos proteínas que son heterodimérico no covalente debido a determinantes de oligomerización
esenciales para la producción de viriones, pero innecesarias para la repli- en los segmentos transmembrana, se han identificado complejos unidos
cación de ARN viral (p7 y NS2), así como 5 proteínas no estructurales que por enlaces covalentes en los viriones infecciosos maduros67,68. En el cultivo
forman el complejo de replicación del ARN viral (NS3, NS4A, NS4B, NS5A celular del VHC, la E1 y la E2 se localizan en el compartimento del RE,
y NS5B) (v. fig. 154.2). El procesamiento de la poliproteína está dirigido por quizá como consecuencia de señales de retención en el RE, localizadas en
proteasas virales y celulares. Hay cuatro secuencias señalizadoras distintas el dominio transmembrana52,69-71. Esto indica que las partículas de VHC,
2043

FIG. 154.3 Una mejor comprensión de la replicación del virus de la hepatitis C permite encontrar nuevas dianas terapéuticas. Se han indicado
los pasos clave del ciclo vital para los que se han aprobado o investigado agentes terapéuticos. (Ilustración de Jocelyn Ray.)
como otros miembros de Flaviviridae, se ensamblan y salen de la célula por es esencial para la producción de viriones infecciosos y se inhibe in vitro por
gemación en vesículas intracitoplásmicas y después siguen la ruta secretora la amantadina y sus derivados iminoazúcares de cadena alquílica larga, lo
para su liberación. que podría constituir una posible diana terapéutica91-93,96,97.
La información estructural detallada respecto a las proteínas de la La proteína NS2 es una cisteinproteasa dimérica asociada a la mem-
envuelta del VHC sigue refinándose, con estructuras parciales de los ecto- brana con dos sitios activos compuestos que media la escisión en la unión
dominios E1 y E2 ahora resueltas72-74. Aunque aún quedan por aclarar más NS2/NS398-100. Las estructuras de los dominios transmembrana y proteasa
detalles, se conocen algunos dominios y supuestas funciones. Las funciones de la NS2 son esenciales para la producción de viriones infecciosos en
principales del heterodímero E1/E2 incluyen la unión del virus a través de cultivo celular, mientras que la actividad proteasa no lo es91,101. Los análisis
interacciones clave con receptores celulares y la fusión con membranas estructurales e in vitro sugieren que la NS2 puede actuar como un puente
endosómicas. E1 modula las interacciones de E2 con el CD81 y también asociado a gotitas lipídicas que conecta las proteínas de la envuelta con la
parece influir en la utilización de correceptores, como los cambios des- p7 y la NS3100,102-104.
de la claudina 1 a la dependencia de entrada de la claudina 6 75,76. Datos
recientes también adjudican un cometido a E1 en el reclutamiento de ARN Proteínas no estructurales implicadas
genómico viral durante la morfogénesis del virión76. E2 es responsable de en la replicación del ARN
interacciones primarias con receptores virales, como el SR-B1 y el CD81. Las proteínas situadas en la región de la poliproteína desde NS3 hasta NS5B
También alberga epítopos mayores para varios anticuerpos sumamente neu- (v. fig. 154.2) son necesarias para la replicación del ARN y su ensamblaje en
tralizadores77,78. Un segmento de alta variabilidad de, aproximadamente, un complejo de replicación asociado a la membrana dentro del citoplasma
30 residuos aminoacídicos situado cerca del extremo amino terminal de E2 se de las células infectadas. La proteína NS3 tiene actividad serinproteasa,
ha denominado región 1 hipervariable (HVR1)79-81. La HVR1 es el segmento de localizada en su tercio amino terminal, y una ARN helicasa con actividad
las proteínas de la envuelta más variable genéticamente y la extensión NTPasa en su dominio carboxiterminal. La proteasa de la NS3, totalmente
de la heterogeneidad de sus secuencias indica que hay pocas constricciones activa y madura, necesita la asociación no covalente de la NS3 a la proteína
ligadas a secuencias en su función; sin embargo, se han observado algunas NS4A, que pasa a ser parte integral de la estructura de la proteasa105-108. Se
limitaciones (v. «Inmunidad humoral» más adelante)82-84. Se ha propuesto han determinado las estructuras de estos dominios con una resolución a
que la HVR1 funciona como un reclamo inmunológico durante la infección, nivel atómico, por separado y en conjunto, y ambas se han utilizado para el
ocultando una estructura más profunda y conservada dentro de la envuelta, desarrollo de fármacos antivirales (v. «Tratamiento de la hepatitis C crónica»
como un sitio de reconocimiento del receptor celular85. Resulta relevante más adelante)105,109,110. La serinproteasa NS3 es dependiente de zinc y es
destacar que la deleción de esta región reduce la infecciosidad del virus, responsable de la escisión en cis de la NS3/NS4A y de las escisiones de la
pero no la elimina86. Distalmente a la HVR1 se encuentra la HVR2 y la NS4A/NS4B, la NS4B/NS5A y la NS5A/NS5B que siguen al procesamiento
región variable intergenotípica (igVR), que, pese a su variabilidad, puede de la poliproteína. Todos los sitios de escisión, salvo los trans, comparten
estar implicada más directamente en la entrada viral87. Estas regiones se un motivo de reconocimiento canónico (D/E)xxxxC∧(A/S) (donde «∧»
intercalan entre los determinantes de unión al CD81 y otras moléculas indica el sitio de escisión). Los 465 aminoácidos carboxiterminales de NS3
huésped que son necesarias para la entrada viral (v. «Replicación viral» contienen las actividades NTPasa y ARN helicasa, que probablemente van
más adelante)88-90. a dirigir el desenrollamiento de las moléculas de ARN bicatenario durante
la replicación del genoma. La helicasa NS3 puede unirse a la secuencia 3′
Proteínas p7 y NS2 poli-U/UC y tiene direccionalidad de 3′ a 5′111,112. No se ha identificado un
Las proteínas p7 y NS2 son necesarias para el ensamblaje de las partículas sitio de escisión entre la proteasa NS3 y la helicasa, y los estudios funcionales
virales o su salida de la célula, pero ninguna de ellas es necesaria para la sugieren que estos dominios son interdependientes113. Además, el dominio
replicación del ARN del virus91. La escisión por una peptidasa guía cerca del helicasa NS3 interactúa directamente con la proteína central durante la
extremo carboxílico de E2 genera la proteína p7 (v. fig. 154.2). Los hexámeros producción del virión114.
de este pequeño polipéptido hidrofóbico corto, de 63 aminoácidos, forman Se ha demostrado que la actividad proteasa NS3 interfiere con la
una viroporina transmembrana con selectividad catiónica92-95. Esta actividad transmisión de la señal mediada por el interferón (IFN), produciendo
2044
el bloqueo de la fosforilación del factor regulador del IFN-3 (IRF3) acti- su traducción una serie de escisiones proteolíticas adicionales, como se ha
vada por el virus. Esto lo produce mediante la escisión del adaptador descrito en el apartado anterior.
que contiene un dominio TIR inductor del IFN-β (TRIF) del huésped La proteína de la cápside permanece en el citoplasma después de la
y las proteínas de señalización antiviral mitocondriales (MAVS), lo que escisión llevada a cabo por la peptidasa en su extremo carboxilo, mientras
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
proporciona un mecanismo para que el VHC pueda evadir las defensas que E1 y E2 se secretan a la luz del RE, quedando unidas a la membrana y
celulares antivirales innatas (v. «Persistencia viral») 115,116. La naturaleza glucosilándose profusamente. Un complejo de replicación formado por NS3,
multifuncional de la NS3, incluido el procesamiento de la poliproteína, su NS4A, NS4B, NS5A y NS5B forma acúmulos citoplásmicos de «retículos
actuación en la ARN replicasa y su contribución a la evasión inmunoló- membranosos» derivados del RE asociados con gotitas lipídicas119,120. Este
gica, es típica de las proteínas de los virus pequeños con ARN de cadena complejo de replicación reconoce al extremo 3′ del ARN genómico y después
positiva, como el VHC. dirige la síntesis de una copia negativa del genoma. Lo más probable es que el
La proteína NS4A actúa como cofactor de la proteasa NS3, como ya ARN doble resultante sirva de molde para la síntesis posterior de múltiples
se ha indicado. Un segmento aminoterminal de la proteína ancla el com- copias de ARN genómico positivo, después de que la replicasa reconozca el
plejo NS3/NS4A en las membranas intracelulares, mientras que la NS4A extremo opuesto. El ARN genómico es empaquetado en nuevas partículas
también interactúa con la NS5A como un componente esencial del com- virales, que probablemente se acoplan al RE, lo que provoca la liberación
plejo de replicación. Por su parte, la NS4B es una proteína hidrofóbica del virus por la ruta secretora vesicular.
asociada a la membrana. Parece que media las modificaciones de la mem- Aunque parece que el hígado es el origen primario del virus en la
brana del RE que aparecen relacionadas con el ensamblaje de la replicasa sangre, hay pocos datos que apoyen esta hipótesis directamente. Dentro
y, de ese modo, puede inhibir también las vías secretoras normales del de los hepatocitos se han identificado antígenos específicos del VHC y
RE al Golgi117-120. cadenas de ARN viral, tanto positivo como negativo, lo que indica que la
La NS5A es una fosfoproteína citoplásmica de unión al ARN anclada a replicación se produce en este tipo celular a través de un intermediario de
la membrana que parece intervenir en la replicación del ARN, aunque se cadena negativa, como ya se ha comentado149-151. Sin embargo, algunos
desconoce su función exacta121-123. Contiene un dominio de anclaje a la mem- datos adicionales sugieren que el virus puede replicarse también en células
brana alfahelicoidal anfipático aminoterminal seguido de tres dominios (de mononucleares periféricas de origen linfoide y quizá de la médula ósea
D1 a D3) separados por secuencias de baja complejidad (LCS1 y LCS2). La (v. la sección siguiente)152,153.
replicación del ARN depende de la unión y dimerización del ARN mediada Los modelos matemáticos de cinética viral indican una semivida de unos
por la región que va de D1 a D2; D3 interactúa con la proteína del núcleo en 45 minutos para los viriones en el torrente sanguíneo y una producción
gotitas lipídicas y es esencial para el ensamblaje viral124. Algunas porciones diaria de hasta 1012 viriones en un ser humano con infección crónica154,155.
de D2 y D3 interactúan con múltiples proteínas, incluidas la ciclofilina A En comparación con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la
y una lípido cinasa, y cada una de estas funciones se ha empleado como tasa de producción del VHC es 10-100 veces mayor, aunque las semividas
diana terapéutica (v. «Fármacos»)125-127. Existen unos polimorfismos de similares sugieren que el mecanismo de eliminación podría ser parecido155,156.
secuencia dentro de un segmento corto de la NS5A («región determinante
de la sensibilidad al IFN» [ISDR]) que se han correlacionado en algunos Diversidad genética
estudios con la resistencia al tratamiento con IFN de algunos genotipos Variación de cuasiespecies
de VHC y este efecto puede estar mediado por la interacción de la NS5A La alta velocidad de recambio de los viriones, junto con la ausencia de
con el dominio catalítico de la proteincinasa R (PKR), activada por ARN corrección de errores por la ARN polimerasa de la NS5B da lugar a la rápida
bicatenario (ARNbc) e inducida por IFN128-131. La inactivación de la PKR aparición de mutaciones del virus. Del plasma e hígado de una persona
por la NS5A disminuiría tanto la actividad antiviral como la antiproliferativa infectada se pueden obtener en cualquier momento múltiples variantes del
del IFN, aunque esto no se ha demostrado. Además, la NS5A puede inducir VHC y este «enjambre» de variantes distintas, aunque muy relacionadas, que
la expresión de interleucina (IL) 8, que antagoniza la expresión de genes infectan a una persona se denomina «cuasiespecie»81,157. Durante la replica-
estimulados por el IFN132. ción del ARN, las mutaciones se producen de forma casi aleatoria a lo largo
La molécula NS5B es una proteína unida a la membrana que contiene un del genoma, permaneciendo aquellas sustituciones que se adaptan mejor al
motivo Gly-Asp-Asp característico de las ARN polimerasas dependientes de entorno. Esto incluye el efecto sobre la funcionalidad de las estructuras de
ARN. Se considera el centro catalítico del complejo de replicación. Al igual las proteínas y del ARN, la capacidad de replicación viral y la interacción
que con las actividades enzimáticas de la proteína NS3, la ARN polimerasa de del virus y el huésped.
la NS5B es una diana útil para el desarrollo de fármacos antivirales con análo- Las fuerzas selectivas, como la respuesta inmunológica, dirigen la
gos de nucleósidos y nucleótidos, e inhibidores no nucleosídicos de molécula evolución del VHC in vivo. Por ejemplo, las mutaciones espontáneas en el
pequeña, así como con análogos de la ciclosporina A (v. «Fármacos»). segmento HVR1 de la proteína E2 pueden verse favorecidas para sobrevivir
Además de la poliproteína descrita previamente, el cambio de marco en el huésped si disminuye la unión de anticuerpos neutralizantes a la
de lectura ribosómico puede dar lugar a la ARFP a partir de un ORF corto envuelta del virus, mientras que se producen más despacio o no se produ-
situado en la región del núcleo de algunas cepas del genotipo 1133-135. Se ha cen en los pacientes que no generan anticuerpos contra la envuelta158-163.
observado que, algunas personas con infección por VHC, pero no las infecta- También hay datos de que la respuesta inmunológica celular puede dirigir la
das por VHB, tienen anticuerpos séricos y reactividad de los linfocitos T a la selección de variantes de cuasiespecies específicas, aunque también pueden
ARFP sintetizada in vitro, lo que sugiere que la proteína se expresa in vivo. El provocar menor adaptación del virus al ambiente, como una reducción de
papel de esta proteína sigue siendo especulativo y puede que algún elemento la eficacia de una enzima viral84,164-170. Por tanto, las variantes de cuasies-
de ARN relacionado, en lugar de la propia proteína ARF, sea necesario para pecies obtenidas de la sangre reflejan el equilibrio entre la producción y
la infección in vitro e in vivo136. las fuerzas selectivas.
Aunque las sustituciones de nucleótidos identificadas en virus circulantes
Replicación viral representan solo una fracción de todas las mutaciones generadas durante la
Los detalles del ciclo vital del virus se evaluaron inicialmente mediante replicación del virus, se calcula que aparecen a una velocidad global de 0,9-
replicones de ARN subgenómicos competentes en cultivos celulares y, 1,92 × 10−3 sustituciones de base por posición al año durante la infección
más recientemente, con un sistema de cultivo celular que completa el ciclo crónica171-173. La variación dentro de una cuasiespecie del VHC de forma
vital del virus desde la entrada en la célula hasta la liberación de viriones instantánea y a lo largo del tiempo puede estar relacionada con la extensión
infecciosos (v. «Modelos experimentales»). Estos estudios y unas analogías de la enfermedad y con la duración de la infección174,175. Esto concuerda con
razonables con otros virus de ARN de cadena positiva sugieren el siguiente la hipótesis de que las respuestas inmunológicas afectan tanto al grado de
escenario (v. fig. 154.3). El virus entra en la célula al interaccionar con progresión de la enfermedad como al ritmo de cambio de secuencia. Se han
múltiples receptores de la superficie celular, como el CD81, el receptor de descrito diferencias en las cuasiespecies del VHC presentes en la sangre y
LDL, el NPC1L1, el receptor de EGF, el DC-SIGN, el L-SIGN y el receptor en el hígado, lo que indica que las diferencias en el tropismo celular pueden
humano de eliminación SR-B1, así como con las proteínas de la unión afectar también a la variación genética, aunque estos estudios adolecen de
estrecha claudina 1 (CLDN1) y ocludina (OCLN)137-146. Después de la unión, la un tamaño muestral limitado153,176,177.
penetración y la integración en un endosoma celular, la acidificación El grado de diversidad genética varía mucho a lo largo del genoma del
altera la conformación de las proteínas de la envuelta, de manera que se VHC y es más alto en el segmento que codifica el extremo amino de la segun-
fusionan con la membrana del endosoma. El ARN del virus se libera al da proteína de la envuelta, E2, dentro de la HVR1, mientras que es mínima
citoplasma, donde actúa como ARN mensajero, dirigiendo la traducción de en el gen del núcleo y en los segmentos 5′ y 3′ no traducidos del genoma178-182.
la poliproteína viral147,148. La traducción viral se asocia al RE rugoso por el La alta conservación en determinados loci sugiere una restricción funcional;
proceso de entrada interna de los ribosomas y la poliproteína sufre durante es decir, las mutaciones pueden ser letales o lo suficientemente desventajosas
2045
para la replicación, de forma que no se detecten entre las poblaciones de genotipo 4 (https://talk.ictvonlineorg/ictv_wikis/flaviviridae/w/sg_flavi/56/
virus supervivientes. hcv-classification)185. Por el contrario, las variantes de cuasiespecies exis-
tentes en una única persona tienen habitualmente una identidad del 91-99%
Genotipos del virus de la hepatitis C en esas regiones196. Parece que el agrupamiento filogenético de las cepas

Además de la impresionante heterogeneidad que suele existir entre las del VHC es, en gran medida, independiente del segmento del genoma que
secuencias del VHC presentes en una misma persona infectada (variación se analiza (es decir, a diferencia del VIH, la recombinación pocas veces se
de cuasiespecies), también existe una notable heterogeneidad genética y observa en el VHC)183,197-199.
divergencia entre las secuencias de VHC obtenidas de diferentes personas Globalmente, la recombinación del VHC es un hecho infrecuente, con
(variación de cepa y genotipo). La evaluación filogenética de las secuencias ocho de nueve recombinantes identificados limitados a una sola cepa. La
del VHC obtenidas en múltiples regiones geográficas sugiere que existen, al excepción notable es el recombinante 2k/1b del VHC, cuyas características
menos, siete genotipos principales, o clados, con una identificación provisio- están bien descritas y cada vez se identifica más en regiones de Europa del
nal de un octavo genotipo en una muestra procedente de la región de Punjab Este, Georgia y Rusia185. La variante recombinante 2k/1b fue la primera en
en India183-186. Estos genotipos son aún más diversos que los causantes de identificarse en 2002 en muestras de San Petesburgo200. Los primeros estudios
la pandemia del VIH-1 (fig. 154.4), en parte debido a la historia epidémica epidemiológicos sugerían una prevalencia baja de este recombinante (1-2%),
mucho más prolongada del VHC187,188. En función de la región genómi- confinado, en gran parte, a la antigua Unión Soviética; sin embargo, en
ca evaluada, las secuencias del VHC asignadas a los diferentes genotipos un análisis contemporáneo más detallado se ha comprobado su presencia
pueden tener una identidad de secuencias de nucleótidos inferior al 50%. hasta en el 20% de las personas infectadas por el VHC en Georgia201,202. La
Este grado de divergencia en la secuencia de nucleótidos habitualmente se identificación se complica por el hecho de que los análisis de sonda lineal
correlaciona con diferencias sustanciales de serotipo entre otros virus ARN que se basan en regiones NS para la genotipificación (5′UTR, con o sin
(p. ej., el poliovirus de tipo 1 frente al poliovirus de tipo 2, que no presentan cápside) identifican erróneamente a este recombinante como un genoti
neutralización cruzada en las pruebas mediadas por anticuerpos). El grado po 2203,204. Los análisis filogenéticos detallados de ensayos de AAD han indicado
de variación serotípica entre las cepas de VHC no se conoce con detalle, un aumento de la propagación, incluyendo cepas de pacientes procedentes de
aunque algunos anticuerpos monoclonales humanos tienen una amplia Países Bajos y Estados Unidos203. Los pacientes que albergan el virus 2k/1b
actividad neutralizante189-191. A pesar de los estudios exhaustivos realizados, responden a tratamiento con AAD de forma parecida a los que padecen
pocos datos pueden confirmar que los genotipos del VHC se diferencian en infección por el genotipo 1, con menos respuestas a sofosbuvir más ribavi-
cuanto a la transmisibilidad y al grado de replicación. Sin embargo, ahora rina203,205. Dado que las terapias pangenotípicas son las más utilizadas, esta
se han reconocido diferencias específicas de los genotipos en la velocidad distinción tiene menos relevancia clínica.
de progresión de la hepatopatía y en complicaciones como el CHC, de Nuestros conocimientos sobre la distribución geográfica de los genotipos
modo que el genotipo 3 se asocia particularmente a un fenotipo clínico más del VHC han mejorado significativamente al aumentar la disponibilidad de
agresivo (v. «Historia natural y patogenia»)192-194. También se identificaron tecnologías de secuenciación, facilitadas por estudios detallados de virología
diferencias genotípicas en la respuesta al tratamiento con IFN y a regíme clínica que acompañan a los ensayos terapéuticos de los AAD. Sin embar-
nes antivirales de acción directa (AAD) precoces. La llegada de los regímenes go, los datos siguen estando sesgados por la gran cantidad de secuencias
pangenotípicos de gran potencia ha negado el impacto del genotipo sobre procedentes de Norteamérica y Europa del Este, en comparación con el
la respuesta (v. «Fármacos»). resto del mundo. El genotipo 1 es el más expandido por todo el mundo y
Dentro de los genotipos individuales del VHC, las cepas pueden agru- es responsable del 44% de las infecciones, con un predominio del subti
parse en subgenotipos (subtipos) que suelen compartir una identidad de po 1b a nivel global206. El 70% de las cepas de Estados Unidos son del genotipo 1
secuencias de nucleótidos del 75-85% en las regiones núcleo-E1 y de la NS5B con predominio del subtipo 1a (aproximadamente, el 60% de secuencias
del genoma183,195. En la actualidad se han descrito 86 subtipos confirmados del genotipo 1) (fig. 154.5)207-209. El genotipo 2 está muy expandido, pero
y los que se confirman con más frecuencia son el genotipo 6, seguido del es más diverso en el centro y oeste de África210. El genotipo 3 es el segundo
más prevalente a nivel mundial (25%) y más diverso en Asia, pero en otras
regiones geográficas, incluyendo Norteamérica, se ha relacionado con el
consumo de drogas ilegales206,211-213. Las infecciones por el genotipo 4 son
más frecuentes en el norte de África y en Oriente Medio214,215. Los tipos 5 y
6 se han descrito en Sudáfrica y el Sudeste asiático, respectivamente216-218.
Las cuatro cepas del genotipo 7 han surgido en la República Democrática
del Congo219. Las diferencias entre la nomenclatura de los genotipos pueden
producir confusión al interpretar estos estudios más antiguos; sin embargo,
actualmente se acepta una nomenclatura revisada14,185,220.
Tropismo viral
El VHC se replica en el hepatocito y la expresión específica del hígado de
miR-122 puede contribuir a esta especificidad. La expresión diferencial
de los receptores también puede contribuir a la naturaleza hepatotrópica del
VHC, de modo que el LDL-r (inespecífico) y el SR-B1 (específico) con-
tribuyen al tropismo hepático. Sin embargo, también puede replicarse en otro
tipo de células. En algunos estudios se ha sugerido la presencia de cadenas
negativas de ARN del VHC (intermediario de replicación) en linfocitos T,
linfocitos B y monocitos, sobre todo en pacientes con infección cróni-
ca221-223. Sin embargo, en otros estudios esto aparece con poca frecuencia152
o nunca224,225, pero, como se ha indicado previamente, las diferencias en las
poblaciones de cuasiespecies dominantes en varios compartimentos apoyan

la infección extrahepática. También hay pruebas que avalan la capacidad del
VHC para replicarse con un bajo grado en cultivos celulares humanos
de origen linfocitario T o B226.
FIG. 154.4 Árboles filogenéticos del virus de la hepatitis B (VHB),
Se ha detectado ARN del VHC en lesiones cutáneas de personas con
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y del virus de la
hepatitis C (VHC) mostrados a la misma escala en términos de dis- crioglobulinemia y vasculitis asociadas al VHC227, en muestras de biopsias
tancia genética de nucleótidos, basados en secuencias de nucleótidos renales de pacientes con glomerulonefritis membranoproliferativa asociada
del genoma completo. Las secuencias de las cepas representativas de los a VHC228 y, con resultados variables, en varias secreciones corporales, como
genotipos principales se obtuvieron de GenBank y se alinearon utilizando saliva, semen, lágrimas, orina, líquido cefalorraquídeo y líquido ascítico229-233.
ClustalX con ajustes manuales menores; después se retiraron las secuencias A diferencia del VHB, el VHC no se replica mediante un intermediario de
que contenían intervalos y quedaron alineados 3.181 sitios para el VHB, ADN y no puede integrar su información genética en el ADN cromosómico.
8.316 para el VIH y 9.198 para el VHC. Los árboles de máxima probabilidad Por tanto, la detección de secuencias del VHC en estos tejidos y fluidos
se dedujeron utilizando PAUP* versión 4b10, con la selección del modelo podría indicar la presencia de virus infectantes, aunque la transmisión a
(GTR + I + G en los tres casos) y los parámetros mediante ModelTest 3.7 través de estos fluidos parece que no es frecuente (v. «Incidencia y trans-
usando el criterio AIC. misión del virus de la hepatitis C»).
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas 2046
FIG. 154.5 Mapa del mundo donde se indica la prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (sombreado) y los subtipos
(números). Los genotipos 1, 2 y 3 son prevalentes con un predominio variable en todo el mundo; los genotipos especialmente diversos (p. ej., genotipo 2
en África Central/Occidental) o asociados a una región geográfica (p. ej., genotipo 5 en Sudáfrica) se indican con números rodeados de un círculo. (Las
estimaciones de prevalencia están modificadas del estudio Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors 2010 [Mohd Hanafiah K, Groeger J,
Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology.
2013;57:1333-1342.])
Modelos experimentales Propagación del virus en cultivos celulares

Replicones virales autónomos y ARN La descripción en 2005 de un sistema completo de cultivo celular para
de la longitud del genoma propagar el VHC (denominado VHCcc) inauguró una nueva era en la
Se ha demostrado que los ARN subgenómicos del VHC construidos de investigación de este virus al permitir el estudio in vitro de todo su ciclo
manera dirigida (replicones) y los ARN de la longitud del genoma presentan vital9,244,245. Los aspectos clave de este sistema fueron la observación de que
una replicación autónoma en algunos cultivos celulares. Estos modelos el clon de ARN genómico JFH-1 (subtipo 2a) se replicaba con eficiencia sin
han proporcionado información importante sobre los mecanismos de la necesidad de mutaciones adaptativas y el aislamiento de unos derivados
replicación del ARN del VHC y de las interacciones con las células del muy permisivos de la línea celular de hepatoma Huh7 (p. ej., Huh 7.5.1), que
huésped. El primero de estos replicones fue un ARN derivado de ADNc son defectivos en algunos componentes de la respuesta inmunitaria innata,
clonado molecularmente234. La expresión de un marcador antibiótico del incluido el receptor de tipo Toll 3 (TLR3) y el RIG-I246,247. El sistema VHCcc
cistrón 5′ permitía la selección de clones celulares estables que facilitaban se ha ampliado para incluir quimeras de la cepa JFH-1 con porciones de otras
la replicación del ARN después de su transfección a las células. El cistrón 3′, cepas (p. ej., J6/JFH-1), así como derivados de la cepa H77 del subtipo 1a, que
que codifica las proteínas estructurales NS2-NS5B o NS3-NS5B, se colocaba son relevantes por la importancia global del genotipo 1; más recientemente
bajo el control de la traducción de un IRES de picornavirus. Este ARN se han identificado recombinantes que contienen segmentos no estructurales
presenta un fenotipo replicante sorprendentemente potente en células de de interés (p. ej., NS5A) procedentes de todos los genotipos principales248-251.
hepatoma humano cultivadas (células Huh7 y sus derivados), pero por lo Se han establecido clones víricos de la longitud completa de otros genotipos
general solo después de la acumulación de mutaciones adaptativas dentro que son prevalentes a nivel global (p. ej., 3a y 6a) y que se replican de forma
de la secuencia del VHC (a menudo en la proteína NS5A), que potencian eficiente in vitro252,253.
la capacidad de replicación in vitro235. Resulta interesante señalar que estas
mutaciones parecen disminuir sustancialmente la capacidad del virus para Modelos animales
replicarse en chimpancés236. Algunos ARN del VHC se han adaptado pos- El chimpancé, Pan troglodytes, es la principal especie animal no humana en
teriormente al crecimiento en células HeLa e, incluso, en células de origen la que se ha demostrado permisividad para la replicación aguda y crónica
murino237. del VHC. La inoculación percutánea de plasma con ARN del VHC y, en
Dado que los replicones subgenómicos de ARN suelen carecer de la una ocasión, con saliva produjo la infección254-256. Además, se ha conseguido
secuencia que codifica las proteínas estructurales (núcleo, E1, E2 y p7), infectar a chimpancés por medio de la inoculación intrahepática de ARN
no son capaces de producir partículas infectivas. Tampoco los ARN dicis- sintético de la longitud del genoma derivado de clones de ADNc147,148. Por
trónicos seleccionados, aptos para la replicación y que codifican todas las tanto, el chimpancé ha sido un modelo útil de infección para la hepatitis C,
proteínas virales producen partículas infecciosas238. Aunque los primeros aunque la utilización de este modelo animal es ahora sumamente limita-
replicones se extrajeron de cepas del genotipo 1b del VHC, se ha podido da257. El reciente descubrimiento de hepacivirus no primates (NPHV) en
adaptar el ARN del resto de los genotipos principales (p. ej., genotipos 1a, perros y luego en su huésped equino natural y en ratas ofrece otros modelos
2-6) para lograr una replicación muy eficaz en células Huh7239,240. Los potenciales258-260. En particular, el hepacivirus de roedor (RHV-rn1) parece
replicones subgenómicos del VHC y los ARN de longitud del genoma mostrar una organización genética similar a la del VHC, provoca infección
reproducen muchos de los mecanismos naturales de replicación del ARN crónica con progresión gradual de la fibrosis y responde a antivirales del
del VHC y han sido útiles para discernir las diferencias de sensibilidad de VHC, como el sofosbuvir261. Un hepacivirus con una relación más lejana,
las distintas cepas y genotipos del virus a los antivirales y para estudiar los denominado virus GB B (GBV-B), infecta a tamarinos y titíes, se replica en
mecanismos de resistencia. Los incrementos adicionales de estos replicones el hígado de estos animales y puede causar hepatitis aguda y crónica con
permiten la inserción de secuencias derivadas del paciente que facilitan las muchas características semejantes a las de la hepatitis C262. También se están
pruebas de sensibilidad fenotípica in vitro a los antivirales; sin embargo, evaluando hepacivirus de roedores con una relación más lejana15. El género
este proceso sigue siendo, en su mayor parte, una herramienta para estudios relacionado Pegivirus incluye al pegivirus humano (HPgV), que antes se
experimentales241-243. denominaba GBV-C, y es bastante distinto del VHC16.
2047
En un principio, los modelos murinos de infección por VHC se limi- en el 50-85% de las personas infectadas de forma aguda (v. «Hepatitis C
taban a ratones transgénicos con expresión de transgenes que codifican aguda»)273,276,282,283.
todas o algunas de las proteínas del VHC controladas por promotores cons- Los factores genéticos del huésped influyen en la persistencia viral. Los
titutivos o inducibles específicos del hígado263-265. Más recientemente, el datos clínicos y epidemiológicos indican que los factores genéticos del hués-

xenotrasplante de hepatocitos humanos a ratones inmunodeprimidos con ped desempeñan un papel significativo en el resultado de la infección aguda.
hepatopatía ha dado lugar a un modelo en animal pequeño que permite la En los brotes desde una fuente común, en los que las personas se contagian
replicación del VHC266. Por ejemplo, se trasplantaron hepatocitos humanos accidentalmente con el mismo inóculo de VHC, algunas se recuperan y otras
a ratones con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) transgénicos desarrollan una infección persistente284. Además, la cronificación es más
para el activador del plasminógeno bajo el control del promotor de la frecuente en afroamericanos que en personas de raza blanca y en infectados
albúmina (que provoca lesión hepática) y después se emplearon para por el VIH que en inmunocompetentes285,286. En un estudio, 90 personas con
probar la protección mediante inmunización pasiva usando anticuerpos anticuerpos plasmáticos contra el VHC, pero sin ARN viral, se compararon
monoclonales específicos de los genes de la envuelta del VHC 190,250. Se con 722 personas que tenían tanto anticuerpos como ARN285. La persistencia
han desarrollado otros modelos con diferentes combinaciones de inmu- viral se observó con una frecuencia 5,1 veces mayor en los afroamericanos
nodeficiencia y lesión hepática que han dado lugar a niveles fisiológicos después de realizar el ajuste en función del VIH y otros factores. Estas
de albúmina y lipoproteínas267. diferencias raciales y de persistencia viral después de la exposición a un
Los modelos de ratones inmunocompetentes de la infección por el VHC inóculo común de VHC señalan con fuerza que la persistencia viral tiene
engloban a ratones humanizados genéticamente que expresan variantes una base genética dependiente del huésped.
humanas de las moléculas de entrada en el huésped CD81 y OCLN144. En varios estudios se han descrito diferencias en las frecuencias de varios
Aunque estos ratones sirven para realizar estudios de los determinantes de alelos en personas con infección persistente en comparación con las que
la entrada del VHC, todavía no permiten una replicación significativa191,268. logran la resolución espontánea. Los hallazgos más constantes señalan al
Mejoras adicionales de este modelo mediante la introducción de defectos HLA y a los genes de los λ-IFN287-292. La asociación de la clase I del HLA con la
en la inmunidad antiviral innata a través de una reproducción cruzada han persistencia viral se vio reforzada cuando también se tuvieron en cuenta
generado ratones que pueden completar el ciclo vital completo del VHC los genes de los receptores NK287. De forma específica, las interacciones
con niveles de replicación idóneos para probar compuestos antivirales269. más inhibidoras entre HLA C y NKIR se relacionaban con más fuerza con
la persistencia viral.
HISTORIA NATURAL Y PATOGENIA En un estudio de asociación del genoma completo se comparó la fre-
Persistencia del virus cuencia de 792.721 alelos en 919 personas con resolución espontánea de
El ARN del VHC puede detectarse en el plasma unos días después de la la infección por VHC con las frecuencias de 1.482 personas con infección
exposición, tanto en chimpancés infectados de forma experimental como persistente293. Se observaron diferencias marcadas en las frecuencias alé-
en seres humanos, con frecuencia de 1 a 4 semanas antes de que aumenten licas en el cromosoma 6 para 117 polimorfismos de un único nucleótido
las enzimas hepáticas254,270-274. Habitualmente, la viremia es máxima y puede (SNP), extendiéndose a 1 millón de pares de bases que englobaban los
ser bastante variable en las primeras 8-12 semanas de infección y después se genes HLA de clase II (fig. 154.6). Las señales más intensas se localizaron
estabiliza o cae a niveles más bajos y persiste275. En algunos casos, el ARN en HLA DQA1-DQB2 y DQB1*0301 en particular. Las diferencias de
del VHC en el plasma pasa a ser indetectable en los primeros meses y se frecuencia alélica en el cromosoma 19 se localizaron en una región de 55 kb
mantiene así indefinidamente (aclaramiento viral); en otros casos, la viremia que englobaba al gen del λ-IFN (o IL28B). La asociación más significativa
se detecta precozmente de forma irregular y no es evidente un patrón estable fue una C/T en rs12979860, a 3 kilobases del codón de iniciación del IL28B.
de recuperación o de persistencia durante más de 6 meses254,273,276-280. En Resulta interesante señalar que este alelo (pero no el SNP del cromosoma 6)
consumidores activos de drogas por vía parenteral se han observado casos se identificó inicialmente como el elemento que predecía la respuesta de
de viremia intermitente que pueden reflejar una reinfección 276. En otros las personas con infección persistente por VHC al IFN y a la ribavirina294.
casos, la viremia de rebote puede representar el escape de una respuesta Además, la frecuencia alélica global se correlacionaba estrechamente con
inmunológica inicialmente eficaz165,277,279,281. En general, la viremia persiste el resultado de la infección por el VHC. Las máximas prevalencias del alelo
FIG. 154.6 Gráfica Manhattan que resume un estudio de asociación del genoma completo realizado con 919 personas que presentaron una
resolución espontánea de la infección por VHC y 1.482 personas con infección crónica por el virus. Cada punto corresponde a un valor P de
una prueba de asociación para un SNP. Los valores −log10 P se representan en función de la localización del polimorfismo de un único nucleótido (SNP) a través
del genoma para los 23 cromosomas. La línea de puntos representa un nivel aceptado de significación del genoma completo (P = 5 × 10−8). Los SNP en las
regiones HLA e IL-28B en los cromosomas 6 y 19, respectivamente, superan este umbral. (De Duggal P, Thio CL, Wojcik GL, et al. Genome-wide association
study of spontaneous resolution of hepatitis C virus infection: data from multiple cohorts. Ann Intern Med 2013;158:235-245.)
2048
favorable se observaron en Asia y las menores, en África290. En la cohorte y otras citocinas308. Por tanto, es importante que la unión de la proteína E2
en la que se identificó por primera vez la diferencia racial respecto a la al antígeno CD81 se haya relacionado con la inhibición de la actividad de
persistencia del VHC, rs12979860 suponía alrededor del 50% de dicha los linfocitos NK309,310. De la misma forma, HLA Cw*04 y sus haplotipos
diferencia racial en cuanto a persistencia viral. relacionados, los cuales se unen a receptores de tipo inmunoglobulina
rs12979860 se localiza a unas 3 kb en sentido 5′ del gen del IFN-λ3 y inhibitorios en los linfocitos NK, están relacionados con la persistencia del
se descubrió un polimorfismo de dinucleótido (ss469415590) a 367 pares virus287,311. Curiosamente, los haplotipos HLA-C-NKIR menos inhibitorios
de bases en sentido 5′ de rs12979860 que se asociaba a una producción se asocian más intensamente con la recuperación. Además, recientemente
transitoria de otra proteína denominada IFN-λ4291. Ese polimorfismo de hemos aprendido que estos efectos inhibidores son reversibles mediante la
dinucleótido está estrechamente relacionado con rs12979860, pero en algu- supresión viral del VHC. El desarrollo de AAD ha proporcionado una
nas cohortes parece ser más predictivo, tanto de la resolución espontánea oportunidad única para comprender la reversibilidad de la activación de
como de la respuesta al tratamiento con IFN y ribavirina, particularmente la célula NK y de la inflamación hepática. Dados los efectos inmunomo-
en personas con ancestros africanos 291,295. Aún no están dilucidados duladores del IFN, esto no ha sido factible hasta disponer de regímenes
los mecanismos por los que los polimorfismos genéticos situados cerca de los libres de IFN. Con el aclaramiento viral del VHC mediado por los AAD
genes de los λ-IFN en el cromosoma 19 y cerca de los genes HLA de la clase II se produce una disminución rápida en la activación de la célula NK y una
explican la persistencia viral. Se ha investigado el potencial regulador de normalización de las funciones efectoras citotóxicas de la célula NK hasta
la eficiencia de traducción del ARNm de un SNP (rs4803217) localizado en valores observados en controles no infectados312. Así pues, la disfunción
sentido 3́UTR del IFN-λ3 ARNm296. Desde un punto de vista in vitro, parece de la célula NK observada en la infección crónica por el VHC se normaliza
que el rs4803217 induce alteraciones en la expresión génica, influyendo en gracias a los AAD. Además, un estudio similar evaluó el restablecimiento de
la estructura global del IFN-λ3 ARNm, de modo que el alelo G produce una la función de los linfocitos T CD8+ específicos del VHC en el contexto de
forma más estable, mientras que el alelo T del ARNm es más dinámico. La un aclaramiento del VHC mediado por AAD313. En conjunto, estos estudios
hipótesis es que la variación en la eficiencia traslacional puede conducir a sugieren que los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos pueden estar
una modulación de la abundancia de la proteína IFN-λ3 y, por tanto, del situados en una mejor posición para responder a la reexposición que las
aclaramiento del VHC en función del genotipo. El descubrimiento del SNP terapias basadas en el IFN y que incluso pueden conferir una protección
rs12979860 y del rs 4803217 guarda una relación estrecha con los fenotipos parcial frente a la reinfección.
clínicos. Sin embargo, en una comparación del rs4803217 y del IFN-λ4-∆G/TT, El VHC puede interferir con la activación de las células dendríticas
no se aprecian indicios de que el alelo rs4803217 mejore el aclaramiento (CD) por parte de los linfocitos NK, lo que facilita la estimulación de
del VHC, un hallazgo que va en contra de que este nuevo alelo sea una los linfocitos T 314. En algunos estudios, aunque no en todos, la infec-
variante causal297. ción del VHC se ha asociado a un deterioro de la función de las CD
periféricas315,316. Esta alteración es un posible mecanismo para explicar
Inmunidad innata la detención del desarrollo y el posterior colapso de la respuesta inmu-
La infección por VHC induce una amplia gama de respuestas innatas del nitaria celular observada durante la transición de la infección aguda a
huésped y cada una puede contrarrestarse por una o más estrategias evasivas la crónica317. No se sabe si el VHC infecta o no las CD intrahepáticas y
del virus298. En la membrana celular o, más probablemente, en los endoso- los estudios sugieren que los efectos del VHC sobre las CD no necesitan
mas, un PRR extracitoplásmico, como el TLR3, puede detectar el genoma replicación viral y pueden estar mediados por proteínas virales, como la
viral de viriones alterados y desencadenar una respuesta antiviral a través proteína central318. Además, las respuestas inmunológicas en el hígado
de la proteína adaptadora TRIF. Una vez en el citoplasma, los PAMP como pueden estar predeterminadas de forma inherente hacia la tolerancia por
la UTR 3′ pueden activar el RIG-I, un sensor citoplásmico del ARN viral la exposición frecuente del ambiente intrahepático a material antigénico
(ARN sin caperuza bicatenario o que contiene algunos homopolímeros) y y citocinas del intestino319.
desencadenar inflamación a través de la proteína adaptadora de membrana
asociada a mitocondrias MAVS299. La señalización a través de TRIF o MAVS Inmunidad humoral
da lugar a la translocación nuclear de las formas activadas de IRF3, IRF7, En los primeros meses después de la infección se detectan en sangre
factor nuclear kappa B (FN-kB) o una combinación de ellas, y desencadenan anticuerpos contra múltiples antígenos recombinantes que corresponden
la transcripción de genes inflamatorios, como IFN-β. El IFN-β, a través de a genes estructurales y no estructurales 320. La aparición de anticuerpos
mecanismos autocrinos y paracrinos posteriores, estimula después la síntesis específicos contra el VHC no se correlaciona temporalmente con la recupe-
de IFN-α y de muchas otras citocinas y quimiocinas antivirales que inhiben ración de la infección por el virus. De hecho, aunque casi todas las personas
la replicación viral y ayudan a organizar la respuesta inmunitaria adapta- inmunocompetentes desarrollan anticuerpos contra algunos antígenos del
tiva115. La escisión por la proteasa NS3/4A del VHC de TRIF y de MAVS, VHC, la mayoría de las infecciones persisten. La recuperación de la infec-
proteínas adaptadoras para el TLR3 y el RIG-I, respectivamente, sugiere que ción viral también se ha descrito en personas con agammaglobulinemia
estas respuestas son importantes300,301. Los estudios con micromatrices de congénita321. Por otro lado, la respuesta inmunitaria humoral puede neu-
la expresión génica han demostrado respuestas vigorosas y convincentes tralizar el VHC, al menos en parte. Por ejemplo, hubo menos infecciones
de IFN de tipo 1 en hígados de chimpancés con infección aguda y crónica, lo por VHC entre receptores de trasplante hepático a quienes se administró
que indica que los efectos inhibidores de la NS3/4A son incompletos302,303. inmunoglobulina antes de 1990, cuando albergaban anticuerpos contra el
Esto puede deberse a la producción de IFN por células no infectadas o por VHC322. Asimismo, en un estudio aleatorizado y controlado, la adminis-
células recientemente infectadas en las que la NS3/4A aún no es activa o tración de inmunoglobulina se asoció a menor incidencia de transmisión
por otros mecanismos. sexual del VHC323.
Durante las infecciones virales, una fuente principal de IFN de tipo I es la La evidencia disponible sugiere que en la HVR-1, situada en el extremo
célula dendrítica plasmocitoide (CDP), pero estas no parecen activarse por N-terminal de E2, existen uno o más epítopos de neutralización y es una
viriones infecciosos del VHC304. Algunos estudios han revelado que las CDP localización de mutaciones que provocan escape inmunitario durante la
se activan en presencia de células infectadas por el VHC y que este fenómeno infección aguda y crónica158,324-326. En el modelo de chimpancé, los anti-
requiere: 1) la replicación (en lugar de la simple presencia) del ARN del VHC cuerpos anti-HVR-1 transferidos pueden neutralizar la infección por el
en células no CDP, 2) el contacto intercelular y 3) la expresión del TLR7 en VHC en chimpancés, mientras que esos mismos anticuerpos no neutralizan
la CDP. Los sobrenadantes de estas CDP activadas suprimen la replicación un inóculo captado después con cambios de aminoácidos en la secuencia
del VHC de forma dependiente del receptor de IFN305. de la envuelta324,327. La administración de inmunoglobulina después de la
Además de poder bloquear la inducción de IFN, el VHC parece ser exposición prolonga la incubación de la infección por el VHC y, en estu-
capaz de afectar a las funciones efectoras relacionadas con el IFN. El VHC dios posteriores, se asocia con una terminación precoz de la infección 328.
se relaciona con la disfunción de la vía de señalización Jak/STAT. En sistemas Las personas con inmunodeficiencia humoral también acumulan menos
de modelos, esta disfunción se ha atribuido a la hipometilación de STAT1, mutaciones de aminoácidos en la secuencia E2162,329. En las personas que se
la cual se relaciona con mayor expresión de la proteína fosfatasa 2A (PP2A), recuperan de la infección por el VHC, las respuestas de anticuerpos contra
la estimulación de la producción de IL-8 y la inhibición del PKR130,132,306,307. el VHC disminuyen, en ocasiones, por debajo del nivel de detección de los
Se necesita la confirmación de estos hallazgos en sistemas de modelos que análisis comerciales256,276,330. Por el contrario, las respuestas de los linfoci
expresen proteínas del VHC en un contexto más fisiológico antes de poder tos CD4+ suelen mantenerse (v. la sección siguiente). Los anticuerpos contra las
extraer alguna conclusión firme. proteínas de la envuelta del VHC aparecen después y a títulos menores en
Los linfocitos NK y T NK son abundantes en el hígado y ponen en comparación con los anticuerpos dirigidos contra las proteínas no estructu-
marcha la respuesta inmune celular a través de la producción de IFN-γ rales, lo que sugiere que los anticuerpos neutralizantes pueden desempeñar
2049
meramente un papel menor en la resolución espontánea331,332. Sin embargo, un descenso del ARN del VHC desde los valores de base, aunque en
los resultados negativos pueden deberse a la discordancia de antígenos de ninguno se resolvió su infección por el virus354.
la envuelta mal conservados. Se han propuesto más mecanismos que reducen la susceptibilidad
Varios sistemas de expresión funcional han mejorado los estudios de las células infectadas al ataque citolítico de las células inmunitarias. Según

de las respuestas humorales dirigidas contra las proteínas de la envuelta los estudios de expresión ectópica, la proteína del núcleo del VHC se une
del VHC, como la utilización de pseudopartículas del VHC lentiviral a la cola citoplásmica del receptor del TNF-α y al receptor de la linfotoxi-
(HCVpp por sus siglas en inglés) en análisis basados en cultivo celular na-β60,61,63. Esta unión se produce justo al lado del dominio de muerte y
para anticuerpos neutralizantes 332-334. La aplicación de este sistema a puede modular la transducción de la señal a través del receptor. Aunque la
muestras de una persona bien caracterizada sugiere que el VHC escapa relevancia y los efectos biológicos de esta interacción están sujetos a con-
continuamente a las respuestas de anticuerpos neutralizantes in vivo158. troversia, es posible que proteja a las células infectadas contra la muerte
Los estudios que usan HCVpp han confirmado una relación entre el con- celular apoptótica mediada por el TNF-α. A pesar de que esto no se ha
trol de la infección vírica y una respuesta de anticuerpos neutralizantes observado en ratones transgénicos con VHC, se han documentado defectos
en brotes de focos únicos de infecciones agudas por el VHC 335,336. Estos de la apoptosis mediada por Fas en ratones transgénicos por inserción del
estudios demuestran que una respuesta de anticuerpos neutralizantes VHC, tanto in vivo como en cultivos de hepatocitos ex vivo355.
fuerte y progresiva disminuye la viremia y que una inducción rápida y Por último, la variación de secuencias del VHC y el escape inmuni-
precoz de anticuerpos neutralizantes se asocia a la eliminación del virus. tario a los linfocitos T y B puede contribuir también a la persistencia del
Mientras tanto, un título bajo o ausente de anticuerpos neutralizantes virus85,356. La mutación en la secuencia de aminoácidos de un epítopo
en la fase inicial causa una infección crónica, independientemente de la crítico puede permitir que una nueva variante de cuasiespecie eluda
inducción tardía de anticuerpos neutralizantes cruzados. Los estudios una respuesta inmunitaria previamente supresora, tanto celular como
con HCVpp autólogas también han demostrado un escape secuencial de humoral149,158,326. En varios estudios, las personas con infección aguda
las respuestas de anticuerpos neutralizantes y que este mecanismo es el que desarrollan infección persistente tienen cuasiespecies más com-
responsable de la alta tasa de evolución E1/E2159,160,337. En conjunto, los plejas85,356. De acuerdo con esto, el escape viral en los epítopos de LTC se
datos disponibles sugieren que la respuesta inmunitaria humoral reduce ha descrito con frecuencia en personas con infección persistente, incluso
la viabilidad de algunas variantes del VHC, puede neutralizar de forma cuando se analizan durante la infección aguda165. Coincidiendo con esta
cruzada varios genotipos y tal vez limite la gravedad o, incluso, el riesgo idea, en chimpancés con una respuesta inadecuada de linfocitos T CD8+
de infección recidivante, pero es improbable que sea necesaria o suficiente de memoria se observan probables mutaciones de escape en los epítopos
para la eliminación primaria del virus338. restringidos por el CMH de clase I por la depleción de anticuerpos de
La existencia potencial de anticuerpos de neutralización amplia que no se células de memoria CD4+344. En resumen, es posible que haya muchos
asocian al escape del virus son de vital importancia para la búsqueda de una factores que contribuyan a la persistencia del VHC y que el virus haya
vacuna universal. Los estudios en ratones quiméricos hepáticos humanos han desarrollado a lo largo de su evolución varios mecanismos de evasión
tenido éxito en la protección frente a la infección por el VHC al suministrar inmunitaria redundantes y superpuestos para asegurar su persistencia a
anticuerpos neutralizantes a través de un vector recombinante asociado a los largo plazo en la mayoría de las personas infectadas e inmunológicamente
adenovirus (AAV)339. Este grupo comprobó también la capacidad de estos normales. Es probable que en el futuro se identifiquen más mecanismos
anticuerpos para interferir con la infección establecida por el VHC. Con de evasión inmunitaria del virus.
una dosis de mantenimiento de anticuerpos cada 3 días, el ARN del VHC
disminuye por debajo del límite de detección entre 5 y 11 días después de Progresión de la enfermedad
haber iniciado el tratamiento con los anticuerpos339. Estos datos apoyan Aunque la infección por el VHC produce inflamación hepática y esteato-
el hecho de que los anticuerpos neutralizantes sean capaces de proteger a los sis, la principal consecuencia de la infección persistente es el desarrollo de
hepatocitos no infectados frente a la infección y permiten eliminar el VHC fibrosis hepática, que puede evolucionar hacia cirrosis, con riesgo vital y
en los hepatocitos ya infectados. un aumento considerable del riesgo de CHC (v. «Manifestaciones clínicas
de la infección por el virus de la hepatitis C»). Estas complicaciones a
Inmunidad celular largo plazo se producen en personas con infección crónica y aparecen
La recuperación de la infección viral se ha relacionado con una respuesta generalmente una vez transcurridos más de 20 años tras el contagio,
inmunitaria celular potente y amplia277,340-342. Los experimentos llevados a aunque se han descrito casos de progresión más rápida en personas
cabo en chimpancés señalan que los linfocitos T de memoria, tanto CD4 + infectadas después de los 40 años, con inmunosupresión por VIH o
como CD8+, desempeñan papeles fundamentales en la protección contra por trasplante de órganos, o con agammaglobulinemia, así como en el
la reinfección por el VHC343,344. El control de las segundas infecciones contexto de otras comorbilidades, como una infección simultánea por el
parece tener una relación cinética con la adquisición rápida de actividad VHB, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, consumo excesivo de
citolítica por los linfocitos CD8+ residentes del hígado y suele asociarse alcohol y esteatosis hepática357-365.
a la expansión de linfocitos T de memoria CD4 + y CD8+ circulantes344. Se han realizado estimaciones groseras (5-25%) de la probabilidad
La mayoría de las personas con infección aguda por el VHC desarro- de cirrosis en un plazo de 10-20 años después de la infección y hay
lla respuestas intensas de linfocitos T CD4 + y CD8 + en los primeros poca información disponible sobre su evolución después de 30 años
meses, de modo que existe un solapamiento entre quienes eliminarán la (fig. 154.7)366,367. Uno de los estudios de seguimiento más largos procede
infección y quienes la desarrollarán de forma persistente317. La evolución
subsiguiente hacia una infección crónica se asocia con una pérdida rápida
de linfocitos T CD4+ anti-VHC multifuncionales y proliferativos345. La
viremia prolongada se caracteriza por la presencia de linfocitos T CD8+
específicos del VHC que son incapaces de producir IFN-γ (fenotipo
denominado «aturdido») y que suelen expresar moléculas contrarregu-
ladoras, como la muerte programada 1 (PD-1), que podrían contribuir
a su incapacidad para erradicar la infección346-348. Las respuestas de los

linfocitos T citotóxicos (LTC) policlonales, más potentes en sangre peri-
férica y en hígado, también se han asociado a niveles menores de ARN
circulante del VHC349,350. También se han encontrado LTC específicos del
VHC en personas expuestas al VHC en las que nunca se han detectado
ni anticuerpos ni viremia351,352. Teóricamente, la inhibición de la vía de la
muerte programada puede lograr la inversión de este fenotipo agotado
y la eliminación de la infección por el VHC353. Aunque en los ensayos de
registro de inhibidores PD-1 se descartan a las personas infectadas por
el VHC por la preocupación de que se produzcan síndromes de recons- FIG. 154.7 Historia natural de la infección por virus de la hepatitis C
titución inmunitaria, hay artículos sobre el uso de estos inhibidores de (VHC). El cálculo de los resultados más frecuentes de la infección por VHC se
los puntos de control en pacientes con hepatopatía asociada al VHC. realiza por extrapolación de la infección aguda hipotética de 100 personas
En un estudio terapéutico de CHC con tremelimumab, un anticuerpo (números 100, 80, 8 y 2). CHC, carcinoma hepatocelular; HT, hepatopatía
monoclonal completamente humano que se une a la proteína 4 asociada terminal (varices esofágicas, ascitis, encefalopatía hepática). Véase una des-
a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), 12 de 14 individuos exhibieron cripción más detallada en el texto.
2050
de una cohorte de inmunoglobulina anti-D irlandesa en el que más de
TABLA 154.1 Factores relacionados con la cirrosis
800 mujeres Rh-negativas en Irlanda fueron infectadas por el genotipo
en personas con infección por el virus
1b del VHC a través la inmunoglobulina anti-D procedente de un solo
donante368. Estas mujeres, infectadas entre 1977 y 1979, fueron seguidas de la hepatitis C
durante casi cuatro décadas. El artículo más reciente sobre los resultados FACTOR IMPACTO COMENTARIO
de la hepatopatía incluye valoraciones hasta el 31 de diciembre de 2013.
Este artículo detallado confirma que el 19% de las mujeres con infec- Ambiental
ción crónica desarrolla cirrosis y que el ritmo de aparición de la cirrosis Consumo de alcohol +4 No se ha determinado la importancia
aumenta en las décadas de seguimiento sucesivas. Los factores que se de la ingesta mínima de alcohol
asocian a una progresión más rápida de la fibrosis son la diabetes y un (<20 g/día)
consumo excesivo de alcohol. Una vez que aparece, la progresión de la Huésped
cirrosis hacia insuficiencia hepática (cirrosis descompensada) y carcinoma
hepatocelular es del 2-4% y el 1-4% al año, respectivamente369-371. En la Infección por VIH +4 Cada vez más relevante a medida que
la supervivencia relacionada con
cohorte anti-D, el 1,9% y el 4,9% de las mujeres desarrolló CHC y falleció el VIH mejora. Puede enmascararse
de una afección hepática, respectivamente. por la mortalidad competitiva
Diferentes estudios ponen en relieve las diferencias de la evolución
Infección por VHB +3 Efecto intenso si HBsAg positivo;
y los cofactores de la enfermedad. En dos estudios diferentes realizados relativamente infrecuente
a mujeres contagiadas a partir de inmunoglobulina Rh contaminada, se
puede inferir el inicio exacto de la infección por el VHC. La incidencia Edad +4 Efecto intenso; aumenta con tan solo
de cirrosis en esta serie durante 15-20 años de seguimiento fue muy baja 40 años. Difícil de distinguir
de la duración de la infección
(<5%); no obstante, como ya se ha señalado previamente, en una de estas
cohortes con un seguimiento más prolongado, este riesgo aumenta con el Índice de masa corporal +2 Asociado con el síndrome metabólico
paso del tiempo, mientras que en el otro se mantiene bajo372-375. En otra Duración de la infección +3 La cirrosis no es frecuente antes
cohorte formada por 1.667 consumidores de drogas por vía parenteral por el VHC de 10 años
infectados por el VHC contagiados e infectados durante una media de
Tipo HLA ¿ + 1? HLA B54 se correlaciona con mayor
14 años y que se controlaron durante una media de 8,8 años, la incidencia riesgo de cirrosis y DRB1*0301
de mortalidad asociada al hígado fue también baja (3 por 1.000 personas- con su ausencia
años)285. Se realizaron biopsias hepáticas en una muestra aleatoria de 210 per
sonas de esta cohorte infectadas por el virus y solo el 10% presentaba Viral
datos de hepatopatía grave (puntuación de fibrosis de Ishak modificada Complejidad +1 En los estudios transversales no se
de 3 a 6). La progresión fue escasa una vez transcurrida una media de de cuasiespecies puede evaluar la causalidad;
3 años376,377. En un estudio de seguimiento realizado con 1.176 partici- la duración de la infección puede
ser un factor de confusión
pantes con anticuerpos anti-VHC positivos de la misma cohorte unos de la complejidad
10 años después se observó mayor riesgo de cirrosis y se relacionó con
el envejecimiento, el consumo de alcohol, la coinfección por hepatitis B, Genotipo 3 del VHC +3 Avalado por numerosos estudios
un índice de masa corporal (IMC) elevado y la infección por el VIH 378. en diferentes cohortes. Algunos
están limitados por la valoración
Estos estudios subrayan el papel de factores como el envejecimiento, las transversal. Las tasas de esteatosis
comorbilidades y la coinfección por el VIH en la progresión de la fibrosis más altas con el genotipo 3 pueden
hepática relacionada con el VHC y las diferencias en las cohortes con un contribuir
seguimiento y una exposición similares también recalcan la existencia de Determinación +1 No siempre se detecta o se pierde
factores de confusión no reconocidos. cuantitativa de viremia en el análisis multifactorial
En otro estudio, Seeff y cols. evaluaron la mortalidad y la morbilidad (ARN del VHC de la edad o el VIH
en una cohorte de pacientes una media de 18 años después de desarrollar en plasma o suero)
una hepatitis postransfusional comparados con pacientes control trans- HbsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; HLA, antígeno leucocitario
fundidos, pero sin hepatitis reconocible 372,379. La mortalidad global fue humano; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C; VIH, virus
alta, lo que refleja la gravedad de la patología subyacente, pero no fue de la inmunodeficiencia humana.
más alta en los pacientes con VHC. La mortalidad por causa hepática fue dis-
cretamente más alta en los pacientes con hepatitis postransfusional (3%) que
en los controles (1,5%) y se calculó que alrededor del 10% de los pacientes probablemente no sea patógena y no parece afectar a la evolución de
con hepatitis postransfusional tuvo cirrosis 20 años más tarde372. En otros la hepatitis C386-390. Un virus humano novedoso, el hepegivirus humano
estudios de hepatitis postransfusional se ha descrito mayor incidencia de (HHpgV-1), que comparte características con el VHC y con el HPgV, se
cirrosis357,359. descubrió en receptores de transfusiones sanguíneas en 2015391. En una
Esta variabilidad e incertidumbre a la hora de calcular la frecuencia cohorte de personas infectadas simultáneamente por el VIH y el VHC que
de hepatopatía que conlleva riesgo vital es fruto de las limitaciones de las consumían drogas intravenosas, la infección por el HHpgV-1 se detectaba en
herramientas de investigación básica y de las diferentes influencias de fac- el 10,9% de los pacientes392. Todavía no se conoce con certeza la importancia
tores ambientales, del huésped y posiblemente del virus en la progresión de médica de este virus ni si influye en la evolución natural de la infección por el
la enfermedad en diferentes estudios de cohortes (tabla 154.1). Los estudios VHC. La coinfección con esquistosomiasis se relaciona con una progresión
en hospitales de nivel terciario generalmente predicen tasas más elevadas de mucho más rápida de la fibrosis asociada al VHC en Egipto393. En pacientes
riesgo, ya que incluyen una proporción mayor de participantes sintomáticos con inmunodepresión por agammaglobulinemia o trasplante también se ha
(sesgo de remisión). Los parámetros del estadio de la enfermedad también registrado una progresión más rápida de la hepatopatía394-396.
son relativamente imprecisos (v. «Estadificación de la fibrosis hepática»). Hay pruebas sustanciales que confirman que la enfermedad evoluciona
Sin embargo, gran parte de la variabilidad se relaciona con diferencias más deprisa en personas que se infectan a una edad avanzada y este factor
ambientales y del huésped. puede explicar por sí solo parte de la variabilidad que se observa en los
El principal determinante ambiental parece ser el consumo de alco- estudios, porque los trabajos realizados en personas infectadas a edades
hol380-382. Aunque un consumo excesivo y la infección por el VHC pueden mayores por transfusiones parecen tener los porcentajes más altos de pro-
producir cirrosis de forma independiente, la exposición combinada tiene gresión a cirrosis285,397,398. Aunque pocos estudios han detallado la historia
un efecto sinérgico285,380,383. Esto es especialmente cierto ante consumos natural de la infección por el VHC en niños, la tasa global de progresión de
elevados (>50-125 g/día), como demostró un estudio, según el cual el la enfermedad parece ser bastante lenta, con pocas excepciones notables399-401.
riesgo de cirrosis aumenta, aproximadamente, 100 veces380. El mecanismo El genotipo también es un factor pronóstico potencial para el desa-
que subyace en este efecto sinérgico con un tóxico ambiental sigue sin rrollo de fibrosis grave. Los primeros estudios sugerían una asociación
aclararse, pero tanto el consumo de alcohol como la infección por el VHC entre la infección por el genotipo 3 y mayor gravedad de la fibrosis, pero
pueden producir esteatosis microvesicular, lo que indica una vía común de estos estudios retrospectivos estaban limitados por su pequeño tamaño, la
lesión mitocondrial384,385. La coinfección con el VHB también puede acelerar variabilidad en las características del paciente, como la presencia de resis-
la progresión de la enfermedad, mientras que la infección persistente por tencia a la insulina y el IMC, la distribución genotípica del VHC y la falta de
el HPgV (denominado formalmente virus GB-C o virus de la hepatitis G) consistencia en la metodología, y en particular la graduación de la esteato-
2051
sis402,403. Un análisis retrospectivo de la cohorte del estudio Swiss Hepatitis C comparables a los de personas no infectadas por VIH un promedio de
(N = 1.189) menciona una asociación independiente de la infección por 9,2 años mayores incluso después de ajustar otros factores, como el consumo
el genotipo 3 con la fibrosis193. Un metaanálisis de 8 estudios de biopsia de alcohol, la coinfección por hepatitis B y el IMC378. Sin embargo, sigue sin
única (N = 2.349) en pacientes con infección crónica por el VHC confirma estar claro si la edad y la inmunosupresión influyen sobre la fibrosis hepática

la existencia de una asociación entre la fibrosis y el genotipo (cociente de por mecanismos similares.
probabilidades [OR], 1,52)404. El mismo metaanálisis incluye 8 estudios de Asimismo, todavía no se sabe por qué solo algunas personas inmuno-
biopsias pareadas, de escasa potencia y que no revelaron una asociación competentes con hepatitis C crónica desarrollan cirrosis y existen pocos
similar. La limitación principal de estos estudios es que no tuvieron en cuenta motivos para creer que algunas variantes virales son más virulentas que
la esteatosis. Los estudios que han considerado la esteatosis como un factor otras, aunque, como se ha comentado previamente, existen diferencias en
de riesgo independiente para fibrosis han extraído conclusiones diferentes. la progresión de la fibrosis para algunos genotipos y, en particular, para el
Por ejemplo, un metaanálisis a gran escala de 3.068 pacientes con infección genotipo 3. Estas diferencias en la patogenia probablemente se deban menos
crónica por VHC menciona que la infección por el genotipo 3 se asocia a a la «virulencia» y más a diferencias en la esteatosis asociada al VHC. En
esteatosis, no a fibrosis, y un análisis multivariable de la fibrosis identificó la infección aguda, el virus se replica rápidamente durante semanas con
la esteatosis y el grado de actividad inflamatoria en la valoración histopato- una evidencia escasa o nula de daño hepático y estudios a gran escala no
lógica como factores predictivos independientes de la enfermedad 365. Hay han demostrado una asociación entre el desarrollo de fibrosis hepática y la
numerosos estudios que apoyan la asociación de la esteatosis con ritmos de viremia por el VHC en la infección crónica412.
progresión más rápidos de la fibrosis y otros que avalan el concepto de que Los factores genéticos del huésped probablemente influyen en el desarrollo
un riesgo mayor de fibrosis hepática se asocia a esteatosis en la infección de cirrosis de algunos pacientes infectados. Wiley y cols. refieren que los afroa-
por el genotipo 3405. mericanos muestran una progresión hacia fibrosis más lenta que las personas
Desde la aparición de la terapia antirretroviral activa, la hepatopatía aso- de raza blanca, hallazgo que parece ser independiente de otros factores y que
ciada al VHC se ha convertido en una de las principales causas de muerte en ya se había observado420,421. Algunos alelos HLA-específicos se han asociado
las personas infectadas por el VIH406-408. En el estudio D:A:D de gran tamaño, a diferencias en la progresión de la enfermedad, así como a polimorfismos en
se realizó el seguimiento de 49.741 personas infectadas por el VIH desde varios genes, lo que parece influir en la patogenia de la enfermedad, como los
marzo de 1999 hasta el 1 de febrero del 2011, de las que 3.909 fallecieron408,409. del TGF-β422-424. Sin embargo, con pocas excepciones, sigue sin estar clara la
Las causas más importantes de muerte fueron síndrome de inmunodeficiencia relación entre estos polimorfismos y la patogenia de la enfermedad.
adquirida (SIDA; 29%), cáncer no asociado al SIDA (15%) y hepatopatías Un ensayo de asociación de genoma completo del estudio IDEAL
(13%). Aunque supuso un descenso de las muertes asociadas al hígado desde identificó dos SNP, el SNP IL28B, previamente comentado, que también
el segundo hasta el tercer puesto desde la publicación previa de esta cohorte, se asocia a la respuesta al tratamiento y a la eliminación natural, y un
el descenso absoluto fue mínimo. En conjunto, todas las causas de muerte SNP en el gen PNPLA3, que se asocia a esteatosis en la histopatología425.
disminuyeron, recalcando el notable impacto positivo de los antirretrovirales El gen PNPLA3 codifica una hidrolasa frente a triglicéridos y ésteres de
(ARV) sobre la mortalidad, con una excepción: el cáncer no asociado al SIDA, retinilo en las células estrelladas hepáticas. El polimorfismo rs738409 GG
que se mantuvo estable. Los datos de población acumulados demuestran que se consideró inicialmente un factor de riesgo para la enfermedad hepática
la hepatopatía atenúa los beneficios a largo plazo de la terapia antirretroviral grasa no alcohólica y se asocia a mayor riesgo de esteatosis y fibrosis en
en el subgrupo coinfectado con el VHC (v. cap. 128) hasta que se observe el contexto de una infección crónica por el VHC425. Actualmente se han
mayor penetración de la terapia con AAD410-412. publicado numerosos estudios sobre posibles candidatos génicos que
muestran una asociación del PNPLA3 con la gravedad de la hepatopatía,
Fibrosis hepática incluyendo la fibrosis y el CHC426. Parece que la variante I148M modula
La fibrosis hepática es una respuesta de cicatrización de una herida que el fenotipo fibrogénico de las células estrelladas hepáticas, el tipo celular
ocurre en el contexto de una lesión hepática crónica. Es el resultado final principal en la fibrogénesis y el depósito de matriz427. Así pues, es posible
de un proceso dinámico, estrechamente regulado y complejo en el que que la incapacidad de algunos trabajos para demostrar asociaciones de
el colágeno y otras proteínas se depositan y se eliminan de una matriz en el polimorfismos y fibrosis prueba que no se dirigen hacia el mecanismo
espacio subendotelial existente entre los hepatocitos y el endotelio sinusoidal. patogénico primario, que puede ser la esteatosis.
La fibrosis hepática se produce en respuesta a todas las formas de lesión
hepática. En la hepatitis viral empieza en la zona periportal y se extiende Coinfección por el virus
gradualmente en forma de tabiques por los lobulillos hacia las venas cen- de la inmunodeficiencia humana
trales413. Al extenderse la matriz y cambiar su composición, se altera la y el virus de la hepatitis C
fisiología hepática normal y la arquitectura del órgano cambia, aunque no La infección por el VIH afecta negativamente a todas las fases de la historia
está claro si este proceso es clínicamente evidente antes del desarrollo de la natural de la infección por el VHC, aumentando la frecuencia de persis-
cirrosis. Parece que las células estrelladas hepáticas (células de Ito) son las tencia viral después de la infección aguda, el grado de viremia en personas
principales formadoras de esta matriz en respuesta a varios estímulos que con infección persistente, el ritmo de progresión hacia la cirrosis y la pro-
producen activación (v. la excelente revisión de Friedman414). porción de pacientes que desarrollan al final una hepatopatía terminal428,429.
Las citocinas, los radicales libres de oxígeno y otros mediadores de infla- Darby y cols.430 estudiaron la mortalidad debida a hepatopatía y a CHC en
mación inician la activación de las células estrelladas, que se perpetúan por 4.865 varones con hemofilia expuestos a hemoderivados contaminados con
estimulación autocrina y paracrina. Las células de Kupffer también pueden el VHC. En todas las edades, el riesgo acumulado de muerte por hepato-
desempeñar una función importante en el inicio y la perpetuación de la fibro- patía después de la supuesta exposición al VHC era del 1,4% (intervalo:
génesis a través de la producción de TGF-β, metaloproteasas y radicales libres 0,7-3%) en los varones no infectados por el VIH y del 6,5% (intervalo: 4,5-
de oxígeno415-417. Los linfocitos CD8+ y CD4+ también parecen influir en la 9,5%) en los varones infectados por el VIH430. Goedert431 también encontró
patogenia de la fibrosis, sobre todo por la activación de las células estrelladas. un riesgo mayor de hepatopatía en los miembros coinfectados con VIH y
En el modelo murino CCl4, la fibrogénesis se potencia cuando se agotan las VHC del Multicenter Hemophilia Cohort Study. En los estudios realizados
respuestas de los linfocitos Th1/CD8+ (en especial, el IFN-γ) y por la produc- antes del uso generalizado del tratamiento antirretroviral eficaz, el impacto
ción de citocinas derivadas de los linfocitos Th2/CD4+, como la IL-4418. Estos de la hepatopatía sobre la mortalidad en las personas coinfectadas por
datos son interesantes, puesto que se ha observado en las manifestaciones clí- VIH/VHC era menor en los consumidores de drogas por vía parenteral
nicas mayor desarrollo de fibrosis en personas coinfectadas con esquistoso- que en los pacientes hemofílicos. Thomas y cols.285 no encontraron más
miasis, en las que predominan las respuestas de tipo Th2393, y una progresión hepatopatía terminal en las personas infectadas por VIH de un estudio
extremadamente rápida en personas con agammaglobulinemia congénita394. de 1.667 infectados por el VHC y antiguos consumidores de drogas por
De forma similar, hay pruebas que sugieren que la lesión hepática y la fibrosis vía parenteral. Esta aparente discrepancia se debe, sobre todo, a una gran
relacionada con el alcohol pueden estar mediadas, en parte, por productos competencia entre las causas de mortalidad en los consumidores de drogas
de translocación bacteriana, como los lipopolisacáridos, que inducen la infectados por el VIH. En esa misma cohorte, un análisis más reciente de
expresión del TRL4 en las células estrelladas, lo que provoca el recluta- 1.176 participantes con anticuerpos anti-VHC positivos demostró que la
miento de células de Kupffer y la sensibilización de las células estrelladas a prevalencia de cirrosis es mayor en las personas coinfectadas por el VIH y
la acción profibrótica del factor de crecimiento transformante β (TGF-β)419. el VHC (19,5%) que en las infectadas solo por el VHC (11%)378. De forma
Se observa de forma constante una intensa asociación entre la progresión de parecida, Lo Re y cols. investigaron las tasas de descompensación hepática
la fibrosis, la edad avanzada y diversas formas de inmunosupresión. En la entre veteranos con infección por el VHC y observaron tasas más altas en
cohorte mencionada previamente de consumidores de drogas por vía pacientes con un VIH tratado con TAR y coinfección por el VHC (cociente
parenteral, las personas con VIH presentan estadios de fibrosis hepática de riesgo [HR]: 1,56)432.
2052
Por otra parte, todavía no está claro que la hepatitis C crónica afecte a correceptores CCR5 o CXCR5 del VIH449. Su grupo también ha demostrado
la historia natural de la enfermedad por el VIH. En un estudio de cohortes que el VHC y el VIH inducen independientemente el TGF-β1 mediante la
realizado en Suiza, Greub y cols.433 refieren que, en 3.111 pacientes tratados producción de moléculas de oxígeno reactivo que, a su vez, inducen a la p38
con antirretrovirales, los coinfectados con el VHC muestran un aumento la MAPK, la JNK, la ERK y, en última instancia, al factor nuclear kappa B450,451.
ligero del riesgo de evolución hacia un cuadro definitorio de SIDA o hacia el El aumento de la activación de la STAT1 y de la expresión del ligando Fas
fallecimiento, incluso en el subgrupo con supresión continua de la replica- en las personas infectadas por el VIH puede aumentar la apoptosis de
ción del VIH. También mencionan que la magnitud del aumento de linfoci los hepatocitos, efecto que parece verse potenciado por las proteínas de la
tos CD4+ después de un tratamiento eficaz anti-VIH es significativamente envuelta del VHC y del VIH452,453.
inferior en los infectados por VHC que en los no infectados, lo que sugiere La infección por el VIH también puede potenciar la fibrosis hepática al
que la coinfección por el VHC puede atenuar la recuperación inmunitaria433. aumentar la translocación de productos microbianos desde el intestino. La
Asimismo, en un estudio de 9.164 personas infectadas por VIH en quienes infección de los tejidos linfoides intestinales con el VIH se asocia a mayor
se conocían las fechas de seroconversión, desde 1997 cuando se dispuso del translocación bacteriana y estos productos son captados cerca de la vena
tratamiento antirretroviral, se mencionó una mortalidad relacionada con el porta por las células de Kupffer454,455. Como se ha demostrado en un modelo
VIH/SIDA mayor en las personas coinfectadas por VIH/VHC que en las que experimental de hepatopatía alcohólica, este proceso puede aumentar la
solo estaban infectadas por el VIH434. Por otra parte, en los 1.742 pacientes activación de las células estrelladas por el receptor de tipo Toll 4, sobre todo
de una clínica de VIH en Baltimore, las diferencias en la progresión a SIDA si la capacidad de la célula de Kupffer para captar productos bacterianos
o al fallecimiento parecieron deberse, sobre todo, a la menor exposición al está disminuida por la infección con el VIH419. La propia cirrosis, con
tratamiento antirretroviral de gran actividad en los consumidores de drogas independencia de su etiología, aumenta la cantidad de sangre que se desvía
por vía parenteral coinfectados con el VHC435. Asimismo, Chung y cols. sin pasar por el hígado y podría explicar algunos de estos hallazgos.
no consiguieron detectar diferencias en la recuperación inmunitaria en los La interacción entre el tratamiento antirretroviral y la infección por
participantes con coinfección VIH/VHC en un estudio clínico de SIDA el VHC tampoco se conoce con detalle. La hepatotoxicidad en personas
bien controlado, lo que sugiere que el efecto de la infección por el VHC en coinfectadas por el VIH y el VHC podría reflejar menor metabolismo de los
la evolución del VIH es reducido436. fármacos, una reconstitución inmunitaria específica contra el VHC o mayor
Existe una relación compleja entre el tratamiento antirretroviral y la susceptibilidad a la disfunción mitocondrial385,456-459. Por tanto, los mecanis-
progresión de la hepatopatía en las personas infectadas por el VIH. Por una mos por los que estos virus interactúan y la patogenia de la coinfección
parte, el propio tratamiento antirretroviral puede ser hepatotóxico. La hepa- siguen siendo temas destacados de investigación.
totoxicidad aparece en, aproximadamente, el 10% de las personas que reciben
una nueva pauta antirretroviral, con más frecuencia si hay coinfección por MANIFESTACIONES CLÍNICAS
el VHC437-439. En algunos casos, la hepatotoxicidad asociada al tratamiento DE LA INFECCIÓN
antirretroviral se ha asociado a insuficiencia hepática y fallecimiento440. POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Sin embargo, en la mayoría de los casos se manifiesta por una elevación de Hepatitis C aguda
las enzimas hepáticas (a menudo, mayor de 5 veces respecto a los valores La hepatitis C aguda hace referencia a los 6 primeros meses de la infec-
de referencia) en ausencia de síntomas. Aunque no hay motivos para no ción460. Aunque no suele asociarse a síntomas clínicos (presentes en el
administrar el tratamiento antirretroviral a las personas infectadas por el 15-30%), la infección aguda por el VHC puede causar malestar general,
VHC, se recomienda una monitorización estrecha si exhiben cirrosis. El náuseas y dolor en el hipocondrio derecho, seguido de coluria e ictericia461.
tratamiento de la infección por el VHC también puede reducir la incidencia Los síntomas suelen aparecer entre 5 y 12 semanas después de la exposición
de hepatotoxicidad relacionada con el tratamiento antirretroviral441. al VHC, y son clínicamente indistinguibles de otros tipos de hepatitis vírica
Por otra parte, el tratamiento antirretroviral puede proteger contra los aguda461. El ARN del VHC se puede detectar en la sangre pocos días des-
efectos adversos de la infección por el VIH sobre la hepatopatía 442-444. En pués de la exposición (2-14 días) y posteriormente hay un aumento de la
un estudio prospectivo reciente se comparó la exposición al tratamiento concentración sérica de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa
antirretroviral y su eficacia en 174 personas coinfectadas por VIH/VHC a (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y, en algunos casos, de la bili-
quienes se les habían realizado, al menos, 2 biopsias hepáticas entre enero rrubina273,276,462. La información más detallada sobre la evolución temporal
de 1998 y julio de 2006, observando que 41 (24%) exhibían una progresión de la infección aguda procede de estudios de receptores de transfusiones
significativa (incremento ≥2 puntos en el sistema de gradación de Ishak)445. contaminadas por el VHC. Mosley y cols. realizaron un estudio retros-
En este estudio se detectó una pequeña diferencia en la tasa de progresión pectivo de 94 personas infectadas mediante transfusión274. En 67 sueros
a fibrosis en función del uso de antirretrovirales entre las biopsias. Sin recogidos entre el cuarto y el octavo día después de la transfusión, el ARN
embargo, la mayoría de las personas ya recibían tratamiento antirretroviral del VHC se detectaba en todos, menos en 2 receptores, lo que subraya
antes de la primera biopsia, lo que podría haber disminuido el efecto en el el rápido inicio de la replicación viral. Hay una variación amplia en la
intervalo relativamente corto entre las biopsias. Dado que el tratamiento anti- incubación (tiempo transcurrido hasta la elevación de la ALT o hasta la
rretroviral se recomienda de forma generalizada para cualquier recuento de aparición de síntomas), que oscila entre 6 y 112 días (mediana: 46 días).
linfocitos CD4+, la implicación clínica para demostrar si dicho tratamiento Una incubación más corta se asocia a cifras mayores de ALT y la ictericia
es beneficioso sobre la coinfección por el VHC ha disminuido. solamente se detecta en el 21% de los casos.
La patogenia de la coinfección por VIH/VHC no se conoce en detalle. Es La cinética inicial del ARN del VHC está bien descrita y puede resultar
probable que la infección por el VIH afecte a la respuesta inmunitaria adaptativa de utilidad para establecer la probabilidad de la eliminación natural463,464. La
al VHC. A semejanza de la depleción experimental de los linfocitos CD4+ en dinámica viral inicial se ha caracterizado en tres fases: previa al incremento
el modelo de chimpancé, la infección por el VIH de los linfocitos CD4+ (primera semana tras la exposición), incremento (segunda semana tras la
activados para combatir el VHC podría reducir las respuestas de los linfoci exposición) y fase de meseta (2-3 meses después de la exposición)463. Las
tos CD8+, así como la maduración de la inmunidad humoral344. Kim y cols. han fluctuaciones en los valores del ARN del VHC son frecuentes (>1 log) y los
correlacionado el nadir de la depleción de los linfocitos CD4 con la magnitud valores bajos de ARN del VHC pueden ser de gran ayuda para diferenciar
de la reducción de las respuestas de los linfocitos CD8+ específicos del VHC en la infección aguda de la crónica y facilitar la predicción de los pacientes que
personas infectadas por el VIH (que, curiosamente, no tienen menores respues- tienen más probabilidades de eliminar la infección de forma natural463-465.
tas CD8+ específicas para el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus)446,447. Los factores asociados a la dinámica del ARN del VHC y al aclaramiento
Asimismo, Netski448 observó que las respuestas humorales específicas del VHC natural son el sexo, la coinfección, el genotipo CC del IFN-λ y el genotipo 2
mostraban una correlación indirecta con la supresión de los linfocitos CD4+. Por del VHC466. Como ya se ha mencionado, la infección aguda por el VHC
tanto, la depleción de los linfocitos CD4 relacionada con el VIH probablemente va seguida de un aclaramiento espontáneo en, aproximadamente, el 25% de
contribuye a la observación clínica de que la infección por el VIH reduce la los pacientes, mientras que en el resto progresa hacia una infección crónica.
probabilidad de una eliminación espontánea del VHC285. Aparte de la respuesta inmunitaria innata y humoral, ciertos factores del
No se sabe si se produce la replicación del VIH en los hepatocitos, las huésped desempeñan un papel sobre el riesgo de persistencia, como el sexo,
células de Kupffer o las células estrelladas, y si afecta directamente a la la coinfección por el VIH y la genética280,290,467.
replicación del VHC o a la fibrogénesis. Asimismo, se ha deducido que se
produce la replicación del VHC en monocitos y linfocitos, pero solo a un Hepatitis C fulminante
nivel bajo y en una minoría de células224,436. Chung y cols. han descrito que La frecuencia de hepatitis fulminante por el VHC está sujeta a controversia.
las proteínas del VIH, como la p24, y el virus (producido por otras células) En Japón se ha relacionado al VHC con el 40-60% de las hepatitis NANB
pueden aumentar la replicación del VHC in vitro y la expresión del TGF-β1, fulminantes, mientras que es una causa poco frecuente de hepatopatía ful
y que estos procesos pueden bloquearse mediante anticuerpos contra los minante en países occidentales468-470. Esta discordancia podría deberse a
2053
la variación de factores del huésped, de las cepas virales o de ambos. Parece mortalidad atribuible al VHC desde la cirrosis hacia el CHC493. Los estudios
que hay mayor probabilidad de hepatopatía fulminante después de una de modelos proyectan un descenso del 21-27% en la mortalidad asociada a la
hepatitis A aguda en pacientes con hepatitis C crónica subyacente471. cirrosis493. Esta mayor supervivencia también conlleva un aumento del riesgo
de desarrollar CHC de por vida. Estos hallazgos se basan en la suposición

Hepatitis C crónica de que la incidencia del CHC no se modifica con la terapia AAD, si bien ya
El 75% o más de los pacientes con infección aguda por el VHC desarrolla están apareciendo datos de que este tratamiento afectará a la incidencia del
infección persistente con viremia prolongada, como ya se ha comentado CHC494. Un metaanálisis de 18 estudios de la época del IFN sugiere que la
(v. «Persistencia viral») (fig. 154.7). Por tanto, aunque solamente uno de cada respuesta virológica sostenida (RVS) se asocia a una reducción del riesgo
seis casos de hepatitis viral aguda se debe a infección por el VHC, este virus de CHC (riesgo relativo: 0,24; intervalo de confianza del 95%: 0,18-0,31)495.
es la causa infecciosa más frecuente de hepatopatía crónica en EE.UU. Los Está aún por investigar si esto sigue siendo cierto en la época de los AAD.
pacientes con infección persistente suelen presentar pocos síntomas (p. ej., can Los primeros estudios sugieren un descenso mínimo o nulo en el riesgo de
sancio o malestar general), lo que lleva a algunos a no solicitar una con CHC después de la terapia con AAD, mientras que otros refieren un aumento
sulta médica y, por tanto, a que no se diagnostique. Debido a este problema del riesgo de CHC después de la exposición a dicho tratamiento496-499. Sin
y al fracaso del cribado basado en el riesgo para identificar a la mayoría de embargo, estudios más recientes y detallados han mencionado un descenso
las personas que viven infectadas por el VHC en Estados Unidos, los CDC significativo en la incidencia de CHC500,501. Aunque varios grupos han men-
recomiendan ampliar el cribado a todas las personas nacidas entre 1945 y cionado tasas de incidencia bruta más altas de desarrollar CHC en pacientes
1965, es decir, a la cohorte de nacimientos472. que reciben terapia AAD frente a los tratados con regímenes basados en IFN,
La infección por el VHC persiste indefinidamente una vez cronificada. no hay una asociación significativa entre el régimen terapéutico y el riesgo de
La concentración de ALT sérica generalmente fluctúa con independencia CHC después de ajustar varios factores de confusión, como la gravedad
de los síntomas, mientras que la concentración sérica de ARN del VHC se de la cirrosis, la edad, la diabetes y valores bajos de plaquetas y albúmina500.
mantiene bastante constante282,357,473,474. El grado de inflamación presente en Como en el caso de la cirrosis, se han propuesto varios cofactores que
las muestras de biopsia hepática también varía con el tiempo358,475. Algunos intervienen en la aparición del CHC relacionado con el VHC. La coinfección
pacientes desarrollan fibrosis, que suele empezar en las tríadas portales, con el VHB parece aumentar el riesgo de CHC en infectados por el VHC387,502.
aunque puede tender puentes entre estas y las venas centrales, y destruir a la La infección con el genotipo 3 también se ha asociado con el desarrollo de
larga la arquitectura hepática, con progresión hacia nodularidad y cirrosis413. CHC479,503,504. Además, el consumo de alcohol y tabaco, la edad avanzada y el
No hay buena correlación entre la lesión hepática necroinflamatoria, la con- sexo masculino se asocian a CHC en personas infectadas por el VHC387,479.
centración sérica de ALT, la de ARN del VHC y el grado de la fibrosis476. El Se sabe relativamente poco sobre el mecanismo por el que la infección
ritmo de progresión de la fibrosis hepática se ha descrito mediante biopsias crónica por VHC provoca cáncer. El genoma del VHC no sufre transcripción
hepáticas seriadas en dos revisiones sistemáticas amplias de poblaciones inversa a ADN y, por tanto, no puede integrarse en los cromosomas de las
con monoinfección por el VHC y con coinfección por el VHC y el VIH. células del huésped. Las proteínas de la cápside y la NS3 se han asociado con
Las medias de las probabilidades de transición anuales de un estadio a otro actividades de transformación59,505. Existen pruebas consistentes de la acción
han sido de 0,117 y 0,122 (de F0 a F1), 0,085 y 0,115 (de F1 a F2), 0,120 y transformadora directa o indirecta de la proteína de la cápside derivadas de
0,124 (de F2 a F3), y 0,116 y 0,115 (de F3 a F4), respectivamente428,477. Una estudios en ratones transgénicos que desarrollan estos tumores en ausencia
vez establecida la cirrosis, entre el 10 y el 20% de los pacientes con infección de una respuesta inmunitaria264,506. Además, es posible que la NS5A favorezca
por VHC presenta una descompensación clínica en el plazo de 5 años, con el desarrollo de tumores al reprimir la actividad antitumoral de la PKR130. Sin
la aparición de varices esofágicas, ascitis, coagulopatía, encefalopatía o embargo, la replicación crónica del VHC en seres humanos no es capaz por
CHC369-371. En un estudio de 214 personas con hepatitis C crónica y cirrosis sí misma de producir CHC, incluso aunque se acompañe de inflamación, ya
compensada (grado A de Child) seguidas durante un promedio de 114 me que la cirrosis global se aprecia cuando se desarrolla el cáncer. Incluso en el
ses, el 32% desarrolló CHC, con una tasa anual del 3,9%478. modelo transgénico de ratones, el cáncer hepático probablemente aparece
como resultado de un aumento de la renovación de los hepatocitos y una des-
Carcinoma hepatocelular regulación de las rutas de señales proapoptóticas y antiapoptóticas, o la pro-
El CHC primario suele ser una complicación tardía de la hepatitis C crónica ducción de radicales libres hidroxilo capaces de lesionar el ADN celular385,507.
y habitualmente aparece en pacientes con cirrosis479,480. La tasa de desarrollo
de CHC en las personas con cirrosis asociada al VHC es, aproximadamente, Manifestaciones extrahepáticas
del 2-4% al año, con tasas más altas en algunos países481-483. El cáncer de de la infección por el virus de la hepatitis C
hígado asociado al VHC ha sido particularmente evidente en Japón e Italia, Aunque la afectación orgánica terminal más frecuente asociada a la infección
y a menudo aparece tras dos o más décadas de infección480,484. La incidencia crónica por el VHC se produce en el hígado, hay numerosas manifestaciones
está aumentando en Estados Unidos, con nuevos casos de cáncer de hígado extrahepáticas atribuibles a esta infección con consecuencias sobre la morbi-
que ha aumentado el 38% desde 2003 hasta 2012 y una mortalidad asociada que mortalidad. Parece que el aumento de la mortalidad por cualquier causa, como
ha crecido el 56% durante el mismo periodo485. La creciente incidencia se menciona en los pacientes con infección por el VHC, está relacionado, en
de CHC en países occidentales se ha atribuido al incremento previo de la gran parte, con las manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica.
prevalencia de infección por el VHC y al envejecimiento de dichas cohor- Con las terapias basadas en IFN, la RVS se asocia a una disminución de
tes486,487. A escala mundial, existe gran diferencia entre el porcentaje de la mortalidad de cualquier causa, de modo que la salud extrahepática afecta a
CHC atribuido a la infección por VHC. También hay diferencias locales en la infección crónica por el VHC194,508,509. De forma similar, la RVS conseguida
la mortalidad atribuida a CHC o cirrosis dentro de los pacientes infectados con la terapia AAD se asocia a descensos significativos en la mortalidad de
por el VHC. Es probable que estas diferencias se deban a variaciones en la cualquier causa y esto es cierto en pacientes con o sin hepatopatía grave en el
media de edad o en la frecuencia de coinfección por el virus de la hepatitis B momento del tratamiento510,511. El abanico de manifestaciones extrahepáticas
o de otros cofactores del CHC479,480,488,489. de la infección crónica por el VHC es amplio e incluye vasculitis, glomerulone-
En Japón y el sur de Europa, el 50-75% de los casos de CHC se relacionan fritis, neoplasias malignas no hepáticas, cuadros neurológicos y enfermedades
con infección por el VHC484. Un estudio realizado en Italia identificó una metabólicas, como diabetes, resistencia a la insulina y afectación cardiovas-
infección por el VHC en el 71% de los pacientes con cáncer hepático cular512-515. La infección por el VHC se asocia a crioglobulinemia mixta esen-
e infección por el VHB solo en el 15%480. En contraste, en un estudio de cial, glomerulonefritis membranoproliferativa y porfiria cutánea tarda. Hasta la
Taiwán, solamente alrededor del 15% de los casos de CHC se atribuyeron mitad de las personas infectadas por el VHC tienen crioglobulinas circulantes.
al VHC490. La mortalidad por CHC se duplicó en Japón durante la década Sin embargo, solo un pequeño porcentaje desarrolla el síndrome vasculítico de
de 1980, atribuible, sobre todo, al VHC491. En las personas infectadas por crioglobulinemia esencial (tipo II o tipo III con inmunocomplejos policlonales
el VHC en Japón, la mortalidad por CHC supera a la secundaria a cirrosis. circulantes de inmunoglobulina G [IgG] e IgM)516,517. La infección por el VHC
Los informes del Ministerio de Sanidad de Japón indican que este aumento también se relaciona con trastornos linfoproliferativos de los linfocitos B518-520.
de la enfermedad asociada al VHC se debe a la utilización parenteral ilícita La expansión clonal de los linfocitos B en respuesta a antígenos virales
de anfetaminas durante la década de 1950 y la consiguiente propagación del y la producción de inmunocomplejos parecen ser la patogenia primaria de
VHC en la población japonesa. estas enfermedades extrahepáticas521. Estas expansiones clonales se observan
A nivel global, más de la mitad de los pacientes con cirrosis no tratada en pacientes con VHC y linfoma no Hodgkin (LNH), lo que sugiere una
con antivirales fallece de complicaciones de la cirrosis antes de establecer patogenia compartida sólida entre estos cuadros de mediación inmunitaria522.
el diagnóstico de CHC492. Gracias al mayor acceso a la terapia AAD, con El VHC también se asocia a un LNH de linfocitos B grande, difuso y agresivo
la cual es de prever que la erradicación del VHC disminuya el riesgo de y a linfoma folicular; sin embargo, la patogenia probablemente sea diferente,
incidentes descompensadores, es probable que asistamos a un cambio en la con mayor asociación con la infección viral directa de los linfocitos B523. La
2054
glomerulonefritis membranoproliferativa también puede aparecer asociada han descrito pruebas de neutralización parecidas que utilizan partículas de
a crioglobulinemia relacionada con el VHC, habitualmente en ausencia de lentivirus pseudotipificados (v. «Inmunidad humoral»). Las pruebas para
vasculitis228,517. Cada vez hay más datos de que el tratamiento de la infección anticuerpos IgM del VHC no son útiles en clínica.
por el VHC estabiliza o revierte la progresión de la nefropatía, incluyendo la Las pruebas rápidas para el VHC realizadas en el punto de atención en
época de la terapia con AAD524,525. En el 60-80% de los pacientes con porfiria una muestra de sangre capilar obtenida mediante un pinchazo en el dedo
cutánea tarda esporádica (pero no familiar) se ha observado una infección también pueden tener una sensibilidad y una especificidad para la detección
crónica por el VHC526,527. Con menor frecuencia, la infección por el VHC de anticuerpos contra el VHC similares a las obtenidas mediante el análisis
se ha asociado a úlceras corneales de Mooren, síndrome de Sjögren, liquen de la sangre venosa en un laboratorio comercial (>98%) y presentan el valor
plano y fibrosis pulmonar idiopática528. Todavía no se conoce la patogenia de añadido de proporcionar la información con rapidez al paciente y al profe-
estos trastornos. Sin embargo, se ha observado una sialoadenitis similar a la sional562. El OraQuick HCV Rapid Antibody Test (OraSure Technologies)
que aparece en el síndrome de Sjögren en ratones transgénicos que expresan ha obtenido el permiso de la FDA para su uso en la detección de la infección
proteínas de la envuelta del VHC529. La hepatitis crónica C en mujeres se por el VHC en contextos no tradicionales.
ha asociado también a autoanticuerpos tiroideos, tiroiditis de Hashimoto e Antiguamente se utilizaban pruebas serológicas complementarias, como
hipotiroidismo530. el análisis de inmunotransferencia recombinante (RIBA), para mejorar la
La infección crónica por el VHC también se asocia a trastornos meta- especificidad de las pruebas de cribado demostrando contra qué antígeno
bólicos, como resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo 2 y ateroes- del VHC existía reactividad563,564. La FDA autorizó el Chiron RIBA HCV 3.0
clerosis384,531-533. Como ya hemos mencionado, hay pruebas sólidas de un SIA (Chiron Corporation, Emeryville, CA) con este fin, aunque los análisis
vínculo viral directo entre la esteatosis y la infección crónica por el genotipo 3 complementarios de anticuerpos ya no se comercializan en Estados Unidos.
del VHC (v. también «Progresión de la enfermedad»). La prevalencia de la Por consiguiente, el uso de una proporción elevada entre la señal y el punto
esteatosis está aumentada en los pacientes con infección por el genotipo 3 del de corte ha sustituido en gran medida a los análisis de RIBA para mejorar
VHC y la esteatosis mejora con un tratamiento satisfactorio del VHC384,534. En la especificidad de los resultados del EIA559. En los laboratorios clínicos,
los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, que es el más frecuente, las muestras reactivas en EIA con una elevada densidad óptica (p. ej., >3,8
también hay una correlación con la resistencia a la insulina y la esteatosis532,533. para las pruebas EIA de Ortho y Abbott) son casi siempre RIBA positivas o
Varios estudios han demostrado que los pacientes con infección crónica contienen ARN del VHC565. Por tanto, las recomendaciones para el análisis
por el VHC tienen más riesgo de desarrollar diabetes mellitus que los no del VHC suelen indicar que se realice un cribado para los anticuerpos del
infectados y que los controles infectados por el VHB134,535-538. Este riesgo VHC, seguido del análisis del ARN, como se detalla más adelante566,567.
elevado probablemente se deba a la asociación de la infección por el VHC Según las directrices del Public Health Service estadounidense, en todas
y la resistencia a la insulina. La infección por el VHC provoca resistencia a las personas infectadas por el VIH se debería realizar el cribado de infección
la insulina hepática y extrahepática. Se ha comprobado que los pacientes al empezar la asistencia sanitaria568. Dicho cribado debe llevarse a cabo como
infectados por el VHC presentan un modelo de homeostasis aumentado para en las personas sin infección por el VIH, como ya se ha descrito. En las
la valoración de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) en comparación con personas infectadas por el VIH, los títulos de anticuerpos pueden disminuir
las personas no infectadas y con los controles infectados por el VHB539-541. por debajo del nivel de detección, sobre todo cuando la inmunodeficiencia
Además, el aclaramiento del VHC con terapias antivirales basadas en IFN y en es avanzada (recuento de CD4 + <100/mm3)569-572. También se han des-
AAD reduce los valores del HOMA-IR, lo que sugiere que el aclaramiento res- crito casos de serorreversión del VHC asociados a la inmunodepresión y de
tablece la sensibilidad a la insulina542,543. Puede ser difícil dilucidar el impacto seroconversión relacionada con el tratamiento antirretroviral457,573. Por tanto,
del VHC sobre estas enfermedades metabólicas. En un estudio de observación aunque no es frecuente en otros contextos574, en las personas con anticuerpos
amplio se observó que la infección por el VHC se asocia a diabetes mellitus negativos contra el VHC e infección por VIH con una hepatopatía sin origen
hasta que se incluyen los valores de las enzimas hepáticas como factores de conocido debe determinarse el ARN del VHC para excluir la posibilidad de
confusión, atenuando dicha asociación544. Es posible que la elevación de las una infección seronegativa575,576. Además, a los pacientes infectados por el
enzimas hepáticas represente esteatosis y que sea el mediador cierto del riesgo VIH y un riesgo sostenido de exposición al VHC (varones homosexua
de diabetes en los pacientes infectados por el VHC. También es posible que les [VH], usuarios de drogas por vía parenteral [UDVP]) se les deben realizar
la inflamación hepática sea la impulsora de la resistencia a la insulina y del estas pruebas, al menos, una vez al año577.
riesgo de diabetes, y que el virus propiamente dicho desempeñe un papel
menos importante en estas complicaciones metabólicas. Detección del ARN
Aunque normalmente se acepta la relación entre la infección por el El ARN del VHC puede detectarse en plasma y suero mediante varias técni-
VHC con la resistencia a la insulina, la esteatosis y la diabetes, no está tan cas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa con transcrip-
claro que el VHC represente un factor de riesgo independiente para la tasa inversa (RT-PCR), la PCR en tiempo real, la amplificación mediada por
aparición de enfermedad cardiovascular. Los estudios centrados en marca- transcripción (TMA) y métodos de ADN ramificado (ADNr). Inicialmente,
dores de ateroesclerosis normalmente han sugerido mayor riesgo entre los las pruebas usadas para medir la cantidad de virus eran menos sensibles que
infectados por el VHC; sin embargo, los resultados de dichos estudios han las empleadas para detectar el ARN del VHC y tampoco caracterizaban con
sido sumamente variables545-548. Además, los estudios en los que se valora precisión el ARN viral en personas con unos niveles estimados en más de
el infarto de miocardio y la mortalidad de causa cardiovascular han sido 6 log10 UI/ml. Por consiguiente, algunas pruebas están aprobadas por la FDA
contradictorios549-552. Una diferencia en el pronóstico que puede afectar a los de forma específica para la detección y otras para la cuantificación. Los
resultados de dichos estudios es la distinción entre incidentes miocárdicos de análisis de PCR en tiempo real y TMA desarrollados más recientemente
tipo I (p. ej., trombóticos o rotura de placa) y de tipo II (desequilibrios entre cuantifican el virus en un amplio rango de valores y tienen una sensibilidad
aporte y demanda). Al igual que sucede con otras enfermedades metabólicas, comparable (10-50 UI/ml) a los análisis cualitativos578-580.
cada vez hay más pruebas de que la erradicación del VHC con antivirales Varios factores pueden afectar a la estimación de la cantidad del VHC,
reduce las complicaciones cardiovasculares553-555. como el análisis utilizado, el tiempo para la separación del suero, la tempe-
ratura de almacenamiento, el tubo de recogida y el laboratorio que realiza
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO la prueba579,581. Para mejorar la comparación de los resultados de ARN del
DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS VHC, los clínicos deberían utilizar el mismo análisis y laboratorio para
DE LA HEPATITIS C monitorizar a un paciente que reciba tratamiento y los laboratorios deberían
Cribado serológico informar de los resultados cuantitativos en unidades internacionales (UI),
El diagnóstico de la infección por el VHC se basa principalmente en la que se corresponden con una cantidad estandarizada de ARN del VHC en
detección de anticuerpos contra polipéptidos recombinantes del virus y en lugar de usar partículas virales582. Se han publicado algoritmos para la con-
análisis del ARN viral. Ha habido varias «generaciones» de inmunoanálisis versión de los valores de unidades propios de cada análisis comercializado
enzimático (EIA) que detectaban anticuerpos contra secuencias de la NS4, a unidades internacionales583. En personas con infección persistente que
la proteína de la cápside, la NS3 y la NS5556-558. La Food and Drug Adminis- no reciben tratamiento, las concentraciones de ARN del VHC tienden a
tration (FDA) estadounidense ha autorizado al menos seis análisis para la mantenerse estables (con oscilaciones de ½ log10) a lo largo de los años584,585.
detección de anticuerpos contra el VHC en laboratorios comerciales559. La Si no se administra tratamiento, apenas es necesario repetir los análisis del
sensibilidad del análisis de tercera generación se estima en el 97% y permite ARN viral con frecuencia.
detectar anticuerpos del VHC de 6 a 8 semanas después de la exposición560,561.
Estas pruebas detectan la infección pasada o actual por el VHC, no la inmu- Detección del antígeno central
nidad. Se requiere la presencia de ARN del VHC para distinguir entre una El antígeno central del VHC (p21) es una proteína sumamente conservada
infección activa o pasada en personas con anticuerpos contra el virus. Ya se y un componente de la nucleocápside viral, presente en el plasma a lo largo
2055
de toda la infección. La detección del antígeno central del VHC representa VHB, aunque sin pruebas serológicas de inmunidad protectora (título de
otro medio para confirmar la replicación viral activa y ofrece varias ventajas anticuerpo de superficie del VHB <10 UI/ml), debe vigilarse de cerca en
potenciales para la detección del ARN en la era terapéutica actual, en la que busca de signos de reactivación del VHB.
generalmente no se precisa cuantificar el ARN con el fin de optimizar el

tratamiento. Entre las ventajas actuales destacan un tiempo de análisis más Aplicación clínica de las pruebas
breve con el procesamiento automatizado de las muestras y la reducción de para el virus de la hepatitis C
los costes si se compara con la detección del ARN del VHC; sin embargo, La detección de la infección por el VHC comienza con los análisis. En 1998,
un beneficio teórico es el potencial de desarrollar un análisis inmediato y los CDC recomendaron hacer un cribado en las personas con algún factor
más barato, uno de los componentes fundamentales de la puesta en marcha de riesgo para el VHC, como el consumo de drogas por vía parenteral o la
de un tratamiento para el VHC en entornos con recursos limitados586,587. transfusión de sangre antes de 1992 (tabla 154.2). Esa recomendación tuvo
Existen en el mercado varios EIA, aunque la mayoría de los datos clínicos un impacto escaso sobre las pruebas para el VHC, ya que la mayoría de los
proceden de dos análisis (Abbott ARCHITECT HCV Ag [Abbott] y Ortho estudios sugieren que más del 50% de las personas infectadas son conscientes de
HCV Ag ELISA [Ortho Clinical Diagnostics])583,588. La sensibilidad y la su enfermedad (v. «Epidemiología de la hepatitis C»). Por consiguiente,
especificidad de los análisis son altas (el 90-94 y >97%, respectivamente), tanto los CDC como la Preventive Services Task Force estadounidense
aunque la sensibilidad disminuye con valores de ARN del VHC por debajo (USPSTF; recomendación de grado B) recomendaron que a todas las per-
de 3.000 UI/ml587. Los datos clínicos emergentes indican que los análisis del sonas nacidas entre 1945 y 1965 se les realizara, al menos, un análisis del
antígeno central tienen mucha precisión para establecer los resultados VHC472,603. Dado que, aproximadamente, el 75% de todas las personas infec-
del tratamiento del VHC mediante terapias basadas en AAD cuando se tadas por el VHC en Estados Unidos pertenecen a esa cohorte de nacimiento,
comparan con la detección cuantitativa del ARN del VHC586,589,590. esta práctica podría permitir la identificación de casi un millón de nuevos
casos. Los esfuerzos para integrar esa recomendación en la práctica clínica
Genotipo han logrado resultados contrapuestos. Por ejemplo, en una encuesta a nivel
La determinación del genotipo del virus desempeñaba un papel importante nacional de datos de Medicare se demostró un incremento del 91% en las
en la predicción de la respuesta a la terapia basada en el IFN (v. «Diversidad pruebas desde 2011 hasta 2014 después de establecerse las recomendaciones
genética» anteriormente). Con los regímenes de AAD disponibles en la del USPSTF; sin embargo, la tasa de cribado absoluta se mantuvo a un nivel
actualidad, las respuestas muestran ahora una uniformidad alta y varias muy bajo (el 3,26% en 2014)604. En contextos concretos, algunas estrategias
pautas proporcionan tasas de respuesta prácticamente equivalentes, inde- han sido eficaces, como los registros médicos electrónicos e, incluso, leyes
pendientemente del genotipo591,592. Sin embargo, dependiendo del régimen que obligan al cribado del VHC605-609. Dada la naturaleza poco coherente de
de AAD utilizado, la determinación del genotipo y (en algunos casos) del las prácticas de cribado y el reconocimiento de una incidencia creciente del
subtipo (1a frente a 1b) sigue siendo crucial para evaluar la idoneidad del VHC y la carga que supone en las personas que no se encuentran dentro
tratamiento, incluyendo la necesidad de pruebas adicionales para la resis- de esta cohorte de nacimientos, debería considerarse el cribado universal
tencia genotípica en situaciones concretas (v. «Tratamiento de la hepatitis C para el VHC en los adultos, ya que parece coste-efectivo y aumenta el número
crónica» y las secciones sobre «Tratamiento inicial de la infección crónica de personas diagnosticadas y tratadas610.
por el virus de la hepatitis C», «Genotipo 1» y «Resistencia antiviral»)593,594. La infección crónica por el VHC se suele diagnosticar mediante la detec-
El método de referencia para establecer el genotipo y el subtipo del VHC ción de anticuerpos contra el VHC y, después, con la determinación del
se basa en la secuenciación de las regiones core/E1 y NS5B; sin embargo, es ARN del VHC en suero para confirmar si la infección es activa. A medida
poco frecuente que se aplique esta estrategia en la clínica185,595. que han ido evolucionando los tratamientos para el VHC, ha disminuido de
Se han comercializado varios análisis para determinar los genotipos del manera espectacular la importancia que conlleva la cuantificación precisa
VHC basándose en la evaluación directa de la secuencia 5′ no codificante de los valores basales de ARN del VHC y la determinación de los cambios
(5′UTR; equipo Trugene 5′ NC HCV Genotyping; Bayer Healthcare Diag- durante el tratamiento611,612. No obstante, en la mayoría de las situaciones
nostics Division, Tarrytown, NY), así como en la hibridación con sondas se utiliza una prueba cuantitativa de ARN para el VHC con un límite de
de oligonucleótidos no codificantes 5′ específicas del genotipo y de regiones sensibilidad menor de 15-25 UI/ml y un amplio rango lineal. Un resultado
centrales (INNO-LiPa HCV II [Innogenetics, Gante, Bélgica] y Versant negativo del ARN (<15 o <25 UI/ml, dependiendo del análisis específico)
HCV Genotyping Assay 2.0 [Bayer Healthcare Diagnostics Division])596. en un paciente en quien se han demostrado anticuerpos contra el VHC
Los análisis de sonda lineal de primera generación que utilizan solamente mediante EIA indica con más probabilidad que la infección por el VHC se
la 5′UTR sumamente conservada identifican con precisión el genoti ha resuelto. Otras posibilidades son un resultado falso positivo de EIA, un
po, aunque su capacidad es limitada para determinar con precisión el subtipo falso negativo de ARN del VHC o, rara vez, viremia intermitente o de bajo
(1a frente a 1b) y es posible que no sean capaces de distinguir el subtipo 1b grado. Esta última situación puede producirse de forma transitoria en los
de algunos subtipos del genotipo 6597-599. Los análisis de sonda lineal de 2 primeros años de infección, pero es excepcional en la hepatitis C crónica.
segunda generación, que también incluyen secuencias centrales, han
mejorado la capacidad para discriminar entre los subtipos del genotipo 1599.
Los análisis de genotipificación que emplean sondas de oligonucleótidos
TABLA 154.2 Personas en quienes se debería
para la secuencia 5′UTR con el fin de asignar el genotipo y la NS5B para
determinar el subtipo también han mejorado la capacidad para discriminar
realizar un cribado de la infección por el virus
entre los subtipos 1a y 1b (RealTime HCV Genotype II; Abbott Molecular, de la hepatitis C (VHC)a
Des Plaines, IL)599,600. En los contextos en los que resulta fundamental la PRUEBAS
determinación del subtipo para la toma de decisiones terapéuticas debe ALTA PREVALENCIA POSTEXPOSICIÓN
usarse un análisis de segunda generación (ya sea mediante una sonda lineal o
Personas que alguna vez han consumido drogas Personas con exposición
una sonda de oligonucleótidos) dirigido a dos regiones del genoma del VHC. inyectadas percutánea o exposición
Personas nacidas en 1945-1965 intensa a través de
Otras pruebas de laboratorio Personas con elevación de las concentraciones las mucosas a sangre
En las personas con infección confirmada por VHC, algunos médicos reali- de aminotransferasas VHC-positiva
zan de forma rutinaria análisis para otras enfermedades relacionadas. Las Personas en hemodiálisis Niños nacidos de madres
pruebas habituales son las del VIH, el antígeno de superficie de la hepatitis B Personas que recibieron transfusiones o con infección por VHC
trasplantes de órgano, incluidos concentrados En las parejas sexuales
y la susceptibilidad a infecciones por el VHA y el VHB, así como el cribado de factores de la coagulación producidos de personas con infección
de otras causas subyacentes de hepatopatía como, por ejemplo, hepatopatía antes de 1987 o una transfusión o un trasplante por VHC se debería plantear
autoinmunitaria, hemocromatosis, enfermedad de Wilson y deficiencia de órgano antes de julio de 1992 el cribado del VHC, aunque
de α1-antitripsina575. Con el reconocimiento reciente de brotes de VHB Personas en contextos donde se ha demostrado el riesgo de transmisión
durante la terapia del VHC con AAD en pacientes con infección previa por una prevalencia elevada de VHC y donde la durante las relaciones
evaluación de los factores de riesgo puede ser sexuales es bajo
el VHB, incluyendo a unos pocos pacientes con positividad aislada deficiente (p. ej., presos, pacientes que acuden
por el anticuerpo IgG central del VHB, se recomienda ampliar las pruebas a clínicas de enfermedades de transmisión
basales de una exposición previa al VHB598-602. A todos los pacientes con un sexual situadas en barrios deprimidos y
resultado negativo de la prueba del anticuerpo de superficie para la hepatitis B algunos servicios de urgencias de hospitales
(<10 mUI/ml) se les debe realizar un cribado de una infección previa por universitarios)
el VHB mediante una prueba de VHB central total o de anticuerpos IgG. a
Véanse las directrices del Public Health Service estadounidense de 1998
El tratamiento del VHC en pacientes con indicios de exposición previa al para consultar las recomendaciones completas sobre el cribado del VHC739.
2056
En la infección aguda por VHC, o en estados de inmunosupresión, Marcadores sanguíneos no invasivos
un EIA negativo no excluye la infección por el VHC. El análisis del ARN de fibrosis hepática
del virus es útil si se sospecha una infección aguda seronegativa por el Se ha pensado en muchos marcadores séricos de fibrosis como sustitutos
VHC, porque el ARN viral puede detectarse en un plazo de 2-3 días tras de la biopsia hepática620. En diferentes estudios se han evaluado las enzimas
la exposición, mientras que los anticuerpos son detectables un promedio hepáticas, como la ALT, la AST y la γ-glutamil transpeptidasa (GGT), la
de 7-8 semanas después 273,274. Los análisis de ARN viral pueden usarse determinación directa o indirecta de moléculas sintetizadas o procesadas
también para detectar la infección por el VHC en personas con resultados en el hígado, como el tiempo de protrombina, el recuento plaquetario y la
negativos de EIA contra el VHC, en quienes se sabe que tienen enferme- concentración de albúmina sérica, la bilirrubina, la γ-globulina y la apolipo-
dades asociadas a menor producción de anticuerpos, como la infección proteína A1, así como marcadores de inflamación, fibrinólisis, fibrogénesis o
por VIH y hemodiálisis. de activación de células estrelladas (YKL-40, ácido hialurónico, péptido N del
procolágeno III, TGF-β, α2-macroglobulina y α2-globulina). Sin embargo,
Estadificación de la fibrosis hepática estas pruebas individuales no son lo bastante sensibles ni específicas para
Existen diferentes estrategias para estadificar la fibrosis hepática en los desempeñar un papel significativo en la toma de decisiones clínicas.
pacientes con infección crónica por el VHC. Dado que la toxicidad y la efi- La validez de los análisis sanguíneos para determinar la fibrosis hepática
cacia del tratamiento para la hepatitis C ha mejorado de manera espectacular, se ha mejorado con el uso de algoritmos que combinan múltiples resultados
las estrategias preferibles para la estadificación se han alejado de la biopsia individuales620. Los algoritmos más accesibles son aquellos que utilizan
hepática hacia la determinación de marcadores séricos de fibrosis y hacia parámetros de laboratorio comunes, con o sin la edad del paciente, e inclu-
modalidades radiográficas (p. ej., elastografía; v. más adelante), y a menudo yen el índice de fibrosis 4 (FIB-4) y el índice del cociente AST/plaquetas
combinadas. A pesar de los adelantos terapéuticos, la estadificación adecuada (APRI)621,622. El APRI utiliza el recuento de plaquetas y el valor de AST para
de la fibrosis sigue siendo crucial para seleccionar el régimen farmacológico estimar la probabilidad de fibrosis avanzada o de cirrosis. La utilización de
adecuado y el tratamiento óptimo del paciente (p. ej., varices esofágicas y un valor de corte ≤0,5 proporciona un valor predictivo negativo (VPN)
cribado de CHC). alto (86-90%) para fibrosis avanzada; por el contrario, el valor predictivo
positivo (VPP) para cirrosis aplicando un valor de corte de 2 no es tan firme
Biopsia hepática (57-65%)621. A modo de ejemplo, en 192 pacientes con hepatitis C crónica
Aunque la biopsia hepática sigue siendo el método definitivo para evaluar puede predecirse con precisión una fibrosis significativa en el 51% de ellos
el estadio de lesión hepática asociado a la infección por el VHC, rara vez usando el APRI, el cual se calcula dividiendo el valor de AST (dividido por
se utiliza en la era actual del tratamiento del VHC, dada la gran eficacia el valor superior de la normalidad) por el recuento de plaquetas (10 9/l) y
de los tratamientos, independientemente del estadio de la fibrosis y la multiplicándolo por 100623.
ausencia de efectos adversos frecuentes asociados al tratamiento o de De forma similar, el FIB-4 utiliza la AST, la ALT y el recuento de pla-
toxicidad. La biopsia permite identificar otras causas de hepatopatía, quetas, junto a la edad del paciente, para estimar la probabilidad de fibrosis
como el consumo de alcohol o la hemocromatosis, y también aporta avanzada o cirrosis. Los valores de corte típicos son menores de 1,45, con un
información esencial acerca de procesos diferentes relacionados con VPN alto para fibrosis avanzada (95%) y mayores de 3,25, con un VPP del
el VHC: necrosis periportal (necrosis parcheada o de interfase), lesión 82% para fibrosis avanzada622. El FIB-4 también se ha validado en poblacio-
parenquimatosa, inflamación portal y fibrosis413,475,613. Se han propuesto nes coinfectadas con el VIH y predice los resultados clínicos624. Otros grupos
varios sistemas para determinar el grado de la inflamación y estadificar han publicado éxitos variables con los algoritmos de fibrosis «multitest»
la fibrosis (tabla 154.3)613-615. diseñados para detectar una fibrosis significativa (METAVIR 2-4) o cirrosis
La biopsia hepática presenta limitaciones significativas. Pese a que se han (METAVIR 4) en pacientes con hepatitis C crónica, con o sin coinfección
descrito variaciones entre los observadores, la principal preocupación corres- por el VIH623,625-627. Es importante reconocer que estos dos índices son relati-
ponde a la falta de sensibilidad de la prueba (incapacidad para detectar una vamente específicos, siempre y cuando no haya otros procesos que afecten a
fibrosis significativa) que depende del tamaño de la muestra tomada616-618. los marcadores utilizados; sin embargo, solamente exhiben una sensibilidad
Las muestras tisulares menores de 15 mm de longitud son especialmente moderada para fibrosis avanzada o cirrosis y, por tanto, pueden pasarse por
propensas a pasar por alto una enfermedad significativa. Sin embargo, alto pacientes con una fibrosis clínicamente significativa628.
incluso en ensayos clínicos controlados de forma cuidadosa, el tamaño El grupo europeo MULTIVIRC observó que una combinación de mar-
medio de la biopsia hepática suele ser menor de 20 mm619. También puede cadores (α2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, GGT, ALT
haber complicaciones, como una hemorragia grave, aunque es infrecuente y bilirrubina total) lograba VPN y VPP relativamente altos para detectar
(<1%)616,617. La «instantánea» histológica del estado de inflamación y fibrosis una fibrosis hepática significativa629. Sin embargo, los VPN y VPP altos
en ese momento tampoco predice la evolución futura de la enfermedad con necesitaban una puntuación que solo concernía al 12 y al 34% de las perso-
el nivel de certeza esperado para una prueba invasiva. Las contraindicaciones nas, respectivamente. Además, la prueba no parece predecir la progresión
para la biopsia hepática son la coagulopatía no corregible y los signos clínicos futura a fibrosis ni la enfermedad presente337. Este análisis se comercializa
de cirrosis descompensada. en Estados Unidos (FibroSURE, LabCorp, Burlington, NC).
TABLA 154.3 Comparación de los sistemas de gradación de la fibrosis hepática en personas infectadas
por el VHC
BIOPSIA HEPÁTICA PRUEBA NO INVASIVA
HALLAZGO HISTOLÓGICO Hai modificada615 Metavir614 Knodell613 FibroScana,631 FibroTest629 APRI623
Sin fibrosis 0 0 0 <0,21
Expansión de algunas zonas portales 1 1 1
Expansión de la mayoría de las zonas portales 2 1 1 <7,1 0,27-0,31 ≤0,5
b
Expansión de la mayoría de las zonas 3 2 3 7,1-9,4 0,48-0,58
portales y algún puente
Expansión de la mayoría de las zonas 4 3c 9,5-12,4 0,58-0,72 >1,5
portales y puentes evidentes
Puentes muy evidentes y nódulos ocasionales 5 3
Cirrosis 6 4 4 12,5 >0,74
a
FibroScan es una técnica radiológica. FibroTest se comercializa como FibroSURE en Estados Unidos. Se han usado otros umbrales para algunas de estas pruebas no invasivas.
V. «Marcadores no invasivos de fibrosis hepática» en el texto.
b
Más de 1 tabique.
c
Tabiques portales centrales.
APRI, índice de la proporción AST/plaquetas; HAI, índice de actividad histológica.
2057
Las precisiones diagnósticas de varios paneles de marcadores varían cirrosis para evaluar la presencia de varices esofágicas y proporcionar un
según los estudios. En una revisión sistemática, Chou y cols. describieron tratamiento y un seguimiento adecuados637.
unos valores medios de área bajo la curva operativa del receptor (ROC) de
0,82-0,9 para la detección de cirrosis utilizando estos algoritmos en compara- EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C

ción con la biopsia620. La homogeneidad del aparente «techo» de la precisión El VHC se transmite en la mayoría de los casos a través de exposición percu-
de estas pruebas puede reflejar un error en el estándar de referencia, que es tánea a la sangre. Sin embargo, la forma de transmisión predominante puede
la biopsia, en lugar de una imprecisión de las propias pruebas sustitutas630. cambiar con el tiempo y variar entre países, e incluso dentro del mismo
país. En los países desarrollados, la mayor parte de las infecciones por el
Pruebas de imagen VHC se deben al consumo de drogas por vía parenteral, a pesar de que las
La medición de la rigidez hepática (MRH) mediante elastografía de transición se transfusiones sanguíneas fueron anteriormente una fuente importante de
ha desarrollado como un método no invasivo para determinar el grado de fibro- infección. El VHC también puede transmitirse por vía sexual y de madre a
sis hepática en personas con hepatitis C crónica631-633. Partiendo de la premisa de hijo, aunque estas formas de transmisión son relativamente poco frecuentes
que la fibrosis hepática puede predecirse midiendo la rigidez hepática, este dis- comparadas con el VHB. El VHC también puede transmitirse por procedi-
positivo similar a un ecógrafo proporciona una serie de medidas (disparos) de mientos médicos percutáneos cuando existe un fallo en los protocolos de
la rigidez hepática que oscilan entre 2,5 y 75 kilopascales (kPa). Por lo general, control de la infección. Esta vía de transmisión es especialmente significativa
se realiza el promedio de 10 mediciones individuales. Los resultados menores en contextos con pocos recursos para mantener los estándares de control
de 7,5 y mayores de 12,5 kPa suelen mostrar una elevada correlación con una de la infección. Las prácticas médicas no seguras son la vía de transmisión
fibrosis nula/mínima o con cirrosis, respectivamente378,634. Una limitación de dominante a nivel mundial.
la prueba es que, en cerca del 20% de las personas no se obtiene un resultado
válido, lo que puede suceder si el aparato no recibe 10 disparos válidos, si la Prevalencia del virus de la hepatitis C
proporción de disparos válidos es menor del 60% o si el rango intercuartil Se han descrito casos de infección por el VHC en casi todos los países donde se
de los resultados de los disparos dividido entre la mediana es mayor que el ha estudiado, lo que indica que el VHC, a diferencia del VIH, tiene una
valor de dicha mediana634. La obesidad, el sexo femenino, la inexperiencia distribución global de larga trayectoria. Recientemente se han actualizado
del médico y una edad mayor de 52 años se asocian a resultados no válidos. las estimaciones de la prevalencia global de la infección virémica por el
También se han descrito estimaciones falsamente altas de fibrosis hepática en VHC, situándola en 71,1 millones de personas (aproximadamente, el 1%
caso de inflamación aguda y de la ingesta reciente de alimentos635. Una prueba de la población); a pesar de la prevalencia de la infección, hay una notable
de rigidez hepática (FibroScan) fue autorizada para su uso en Estados Unidos disminución desde las estimaciones previas de 185 millones de personas
en 2013, pero se lleva usando en Europa desde 2003. Un aspecto interesante de con anticuerpos anti-VHC positivos en 2005, gracias a la actualización y a
la elastografía para diagnosticar la cirrosis es que puede aportar información la reducción de la prevalencia previamente estimada en África subsaharia-
adicional a medida que la MRH aumenta por encima de 12,5 hasta el límite na206,641. En los países desarrollados, la prevalencia del VHC es generalmente
de 75 kPa. Los datos sugieren que una MRH ≥21 kPa guarda una relación del 1-2% en la población general. En los National Health and Nutrition
estrecha con un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) ≥10 mm Hg, Examination Surveys (NHANES) seriados se ofrece una estimación de la
que es el estándar de referencia aceptado para el diagnóstico de hipertensión prevalencia de la hepatitis C en Estados Unidos. Un muestreo aleatorio de
portal636,637. Estos datos han sido adoptados por la American Association for los hogares desde 2003 hasta 2010 sugería que 3,6 millones de personas
the Study of Liver Diseases (AASLD), formulando la recomendación de que el tenían anticuerpos contra el VHC, lo que supone el 1,3% de la población
cribado para varices esofágicas puede demorarse en los pacientes con cirrosis general642. El grupo de edad con las cifras de infección máximas abarca dos
compensada, recuentos de plaquetas >150.000/mm3 y un MRH <20 kPa637. décadas, con el 41% de las infecciones en el grupo de 40-49 años y el 38%
Con la ecografía, la tomografía computarizada y la resonancia magnética en el grupo de 50-59 años. Entre los factores epidemiológicos que se asocian
se pueden detectar las hepatopatías importantes. Estas modalidades permiten a las infecciones por el VHC están el sexo masculino, la raza negra no his-
detectar la presencia de un hígado nodular pequeño, ascitis, esplenomegalia, pana, un nivel educativo por debajo del grado de instituto y unos ingresos
varices intraabdominales y CHC. Sin embargo, aunque estas técnicas de económicos dos veces por debajo del nivel de pobreza642. Las estimaciones si
imagen pueden ser útiles en el control de la cirrosis conocida (en el cribado se tienen en cuenta los grupos de población de alto riesgo, como los presos
de CHC), no son sensibles para detectar fibrosis y no deben usarse para la o las personas sin hogar, sugieren que en Estados Unidos hay, al menos,
estadificación inicial de una infección por el VHC. La modificación de la 5,2 millones de personas con resultados positivos para anti-VHC643. Com-
EM al añadir RMH o elastografía de resonancia magnética (ERM) logra parando con encuestas de NHANES previas, la prevalencia global del VHC
resultados tan buenos o, incluso, mejores que la elastografía basada en eco- ha ido disminuyendo en EE.UU. con el envejecimiento de la cohorte con la
grafía638. Las limitaciones más importantes de esta modalidad son sus costes máxima prevalencia del VHC. Dado el envejecimiento de la epidemia del
y su limitada disponibilidad, ya que se necesita un equipo especializado. VHC en EE.UU., aproximadamente el 75% de todas las personas infectadas
por el virus en EE.UU. habían nacido entre 1945 y 1965472. El hallazgo de
Estrategia para la estadificación de la hepatopatía que alrededor de la mitad de las personas infectadas por el VHC ignoran su
La estadificación de la hepatopatía tiene dos aplicaciones clínicas principales. estado, junto con el mejor resultado del tratamiento, motivó que los CDC
Una es establecer la duración apropiada del tratamiento y la otra determinar hicieran un llamamiento para que a todas las personas nacidas entre 1945
si existe cirrosis, porque sería una indicación para el cribado rutinario de y 1965 se les realizara el análisis de anticuerpos contra el VHC, además de
complicaciones de hipertensión portal y CHC. En la época del tratamiento quienes tuviesen factores de riesgo evidentes603. Sin embargo, con el cambio
vigente del VHC, la aplicación principal de la estadificación es la detección en marcha de la epidemiología del VHC en EE.UU., estas estrategias de
de la cirrosis. La sensibilidad relativa de las mediciones de la RMH (Fibro cribado han dejado de ser adecuadas para captar muchas infecciones nuevas,
Scan) para la detección de cirrosis y su alta tolerancia condicionan que este de modo que es preciso actualizarlas (p. ej., cribado universal del VHC)610.
método sea especialmente atractivo cuando se dispone de él en la práctica La prevalencia de la infección por el VHC muestra una heterogeneidad
clínica. Algunos médicos combinan la evaluación de la rigidez hepática considerable en todo el mundo. En Egipto, la infección aparece en el 5-30%
con los análisis de sangre para evaluar la fibrosis con el fin de aumentar la de la población general644,645. En algunas regiones de Japón, Taiwán e Italia
fiabilidad631. En un estudio, el valor predictivo de las RMH era mejor que se han encontrado tasas igual de altas. Al igual que en Estados Unidos, la
el de la biopsia hepática para predecir la evolución de la hepatopatía en infección por el VHC suele ser más habitual entre personas mayores de
personas con coinfección por VIH/VHC639. Por consiguiente, la biopsia 40 años y no es frecuente por debajo de los 20 años646-649. Este efecto de cohorte
hepática ha visto disminuido su papel en la estadificación de la hepatopatía, indica que la transmisión tuvo lugar a través de una práctica ya interrumpida,
reservándose para casos en los que no se puede descartar la cirrosis de modo como la utilización de remedios tradicionales o la reutilización de agujas de
fiable por otros métodos o cuando otros procesos patológicos deben excluirse inyección646,650,651. Es probable que una campaña para tratar la esquistosomia-
mediante estudio tisular directo. sis por la reutilización frecuente de agujas y jeringuillas fuese responsable
A las personas con hepatitis C crónica y fibrosis en puente o cirrosis de muchas infecciones por el VHC en Egipto y décadas antes en Japón652-654.
(METAVIR 3 o 4) se les debería realizar un cribado de CHC640. Las elevacio- También se han descrito cifras de prevalencia del VHC muy altas en Pakistán
nes de la α-fetoproteína (AFP) sérica pueden indicar el desarrollo de CHC y se han relacionado con inyecciones sin medidas de seguridad655,656. En un
en personas con cirrosis relacionada con el VHC. No obstante, la AFP no es estudio, se estimó que en Pakistán se administra una media de 13 inyecciones
sensible ni específica y la ecografía hepática cada 6-12 meses es el método de por persona al año, la cifra más alta de todo el mundo656.
elección para el cribado del cáncer hepatocelular en pacientes con fibrosis en En algunas zonas urbanas de países desarrollados también se ha regis-
puente o cirrosis secundaria a hepatitis C crónica640. La endoscopia también trado una prevalencia elevada de infección por el VHC. En Baltimore,
se recomienda en la mayoría de los pacientes infectados por el VHC con Maryland, se detectó infección por el VHC en el 18% de los pacientes que
2058
acudieron a un servicio de urgencias y en el 15% de las personas que con- EE.UU. era la transfusión677. Desde la introducción de la prueba EIA para
sultaron en una clínica cercana de enfermedades de transmisión sexual657,658. el cribado del VHC en las donaciones, el riesgo de hepatitis C transmitida
También se ha observado una alta prevalencia (20-40%) de infección por el por transfusión ha disminuido notablemente, hasta menos de 1 por 100.000
VHC entre la población reclusa en California, Maryland y en Texas659. Sin en zonas (como EE.UU.) donde se realiza también un cribado del ARN del
ninguna duda, la utilización previa de drogas por vía parenteral es la causa VHC en los donantes678-680.
fundamental de la adquisición de la infección en estos contextos. Otra vía de contagio del VHC ha sido la administración de hemoderi-
vados contaminados, como la inmunoglobulina681,682. En los últimos años,
Prevalencia del virus de la hepatitis C sin embargo, el riesgo de transmisión por estos productos se ha eliminado
en aquellos con VIH eficazmente gracias a la introducción de disolventes detergentes y de otros
La infección por el VHC se detecta en personas con VIH con mucha más procedimientos para inactivar los virus. El trasplante de un órgano proceden-
frecuencia que en la población general, ya que las vías de transmisión son te de un donante infectado por el VHC casi siempre produce una infección
compartidas. En EE.UU. y Europa, el 15-30% de las personas infectadas por el virus en el receptor seronegativo683 y en un receptor seropositivo puede
por el VIH están coinfectadas por el VHC576,660. Sin embargo, la prevalencia causar una sobreinfección con una cepa diferente del virus684.
de la coinfección por el VIH y el VHC varía notablemente en función de la En la mayoría de los países desarrollados, las agujas contaminadas y
ruta de infección por el VIH, con el 50-95% de coinfección en los adictos a quizás otra parafernalia asociada al consumo de drogas ilegales causan
drogas por vía parenteral infectados por el VIH, comparado con menos del la mayor parte de las infecciones por el VHC. Desde 1992, al menos dos
10% de los varones homosexuales infectados por el VIH661. A nivel global, terceras partes de las infecciones por el VHC en EE.UU. se han relacionado
se calcula que cerca de 2-5 millones de personas infectadas por el VIH están con el consumo de drogas ilegales685. A escala mundial, entre el 50 y el 95%
coinfectadas por el VHC662,663. de los pacientes que reconocen consumir drogas padece infección por el
VHC686-689. Generalmente, la infección aparece en los primeros meses de
Incidencia y transmisión del virus consumo por vía parenteral de estas drogas ilegales. En una cohorte, el
de la hepatitis C 80% de las personas que reconocieron consumir drogas por vía parenteral
Desde aproximadamente el año 2011 se ha observado en EE.UU. una dis- durante 2 o más años presentaba el virus, lo que supone una prevalencia
minución espectacular en las infecciones agudas por el VHC en personas más alta que la del VIH o el VHB686,690. La adquisición temprana del VHC
jóvenes (≤30 años) en entornos no urbanos, con un incremento del 85% se relaciona probablemente con la práctica de los antiguos consumidores
en la incidencia entre 2010 y 2011664. Aunque más del 50% de los estados (infectados) de drogas intravenosas de enseñar a los nuevos iniciados (no in
estudiados a lo largo del periodo 2006-2012 presentaban un aumento mayor fectados) haciendo una demostración en ellos mismos y luego en el nuevo
del 200% en la incidencia del VHC, el epicentro del brote se localizó en la iniciado691. En EE.UU. parece que ha habido una disminución significativa
región de los Apalaches en EE.UU. y la adicción a drogas por vía parenteral de la incidencia del VHC asociada al consumo parenteral de drogas desde
era el principal factor de riesgo664,665. Impulsado por estos cambios, el número finales de la década de 1980685. Sin embargo, aún se dan cifras de incidencia
estimado de infecciones agudas por VHC en EE.UU. ha aumentado año del 5-30% en muchas áreas urbanas. También hay brotes de infección por
tras año desde el 2010, con unas 34.000 infecciones en 2015, una cifra que el VHC en personas de 15-24 años en áreas urbanas y rurales relacionados
probablemente sea una infraestimación666,666a. con la transición al consumo de drogas inyectadas692,693.
El VHC puede transmitirse por otro tipo de exposición percutánea
Bases biológicas de la transmisión no relacionada con drogas, pero no es lo suficientemente frecuente como
Para que el VHC se transmita, es necesario que los viriones infecciosos para aparecer en muchos estudios. Por ejemplo, en algunos trabajos se ha
entren en contacto con células susceptibles que admitan la replicación. Puede relacionado la infección por el VHC con los tatuajes, siendo los realizados
detectarse ARN del VHC en sangre (suero y plasma), saliva, lágrimas, líquido en prisión un procedimiento de riesgo particularmente alto694-696. Las morde-
seminal, líquido ascítico y líquido cefalorraquídeo230,231,667. La sangre con duras humanas, la utilización de algunos métodos de medicina tradicional,
ARN del VHC es contagiosa si se inocula por vía intravenosa (transfusión). como la acupuntura y los rituales que producen escaras pueden relacionarse
Además, se ha comunicado el contagio de un chimpancé por inocula con la infección por VHC697.
ción intravenosa de saliva255. Sin embargo, se dispone de poca información sobre
la infectividad potencial de otros líquidos corporales que contienen ARN del Infección nosocomial
VHC. Tampoco está claro si se pueden infectar otras células distintas a los En todo el mundo, las prácticas médicas no seguras son la vía predominante
hepatocitos (y, por tanto, si la infección requiere una inoculación percutánea de transmisión del VHC. En los países en los que se cuenta con los recursos
directa en el torrente sanguíneo). adecuados para seguir las precauciones universales, la transmisión nosoco-
La transmisión parece potenciarse por la estabilidad del virus en condicio- mial es infrecuente y se asocia al incumplimiento de los protocolos de con-
nes ambientales como en jeringas, gasas o botellas de agua668,669. En un estudio, trol de la infección698,699. Sin embargo, una publicación reciente de España
un inóculo elevado de VHC mantuvo su infecciosidad en cultivo celular tras sugiere que la diseminación nosocomial es una de las formas más evitables de
mantenerlo almacenado en agua embotellada durante 3 semanas669. transmisión del VHC700. Los investigadores analizaron 109 casos de hepatitis
La infección por el VIH también puede potenciar la transmisibilidad del aguda diagnosticados entre 1998 y 2005. En el periodo de 6 meses previo al
VHC. Los datos más concluyentes proceden de estudios en los que se compa- diagnóstico de la hepatitis C aguda, 73 pacientes (67%) tuvieron un ingreso
ra la tasa de transmisión perinatal del VHC desde madres coinfectadas por hospitalario, mientras que el consumo de drogas intravenosas solo se notificó
el VIH y el VIH con las infectadas solamente por el VHC670,671. Se desconoce en 9 pacientes (8%) y el contacto sexual en 6 (5%). Entre los 73 pacientes en
si la asociación de la infección por el VIH con un valor más alto de ARN del quienes el ingreso hospitalario era el único factor de riesgo, a 33 se les realizó
VHC es el motivo de que la transmisión perinatal (y sexual) del VHC sea cirugía y 24 ingresaron en urgencias o en una planta médica; a los 16 pacientes
más frecuente672,673. Hay menos estudios en los que se haya investigado si las restantes se les realizó un procedimiento diagnóstico o terapéutico invasivo.
personas coinfectadas por el VIH y el VHC tienen más probabilidades de En algunos casos se identificó el vector de transmisión (p. ej., receptores de
transmitir al VHC a través de relaciones sexuales, aunque parece que dichas suero salino multidosis, viales de infusión de heparina o colonoscopio)701-704.
personas tienen mucha más probabilidad de transmitir el VIH que el VHC En un ejemplo, 16 personas se infectaron de un único paciente puntual por la
a sus parejas. En un estudio, la infección por el VIH se detectaba en el 13% preparación de inyecciones de radiofármacos705. La transmisión nosocomial
de 162 parejas sexuales femeninas de pacientes hemofílicos coinfectados por del VHC en unidades de hemodiálisis es una preocupación especial relacio-
el VIH y el VHC, mientras que solamente el 3% estaban infectadas por el nada con la contaminación de superficies y el incumplimiento de la higiene
VHC674. La mayor transmisibilidad del VIH a través de las relaciones sexuales de las manos y del uso de guantes en dichas unidades706-708. El cumplimiento
y las recomendaciones relacionadas para prevenir la transmisión del VIH estricto de las precauciones universales puede reducir significativamente el
usando métodos de barrera en cada relación sexual son más que suficientes riesgo de transmisión en las unidades de diálisis666,680,696,709.
para prevenir la propagación del VHC a las parejas sexuales. En las regiones del mundo en vías de desarrollo, la transmisión del
VHC se produce por el uso generalizado (y la reutilización) de material
Transmisión percutánea para inyección y por otras prácticas percutáneas en contextos médicos
La infección aparece en más del 90% de los receptores seronegativos trans- tradicionales y no convencionales. Por ejemplo, un análisis estimó que la
fundidos con sangre procedente de donantes con anticuerpos anti-VHC proporción anual de inyecciones por personas oscilaba entre 1,7 y 11,3,
positivos675,676. Antes de la introducción de las pruebas alternativas no y la reutilización del instrumental sin esterilización era hasta del 75% en
específicas (ALT sérica y anticuerpos antiproteína de núcleo del VHB) y algunas zonas, como el Sudeste asiático710. Como ya se ha comentado, el
de análisis específicos de EIA para la detección de infección por VHC uso generalizado de inyecciones para el tratamiento de la esquistosomiasis
en sangre donada, la causa de cerca del 17% de las infecciones por VHC en parece explicar la prevalencia aproximada del 20% del VHC de la población
2059
en Egipto652. Asimismo, la administración frecuente de inyecciones sin a personas con hepatitis C aguda (p. ej., pareja de un consumidor de drogas
medidas de seguridad explica la mayoría de las infecciones en Pakistán656. parenterales) y la incidencia de transmisión relativamente baja en parejas
El contagio del VHC a trabajadores sanitarios se produce en el 1-2% de larga duración de personas con hepatitis C crónica. Sin embargo, se debe
de los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados por el informar a los pacientes con relaciones monógamas de larga duración sobre

virus711-713. Los estudios de estos accidentes indican que el riesgo de contagio el bajo riesgo de transmisión futura y, según las normas del Public Health
es intermedio (aproximadamente, el 3% de las exposiciones documentadas en Service estadounidense, animarlas a comentar este riesgo y a utilizar métodos
huéspedes susceptibles) entre el del VIH (aproximadamente, el 0,3%) y anticonceptivos de barrera con sus parejas sexuales575,739.
el del VHB (aproximadamente, el 30%)711,713,714. Aunque los pinchazos con
agujas huecas suponen la mayor parte de los contagios documentados, se han Transmisión vertical
descrito casos de infección después de salpicaduras de sangre en la conjuntiva La transmisión del VHC de la madre al hijo es poco habitual. Las esti-
y de pinchazos con agujas macizas715. A pesar de este riesgo, la prevalencia maciones de la frecuencia de transmisión perinatal oscilan entre el 0 y el
de la infección entre los trabajadores sanitarios y odontológicos es inferior 4% en los estudios más amplios670,740-742. No se conoce la cronología de la
o similar a la de la población general716-718. transmisión. Sin embargo, se ha detectado ARN del VHC 1 mes después
El VHC también pueden transmitirlo los trabajadores sanitarios a los del nacimiento en niños alimentados con lactancia artificial y en nacidos
pacientes719,720. La realización de procedimientos en los que se pueden pro- mediante cesárea, lo que sugiere que la transmisión es intrauterina, al menos
ducir lesiones percutáneas (p. ej., cirugía intratorácica) es una característica en algunas ocasiones741. Debido a la transferencia pasiva de anticuerpos anti-
común. En estudios comunitarios realizados en EE.UU., los pacientes con VHC maternos, el diagnóstico de la hepatitis C del lactante debe basarse en la
infección aguda por VHC habitualmente no refieren una relación reciente detección de ARN del virus o en la persistencia de anticuerpos después de los
con trabajadores sanitarios y las restricciones no son sistemáticas para los 18 meses de vida. Los casos de transmisión vertical del VHC están abocados
trabajadores sanitarios con infección por este virus 685. Por tanto, aunque a un aumento espectacular en EE.UU. debido a la expansión epidémica del
el contagio nosocomial es una causa destacada de infección en países en virus en personas jóvenes por el consumo de drogas por vía parenteral. Por
vías de desarrollo, es infrecuente cuando los recursos permiten adoptar ejemplo, desde 2011 hasta 2014, la tasa de detección del VHC en mujeres
precauciones universales. en edad fértil en Kentucky aumentó el 213%; durante este mismo intervalo
de tiempo, hubo un aumento del 124% en los lactantes nacidos de madres
Transmisión sexual infectadas con el VHC (1,6% de las recién nacidos en Kentucky)743.
Aunque es difícil demostrar el contagio de hepatitis C en las relaciones Se ha detectado ARN del VHC en la leche materna744. Sin embargo,
sexuales, hay cada vez más pruebas indirectas de que ocurre. Se ha detectado en la mayoría de los estudios, el riesgo de transmisión del virus es similar en
ARN del VHC en el semen y la saliva230,721, y tanto las personas con muchas niños alimentados con lactancia materna y con lactancia artificial670,745,746. Ni
parejas sexuales como las dedicadas a la prostitución tienen una prevalencia los CDC ni la American Academy of Pediatrics recomiendan que las madres
más elevada del VHC722,723. En muchos estudios de familias de pacientes con hepatitis C utilicen lactancia artificial para evitar la transmisión del
infectados por el VHC llevados a cabo en Japón y Europa, las parejas sexuales VHC739,747. Asimismo, aunque en un estudio se observó una disminución de
del paciente generalmente eran los únicos contactos familiares con mayor la transmisión perinatal del VHC en mujeres a quienes se les había realizado
riesgo de contagio por la misma variante viral y las probabilidades aumentan cesárea programada, no se recomienda esta medida de forma sistemática
con la duración de la relación722,724-726. en las madres infectadas por el virus671,739. En una revisión sistemática no se
Por otra parte, hay datos que indican que la transmisión sexual del VHC ha identificado ninguna intervención que reduzca claramente el riesgo de
es relativamente infrecuente en parejas monógamas. Los estudios de parejas transmisión vertical del VHC748.
sexuales de larga duración de pacientes hemofílicos y receptores de transfusión
infectados por el VHC suelen mostrar una evidencia escasa o nula de transmi- Cofactores de transmisión
sión del VHC, incluso si se mantienen relaciones sexuales sin protección727-730. Los factores de riesgo para la transmisión del VHC se relacionan, sobre
Vandelli y cols. estudiaron a 895 parejas sexuales monógamas de personas todo, con la probabilidad de que el virus llegue al torrente sanguíneo del
con hepatitis C crónica en más de 8.000 personas-años y no observaron casos receptor. La concentración de ARN viral del donante importa, sobre todo,
convincentes de transmisión del virus, a pesar de que había un promedio de en los valores extremos. En una revisión de 2.022 exposiciones parenterales,
1,8 relaciones sexuales sin protección por semana731. Asimismo, Terrault y cols.732 sexuales y perinatales al VHC, solo transmitieron el virus los pacientes con
estudiaron a 500 personas anti-VHC positivas y a sus parejas heterosexuales viremia detectable749. La transmisión no parenteral (p. ej., perinatal) del VHC
de larga duración. Basándose en un seguimiento de 8.377 personas-años, la es infrecuente si el grado de viremia es bajo750. Algunos estudios (pero no
máxima tasa de incidencia de transmisión del VHC por las relaciones sexuales era todos) indican que la infección por VIH puede ser un cofactor destacado
del 0,07% anual732. La prevalencia de hepatitis C en varones homosexuales en la transmisión sexual y vertical670,674,751, posiblemente porque la infección
(VH) también suele ser inferior a la de otras infecciones, como el VIH, el VHB por el VIH se asocia a concentraciones más altas de ARN del VHC672,673,752.
y la sífilis, en las que la transmisión sexual está bien demostrada; también se ha
observado que la prevalencia del VHC en los VH es mayor que en la población TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
general733,734. En un estudio, se comprobó que solo el 4,6% de una cohorte de CRÓNICA
VH estaban infectados por el VHC, frente al 81% por el VHB735. El tratamiento de la hepatitis C crónica ha sufrido una evolución notable.
También se ha mencionado la transmisión del VHC en VH infectados En las directrices de la AASLD y la Infectious Diseases Society of America
por el VIH, incluyendo varios brotes recientes360,736,737. En un brote reciente, (IDSA) publicadas en internet (www.hcvguidelines.org) se ofrecen más
60 varones infectados por el VIH que adquirieron el VHC mantenían más detalles de las recomendaciones actuales.
prácticas de riesgo sexual y tenían más probabilidades de compartir drogas A lo largo de los últimos 5 años, la FDA ha aprobado nueve regímenes
por vía nasal o anal en el año previo que 130 controles que no adquirieron terapéuticos por vía oral libres de IFN para la infección crónica por el VHC
la infección por el VHC360,736,737. Informes similares se han publicado en capaces de inhibir la replicación del virus, eliminar la infección y mejorar la
otros países europeos, Australia y EE.UU. Aunque resulta difícil descartar historia natural de la enfermedad. Estos regímenes han permitido ampliar
la posibilidad de una inyección previa no reconocida (o no recordada) de el acceso a poblaciones previamente «difíciles de tratar», incluyendo a los
drogas por vía parenteral en estas situaciones, cada vez hay más artículos en pacientes con una coinfección por el VIH, nefropatía crónica o cirrosis
los que se recalca que la infección por el VHC supone un riesgo importante descompensada; receptores de trasplante hepático y renal, y adolescentes.
para los VH, especialmente para los que practican relaciones de alto riesgo. Los mayores conocimientos sobre la replicación del VHC y la resolución a
Además, hay numerosos brotes bien documentados del VHC entre varo nivel atómico de las estructuras de varias enzimas virales fundamentales han
nes que no refieren otro factor de riesgo que el haber mantenido relaciones proporcionado objetivos para agentes antivirales específicos (v. fig. 154.3).
homosexuales722,724,738. En general, estos brotes ocurren en personas infec-
tadas por el VIH y se han asociado a prácticas de alto riesgo, como las Respuestas al tratamiento
penetraciones anales y vaginales con el puño cerrado, que podrían causar Respuesta virológica
desgarros mucosos, así como el consumo de drogas no inyectables. El objetivo principal del tratamiento es prevenir las complicaciones de la
Por tanto, los datos disponibles sugieren que el VHC puede contagiarse a hepatitis C crónica mediante la eliminación de la infección. El tratamiento
través de las relaciones sexuales, pero es muy poco frecuente en poblaciones puede eliminar la infección de forma permanente, de tal modo que no se
que no sean VH con VIH-positivo. Se ha propuesto que la transmisión sexual detecte ARN del virus en sangre e hígado, que disminuyan los títulos de anti-
se produce con más frecuencia a partir de personas con infección aguda cuerpos contra el VHC (aunque raras veces hasta un valor indetectable) y que
por el VHC que a partir de pacientes con hepatitis C crónica. Esto podría mejore o remita la anatomía patológica hepática dependiente del VHC753,754.
explicar la alta prevalencia en contextos en los que es probable la exposición En consecuencia, la respuesta al tratamiento se controla principalmente
2060
mediante la determinación de ARN viral en varios momentos clave. En el de los virus ARN, y cuarto, la ribavirina puede modular el equilibrio Th1/
contexto de la terapia con AAD, la prueba puntual más relevante se deno- Th2 en la respuesta inmunitaria del huésped775-778. Cuando se administra
mina respuesta virológica sostenida (RVS), definida por la ausencia de ARN sola, la ribavirina parece reducir las concentraciones de enzimas hepáticas
del VHC en el suero 12 semanas después de la conclusión del tratamiento. en el 21-43% de los pacientes779-781. Sin embargo, los niveles de ARN viral se
En ocasiones, la RVS se modifica para indicar el número de semanas después redujeron de forma significativa únicamente en un pequeño porcentaje
del tratamiento cuando no se detecta ARN del VHC (p. ej., RVS12 significa de los que recibieron esta monoterapia. La ribavirina tiene una semivida de
que no existe ARN viral detectable 12 semanas después de interrumpir 12 días cuando se emplea en dosis múltiples y puede administrarse 1-2 veces al
el tratamiento). La FDA ha aceptado la RVS12 como marcador de éxito del día. Es interesante señalar que la importancia clínica de la ribavirina parece
tratamiento. La recidiva se define cuando el ARN del VHC se detecta de residir en su capacidad para evitar las recidivas y en mejorar la eficacia de
nuevo una vez finalizado el tratamiento en personas que lograron una carga las pautas de AAD en algunos grupos de población difíciles de tratar, como
viral indetectable durante el tratamiento. La recidiva ocurre normalmente aquellos con cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) y las sustituciones
en las 12 primeras semanas tras la conclusión del tratamiento. La pérdida asociadas a resistencias (SAR)593,782-784.
de respuesta (breakthrough) consiste en un aumento mayor de 1 log10 de la
concentración del ARN del VHC en un paciente que aún está en tratamiento. Inhibidores de la proteasa
Un virus indetectable al final del tratamiento se denomina respuesta al final El primero de los denominados inhibidores de acción directa de la replica-
del tratamiento (RFT). La valoración de la respuesta virológica en momentos ción del VHC tenía como diana la serinproteasa de la NS3/4785. En un estudio
puntuales (semana 4 o 12) era esencial en la época del IFN. Dada la potencia inicial de fase I, 31 pacientes con infección por el genotipo 1 recibieron
de los regímenes AAD actuales, ya no se utilizan las respuestas en momentos tratamiento con BILN 2061 por vía oral dos veces al día durante 2 días y
puntuales precoces (semana 4) para predecir el resultado del tratamiento; a se observaron reducciones de la concentración del ARN del VHC de 2 a
pesar de esto, las compañías aseguradoras pueden solicitar el valor de ARN 3 log10 copias/ml785. Aunque la evaluación de ese compuesto en una fase
del VHC en la semana 4 para completar el tratamiento611. posterior se interrumpió debido a su toxicidad, otros compuestos (boce-
previr y telaprevir) fueron autorizados en 2011 para utilizarlos en la infec-
Respuestas histológicas y clínicas ción por el VHC de genotipo 1 en combinación con IFN y ribavirina786.
al tratamiento Estos fármacos se vieron limitados por la frecuencia de su dosificación, la
Hay pruebas consistentes de que los hallazgos histológicos hepáticos (sobre limitación del alcance del genotipo, así como por la tolerancia y eficacia
todo inflamación, pero en algunos casos fibrosis) y los resultados clínicos relativamente inadecuadas, por lo que rápidamente fueron reemplazados por
a largo plazo mejoran en los pacientes tratados con antivirales, incluidos combinaciones de AAD sin IFN, las cuales empezaron a estar disponibles
los AAD, sobre todo en pacientes que logran una RVS755-763. En un estudio en 2013. Ambos han dejado de fabricarse en EE. UU. Otros inhibidores de
retrospectivo se evaluó la evolución de 479 personas con hepatitis C crónica la proteasa de primera generación activos frente a una gama más amplia
durante una mediana de 2,1 años después recibir un tratamiento basado en de virus y administrados una vez al día fueron aprobados como parte de
IFN-α. El riesgo de complicación clínica (insuficiencia hepática, cáncer de terapias de combinación de AAD. Por ejemplo, el simeprevir fue aprobado
hígado o fallecimiento) fue mucho menor en el 30% que había logrado una para tratar la infección por el genotipo 1 en combinación con un inhibidor
RVS en comparación con los otros760,764. En otro estudio de 530 personas de la polimerasa de la NS5B (sofosbuvir; v. más adelante); el grazoprevir
con fibrosis avanzada o cirrosis (estadios de fibrosis de Ishak 4-6) que se fue aprobado para tratar la infección por el genotipo 1 y 4 combinado con
siguieron durante una mediana de 8,4 años después de un tratamiento contra elbasvir (un inhibidor de la NS5A), y el paritaprevir fue aprobado para tratar
el VHC basado en IFN se observó que la mortalidad a los 10 años en las la infección por el genotipo 1 combinado con ombitasvir (inhibidor de la
personas con RVS era del 8,9% en comparación con el 26% en los que no la NS5A) y dasabuvir (inhibidor no nucleosídico de la NS5B), con o sin ribavi-
lograron765. La tasa de mortalidad o de trasplante por causas hepáticas a los rina, dependiendo del genotipo, y para el tratamiento de la infección por el
10 años era del 1,9% en caso de RVS frente al 27,4% sin RVS. En otro estudio genotipo 4 combinado con ombitasvir y ribavirina251,787,788. La limitación de
realizado en más de 17.000 veteranos estadounidenses que comenzaron un estos inhibidores de la proteasa de primera generación fue principalmente
tratamiento contra el VHC entre enero de 2001 y junio de 2007 se observó la falta de actividad pangenotípica, la barrera genética baja a la resistencia
que la RVS se asociaba a una reducción del riesgo de fallecimiento del 0,51- y la seguridad en los pacientes con hepatopatía grave y, en particular, en la
0,70, dependiendo del genotipo del VHC766. Nuevos estudios que evalúan el enfermedad descompensada.
mismo beneficio de la RVS en el contexto de una terapia con AAD demues- Los inhibidores de la proteasa de la NS3/4 de segunda generación, gleca-
tran beneficios igualmente impresionantes, con erradicación del VHC en previr y voxilaprevir, son pangenotípicos, presentan barreras genéticas
pacientes con y sin hepatopatía, incluyendo a pacientes con hepatopatía mayores a la resistencia (en particular glecaprevir) y son más seguros en
descompensada501,510,572,767. El tratamiento adecuado de la infección por pacientes con cirrosis, aunque ambos están contraindicados en pacientes
el VHC también puede mejorar varios parámetros de la calidad de vida con cirrosis descompensada. El glecaprevir está aprobado en combinación
y de resultados manifestados por los pacientes, y el beneficio se observa con pibrentasvir (inhibidor de la NS5A) y es activo frente a la SAR que
en pacientes con una fibrosis hepática mínima o nula y en aquellos con puede desarrollarse por la exposición a inhibidores de la proteasa de primera
hepatopatía grave768-772. generación, incluyendo las sustituciones en las posiciones 80, 155 y 168789. El
voxilaprevir está aprobado en combinación con sofosbuvir (inhibidor de la
Fármacos polimerasa de la NS5B) y el velpatasvir (inhibidor de la NS5A) e igualmente
Interferón α se mantiene activo frente a las sustituciones 155 y 168790,791. Aunque la SAR
Antes de la disponibilidad de los regímenes de AAD, el IFN-α era la piedra Q80K no confiere un aumento en la concentración efectiva al 50% (CE50)
angular de la terapia antiviral para el VHC. Los IFN de tipo 1 (entre los al voxilaprevir, se asocia a tasas de respuesta menores a las 8 semanas de la
cuales se encuentran varios tipos de IFN-α y de IFN-β) abarcan un grupo administración de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir en la infección por
heterogéneo de citocinas que se expresan en respuesta a la infección viral. el genotipo 1a790,792.
Los IFN pueden alterar el curso de las infecciones virales directa o indirecta-
mente. En el caso del VHC existen datos convincentes in vivo e in vitro de una Inhibidores de la polimerasa nucleosídicos/
respuesta antiviral directa mediada por el IFN, que en algunos casos puede nucleotídicos y no nucleosídicos
eludir el virus parcialmente (v. «Persistencia viral» anteriormente)773,774. En La actividad de la polimerasa de la NS5B puede inhibirse por sustratos
2018, ni la AASLD ni la IDSA recomendaban regímenes con IFN para el nucleosídicos y nucleotídicos que se incorporan a la cadena del ARN en
tratamiento de la hepatitis C. crecimiento y finalizan la elongación. Por ejemplo, el sofosbuvir es un pro-
fármaco finalizador de la cadena con una amplia actividad pangenotípica
Ribavirina y recibió la aprobación inicial de la FDA para una posología de toma úni-
La ribavirina es un análogo de la guanosina con una biodisponibilidad ca diaria en diciembre de 2013. Actualmente suele utilizarse, sobre todo,
oral alta y una actividad antiviral con un espectro muy amplio, aunque no como un componente de varias terapias combinadas con dosis fijas793. Otros
especialmente potente. Se han propuesto, al menos, cuatro mecanismos de compuestos no nucleosídicos se unen a sitios alostéricos en la palma o en
acción diferentes para explicar su eficacia en el tratamiento de la infección el pulgar de la enzima e inducen cambios conformacionales que reducen
por el VHC. Primero, la ribavirina es un potente inhibidor de la inosina la actividad enzimática. Los inhibidores no nucleosídicos tienen un rango
monofosfato deshidrogenasa celular y, por tanto, puede influir en la reserva de de actividad genotípica más estrecho que los inhibidores nucleosídicos o
nucleósidos intracelulares; segundo, es posible que la ribavirina inhiba nucleotídicos, y una barrera menor a la resistencia (v. «Resistencia a los
débilmente la ARN polimerasa dependiente del ARN codificado por la antivirales»). El único inhibidor de la polimerasa no nucleosídico aprobado
NS5B; tercero, se ha demostrado que la ribavirina facilita la mutagenicidad es el dasabuvir, un sustrato de la región de la palma que, como ya se ha
2061
descrito, está aprobado en combinación con paritaprevir (inhibidor de la de acción triple pangenotípico con sofosbuvir y voxilaprevir (inhibidor de
proteasa de la NS3/4) y ombitasvir (inhibidor de la NS5A) para el tratamiento la proteasa de la NS3/4) para el salvamento de pacientes en los que hayan
de la infección por el genotipo 1. fracasado previamente las terapias de AAD791. El pibrentasvir, un inhibidor
de la NS5A de segunda generación está aprobado como una formulación

Inhibidores de la proteína NS5A combinada a dosis fijas pangenotípica con glecaprevir (inhibidor de la
Como se ha descrito previamente, la proteína NS5A es una fosfoproteína proteasa de la NS3/4). El pibrentasvir in vitro es el que presenta la barrera
no enzimática necesaria para la replicación del ARN y el ensamblaje de las más alta a la resistencia de todos los inhibidores de la NS5A y conserva
partículas infecciosas. La proteína no tiene un análogo en el ser humano y actividad frente a todas las SAR de la NS5A de posición única en todos los
la alteración de su función provoca una supresión potente de la replicación. genotipos del VHC (cambio menor de 10 veces en la CE50)801.
Como clase, los inhibidores de la NS5A son pangenotípicos, pero tienen una
barrera genética baja a la resistencia. Los inhibidores de la NS5A de primera Tratamiento de la hepatitis C crónica
generación fueron aprobados como parte de las terapias de combinación de Historia y progreso (fig. 154.8)
AAD en 2014, 2015 y 2016. Tanto el ombitasvir como el ledipasvir fueron En los primeros ensayos clínicos a gran escala del IFN-α se comparó una
aprobados en 2014 como regímenes combinados a dosis fijas. El ombitasvir dosis de 3 millones de unidades de IFN-α2b por vía subcutánea tres veces
está aprobado como parte de un régimen de mecanismo de acción triple a la semana durante 6 meses frente a placebo y se lograron tasas de RVS
con un inhibidor de la proteasa de la NS3/4 (paritaprevir) y un inhibidor menores del 15%802,803. La extensión de la duración del tratamiento a 12-
de la polimerasa no nucleosídico de la región de la palma de la NS5B para 18 meses mejoró las tasas de RVS hasta el 20-30%804. Se han logrado tasas
el tratamiento de la infección por el genotipo 1 y como parte de un régimen mayores de RVS con productos de IFN-α pegilados (PEG) en compara-
con un mecanismo de acción dual con paritaprevir para el tratamiento de la ción con el IFN-α estándar y tasas aún mayores cuando el IFN-α PEG se
infección por el genotipo 4794,795. En el caso de la infección por el genotipo 1a combina con ribavirina oral dos veces al día805-808. En 2011, el boceprevir y
y el genotipo 4, también se necesita ribavirina como parte del régimen tera- el telaprevir fueron aprobados para usarlos junto a IFN-α PEG y ribavirina
péutico. El ledipasvir está aprobado como parte de un régimen combinado para la infección crónica por el VHC de genotipo 1 y lograron un aumento
a dosis fijas con sofosbuvir (inhibidor nucleosídico de la polimerasa de la significativo en las tasas de RVS de hasta el 80-90% cuando se incorporaba
NS5B) en las infecciones por los genotipos 1, 4, 5 o 6796. El daclatasvir fue a la toma de decisiones médicas el tratamiento guiado por la respuesta
aprobado en 2015 como parte de una terapia combinada con sofosbuvir para basado en la cinética viral para establecer la inutilidad o la continuación de
el tratamiento de la infección por el genotipo 1 o 3797. Aunque el daclatasvir la terapia (v. «Respuestas virológicas» anteriormente)786. Sin embargo, estos
posee actividad frente a los genotipos 1-6, no hay datos suficientes para que regímenes siguen acompañándose de perfiles de efectos adversos significa-
la FDA proporcione una indicación pangenotípica más amplia. El elbasvir fue tivos y de ciclos de tratamiento prolongados. Los perfiles de efectos adversos
aprobado en 2016 en combinación con grazoprevir (inhibidor de la proteasa y la necesidad de IFN y ribavirina han condicionado que estos regímenes
de la NS3/4) para el tratamiento de la infección por los genotipos 1 o 4798. sigan siendo inaccesibles para muchas poblaciones de pacientes especiales,
En la infección por el genotipo 1a, las sustituciones en las posiciones como aquellos que padecen enfermedades psiquiátricas, hepatopatía
de los aminoácidos 28, 30, 31 y 93 confieren una resistencia de alto grado descompensada, nefropatía crónica, niños y adolescentes, y pacientes con
al elbasvir; así pues, la FDA recomienda realizar una prueba de resistencia órganos trasplantados.
basal antes de emplear este régimen combinado para el tratamiento de la El primer régimen con AAD completamente oral, sofosbuvir combinado
infección por el genotipo 1a. con ribavirina, fue aprobado para las infecciones de los genotipos 2 y 3797,798,809.
El velpatasvir no es un verdadero inhibidor de la NS5A de segunda Aunque este régimen incluía solamente un solo AAD, aumentaba las tasas
generación, ya que la Y93H sigue confiriendo una resistencia alta, si bien de RVS hasta el 97% a las 12 semanas de tratamiento en la infección por el
mantiene actividad frente a otras SAR de primera generación799. El velpatas- genotipo 2 y hasta el 84% a las 24 semanas del tratamiento en la infección por
vir, en una combinación de dosis fija con sofosbuvir, fue el primer régimen el genotipo 3810,811. Sofosbuvir también fue aprobado en pacientes con infec-
pangenotípico aprobado por la FDA800. El velpatasvir también está aprobado ción por el VIH y en pacientes con CHC a la espera de trasplante hepático.
como parte de una terapia de combinación a dosis fijas, con un mecanismo Gracias a la ausencia de IFN, también se exploró este régimen en pacientes
FIG. 154.8 Cronología de las estrategias terapéuticas para el virus de la hepatitis C (VHC), indicando la aprobación de nuevos fármacos y
la respuesta virológica sostenida (RVS12) aproximada. aLedipasvir administrado en una combinación a dosis fija con sofosbuvir. bAdministrado en una
combinación a dosis fija de paritaprevir/ritonavir/ombitasvir junto a dasabuvir. cVelpatasvir administrado en una combinación a dosis fija con sofosbuvir.
d
Voxilaprevir administrado en una combinación a dosis fija con velpatasvir y sofosbuvir. Desde 2014 hasta 2017 se han aprobado numerosos antivirales
contra el VHC y regímenes de tratamiento combinados a dosis fijas que han revolucionado el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C.
(Figura proporcionada por el Dr. Naggie.)
2062
con cirrosis descompensada y en pacientes con hígados trasplantados812. fase III EXPEDITION-1 de un solo grupo investigó la eficacia de 12 semanas
Además, estudios de fase II de sofosbuvir con un inhibidor de la proteasa glecaprevir-pibrentasvir en pacientes con infección crónica por el VHC (60%
de la NS3/4 de primera generación de la clase siguiente, simeprevir, o con con el genotipo 1) y cirrosis; la RVS12 fue del 99%821. Una combinación de
el primer inhibidor de la clase de la NS5A, daclatasvir, proporcionaron las inhibidores de la NS5A y la NS5B, ledipasvir-sofosbuvir, con una dosis fija
primeras impresiones sobre el verdadero potencial de combinaciones de en un solo comprimido, está aprobada como régimen de 12 semanas para el
AAD potentes813,814. Los regímenes fueron aprobados más tarde por la FDA tratamiento inicial en los pacientes con o sin cirrosis795,796. El ensayo de fase III
para el tratamiento de la infección por el genotipo 1 y para la infección por ION-1 distribuyó al azar a pacientes que no habían sido tratados nunca
el genotipo 3, respectivamente797,815. Desde 2014 hasta 2017, la FDA aprobó con una infección por el genotipo 1 (16% con cirrosis) en cuatro grupos de
un total de seis regímenes de combinaciones de AAD a dosis fijas. Estas tratamiento diferentes: ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas, ledipasvir-
aprobaciones incluyeron las primeras terapias aprobadas para pacientes con sofosbuvir más ribavirina durante 12 semanas, ledipasvir-sofosbuvir durante
hepatopatías descompensadas, trasplantes de hígado y riñón, o con nefropatía 24 semanas y ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina durante 24 semanas822.
crónica y nefropatía terminal, así como para adolescentes, y condujeron a La RVS12 fue del 99, el 97, el 98 y el 99%, respectivamente, confirmando la
regímenes pangenotípicos y regímenes de siguiente generación que podrían eficacia del régimen de 12 semanas. El ensayo de fase III ION-3 distribuyó
usarse para salvar a pacientes en los que hubieran fracasado los regímenes con al azar a pacientes que no habían sido tratados nunca con infección por el
AAD791,796,798,800,816. En 2018 alcanzamos el cénit de las actuaciones terapéuticas genotipo 1 y sin cirrosis para ciclos de tratamiento de 8 o 12 semanas823.
para el VHC; con los regímenes aprobados ofreciendo RVS mayores del Aunque la duración de 8 semanas no era inferior a la de 12 semanas, el
95% para la inmensa mayoría de los pacientes y opciones para el salvamento, grupo de tratamiento de 8 semanas con ledipasvir-sofosbuvir mostraba una
es poco probable que haya cambios notables en la estrategia o en los regímenes tasa de recidiva mayor (5%) frente al grupo de tratamiento de 12 semanas
recomendados para la infección crónica por el VHC. con ledipasvir-sofosbuvir (1%). Basándose en un análisis retrospectivo, se
identificó un valor basal de ARN del VHC de 6 millones de UI/ml como
Tratamiento inicial de la infección crónica umbral por debajo del cual la tasa de recidiva en el grupo de tratamiento de
por el virus de la hepatitis C 8 semanas es el mismo que en el grupo de tratamiento de 12 semanas (2%),
El tratamiento inicial de la infección crónica por el VHC incluye a pacientes mientras que por encima de dicho umbral es mucho más alta (el 10 frente
que no hayan sido tratados previamente con ningún régimen frente al virus, al 1%). Así pues, el acortamiento a 8 semanas de la combinación ledipasvir-
incluyendo los regímenes previos con IFN. Todos los tratamientos recomen- sofosbuvir es una opción en los pacientes que no han sido tratados nunca,
dados para la infección por el VHC incluyen seis combinaciones de AAD a que no presentan cirrosis y con un valor de ARN del VHC basal menor de
dosis fijas y los regímenes que contienen IFN no están recomendados en las 6 millones de UI/ml.
directrices de tratamiento del VHC de la AASLD/IDSA ni de la European La combinación de inhibidores de la NS5B y la NS5A, sofosbuvir-
Association for the Study of the Liver (EASL)817-819. Son muy pocos los regíme- velpatasvir con una dosis fija de un solo comprimido, está aprobada como
nes en los que se incluye la ribavirina y se emplean, sobre todo, en poblaciones régimen de 12 semanas para el tratamiento de la infección crónica por el VHC
seleccionadas difíciles de tratar (v. «Indicadores de la respuesta»). de los genotipos 1-6, con o sin cirrosis800. En el ensayo aleatorizado con doble
La elección del régimen de AAD inicial más apropiado incluye la con- enmascaramiento de fase III ASTRAL-1 se reclutaron pacientes (19%) con
sideración del genotipo y del subtipo (aunque hay ejemplos en los que es cirrosis con infección por el genotipo 1, 2, 4 o 6 para recibir 12 semanas de
posible que no sea necesario), el ARN del VHC, la presencia de cirrosis sofosbuvir-velpatasvir o placebo, y pacientes con infección por el genotipo
y, si el paciente padece cirrosis, la puntuación de Child-Turcotte-Pugh, la 5 para recibir 12 semanas de sofosbuvir-velpatasvir591. La RVS12 global fue
presencia de disfunción renal y la medicación concurrente para intentar del 99%, con dos recidivas en pacientes con el genotipo 1.
controlar las interacciones medicamentosas. Todas estas características Aunque hay otros regímenes aprobados por la FDA para el genotipo 1,
basales ayudan a seleccionar el régimen de AAD más seguro y la duración incluido el sofosbuvir más simeprevir y la combinación de dosis fija con
conveniente del tratamiento. Además, gracias a la rápida concienciación de ombitasvir-paritaprevir-ribavirina con dasabuvir (un inhibidor no nucleo-
que las terapias sin IFN son notablemente más eficaces y seguras, la FDA sídico de la polimerasa de la NS5B), han dejado de recomendarse debido al
permitió la realización de ensayos que incluyesen estudios de intervención elevado número de comprimidos, el perfil de efectos secundarios, el riesgo
con un solo grupo y con análisis de la eficacia con un control histórico. Esto de interacciones medicamentosas o alguna combinación de todo lo anterior.
llevó a que se limitase el número de comparativas directas de los regímenes
disponibles en la actualidad. Genotipo 2
Hay dos regímenes recomendados para el tratamiento de la infección por
Genotipo 1 el genotipo 2: glecaprevir-pibrentasvir y sofosbuvir-velpatasvir819. Ambos
Actualmente existen cuatro regímenes de AAD recomendados para el trata- regímenes son pangenotípicos; la eficacia es ≥99%. El ensayo de fase III
miento inicial de la infección por el genotipo 1. Las diferencias estratégicas ENDURANCE-2 con doble enmascaramiento y control de placebo distribuyó
del tratamiento inicial para el subtipo 1a frente al 1b son mínimas y la al azar a pacientes sin cirrosis e infección por el genotipo 2 para un tratamiento
principal diferencia relevante solamente radica en el uso de un régimen de de 12 semanas frente a placebo y observó una RVS12 del 99%824. El estudio de
elbasvir-grazoprevir, un régimen combinado de inhibidores de la NS5A y fase II SURVEYOR-II, parte 4, era un estudio de un solo grupo que investigó
la NS3/4 a dosis fija en un solo comprimido. El estudio de fase III C-EDGE un ciclo acortado de 8 semanas de tratamiento en pacientes sin cirrosis e infec-
reclutó a pacientes que no habían sido tratados nunca, el 91% con infección ción por el genotipo 2, 4, 5 o 6. En los pacientes con infección por el genotipo 2
por el genotipo 1 y el 22% con cirrosis, distribuyéndolos al azar hacia un que nunca habían sido tratados, la RVS12 fue del 99%. En los pacientes con
grupo de tratamiento inmediato o diferido 12 semanas820. La RVS12 para los infección por el genotipo 2 se recomienda glecaprevir-pibrentasvir durante
pacientes con infección por el genotipo 1a era del 92 y del 99% con infección 8 semanas en ausencia de cirrosis y durante 12 semanas cuando hay cirrosis824. El
por el genotipo 1b. El fracaso virológico se asociaba a sustituciones de base estudio de fase III ASTRAL-2 distribuyó al azar a pacientes con infección por el
de la NS5A y a variantes emergentes de la NS3 y/o la NS5A (v. también genotipo 2, con o sin cirrosis, para recibir 12 semanas de sofosbuvir-velpatasvir
«Resistencia a los antivirales»). Basándose en estos datos, la FDA recomendó o 12 semanas de sofosbuvir más ribavirina, el cual fue uno de los regímenes
comprobar de base el genotipo de la NS5A antes de usar elbasvir-grazoprevir recomendados previamente825. El estudio demostró una eficacia superior del
en pacientes con infección por el genotipo 1a y, una vez identificadas las sus- sofosbuvir-velpatasvir frente a su comparador (RVS12, el 99 frente al 94%, res-
tituciones de la NS5A asociadas a resistencias muy altas, las recomendaciones pectivamente). El estudio de fase III ASTRAL-1 también reclutó a pacientes
consisten en ampliar el tratamiento hasta 16 semanas y añadir ribavirina. La con infección por el genotipo 2, con o sin cirrosis, para recibir 12 semanas de
guía de la AASLD/IDSA para el VHC recomienda de forma similar verificar sofosbuvir-velpatasvir y observó una RVS12 del 100%591. En los pacientes con
la SAR basal en los pacientes con infección por el genotipo 1a, pero, puesto infección por el genotipo 2 se recomienda sofosbuvir-velpatasvir durante
que la duración del tratamiento es más larga y se necesita ribavirina, el 12 semanas, independientemente de la presencia de cirrosis.
régimen de 16 semanas se considera una opción terapéutica alternativa.
Por otra parte, la estrategia terapéutica para los otros tres regímenes Genotipo 3
recomendados es la misma en los distintos subtipos. La combinación de Se recomiendan dos regímenes para tratar la infección por el genotipo 3:
inhibidores de la NS3/4 y la NS5A, glecaprevir-pibrentasvir, en una dosis fija glecaprevir-pibrentasvir y sofosbuvir-velpatasvir. En los pacientes que nunca
de tres comprimidos, está aprobada como régimen de 8 semanas de duración han sido tratados de una infección por el genotipo 3 y cirrosis se recomienda
en pacientes sin cirrosis y como un régimen de 12 semanas en pacientes verificar el SAR de la NS5A basal antes de instaurar el tratamiento cuando
con cirrosis. El ensayo de fase III ENDURANCE-1 distribuyó al azar a los se considere la administración de sofosbuvir-velpatasvir (descrita con más
pacientes sin cirrosis y con infección por el genotipo 1 para tratamientos de detalle más adelante). El estudio de fase III ENDURANCE-3 fue un ensayo
8 o 12 semanas; la RVS12 en ambos grupos fue del 99%592. El estudio abierto de aleatorizado en el que se comparaban 12 semanas de glecaprevir-pibrentasvir
2063
frente a 12 semanas de sofosbuvir más daclatasvir (inhibidor de la NS5A), 12 semanas en pacientes con infección por el genotipo 4; el ensayo SYNERGY
el régimen recomendado anteriormente, para el tratamiento de pacientes era un estudio abierto de 21 pacientes y un segundo grupo del estudio cons-
con infección por el genotipo 3 y sin cirrosis592. Un grupo de 8 semanas de taba de 22 pacientes con infección por el genotipo 4827,828.
glecaprevir-pibrentasvir se añadió más tarde como corrección del estudio.

Los dos grupos de glecaprevir-pibrentasvir no eran inferiores cuando se Genotipos 5 y 6
comparaban con el grupo comparador asistencial estándar, con una RVS12 Para tratar a los pacientes con infección por los genotipos 5 y 6 se recomien-
del 95% para ambos frente al 97%, respectivamente. En los pacientes con dan tres regímenes de AAD: glecaprevir-pibrentasvir, sofosbuvir-velpatasvir
infección por el genotipo 3 se recomienda glecaprevir-pibrentasvir durante y sofosbuvir-ledipasvir819. Dada la menor prevalencia de estos genotipos
8 semanas en ausencia de cirrosis y durante 12 semanas en presencia de en Norteamérica y Europa Occidental, donde se llevan a cabo numero
cirrosis. El estudio de fase III ASTRAL-3 distribuyó al azar a pacientes con sos ensayos de registro, las cifras de los pacientes reclutados son limitadas.
infección por el genotipo 3, con o sin cirrosis, para recibir 12 semanas de Los estudios que apoyan estos regímenes se solapan con aquellos que avalan a los
sofosbuvir-velpatasvir o 24 semanas de sofosbuvir más ribavirina, que era de la infección por los genotipos 1 y 4, ya que, a menudo, los estudios tienen
uno de los regímenes recomendados previamente825. El estudio demostró pacientes con numerosos genotipos cruzados. La estrategia terapéutica
la mayor eficacia de sofosbuvir-velpatasvir frente al comparador (RVS12 del también es parecida a la del genotipo 4, recomendándose glecaprevir-
95 frente al 80%). De los 250 pacientes del estudio ASTRAL-3 con cirrosis, pibrentasvir durante 8 semanas en pacientes sin cirrosis y durante 12 semanas
el 16% tenía una SAR de la NS5A de base. Los pacientes con SAR de base en pacientes con cirrosis, y tanto sofosbuvir-velpatasvir como ledipasvir-
exhiben una RVS12 más baja (88%) que aquellos sin SAR (97%). Esta RVS12 sofosbuvir durante 12 semanas, independientemente de la presencia de cirrosis.
más baja está impulsada, fundamentalmente, por los pacientes con SAR A lo largo del programa de registro para la combinación glecaprevir-pibrentasvir
Y93H de base. En la actualidad, las directrices recomiendan usar el régimen se trataron 30 pacientes con infección por el genotipo 5, incluyendo a 2 sin
glecaprevir-pibrentasvir o un régimen alternativo, sofosbuvir-velpatasvir- cirrosis que recibieron 8 semanas de tratamiento y a 2 con cirrosis que fueron
voxilaprevir, si hay SAR Y93H y si el paciente presenta cirrosis. La combina- tratados durante 12 semanas; todos los pacientes alcanzaron la RVS12824. De
ción sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir es un régimen combinado, con una forma parecida, 36 pacientes con el genotipo 6 fueron tratados a lo largo de
dosis fija en un único comprimido de mecanismo triple que está aprobado los mismos estudios, incluyendo a 10 pacientes sin cirrosis que recibieron
por la FDA para el tratamiento cuando fracasan los AAD previos791. Aunque tratamiento durante 8 semanas y a 7 con cirrosis que fueron tratados durante
solamente está aprobada por la FDA en los casos en los que han fracasado 12 semanas; la RVS12 fue del 97% y no hubo fracasos virológicos824. A lo largo
los AAD, el estudio de fase III POLARIS-3 distribuyó al azar a pacientes que de los ensayos clínicos que incluyeron sofosbuvir-velpatasvir (ASTRAL-1
nunca habían sido tratados con una infección por el genotipo 3 y cirrosis para y POLARIS-2), 24 pacientes con infección por el genotipo 5 recibieron
recibir 8 semanas de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir frente a 12 semanas 12 semanas del régimen y el 96% alcanzó la RVS12. De forma parecida, 47 pa
de sofosbuvir-velpatasvir792. La RVS12 fue del 96% en ambos grupos. En cientes con infección por el genotipo 6 recibieron 12 semanas del régimen
consecuencia, se recomienda este régimen como alternativa a las 12 semanas y todos alcanzaron la RVS12591,792. Para la combinación ledipasvir-sofosbuvir,
de sofosbuvir-velpatasvir cuando haya una SAR Y93H en pacientes con varios estudios piloto a pequeña escala han apoyado la eficacia de 12 semanas
cirrosis, ya que la SAR Y93H no parece influir en la respuesta al tratamiento de este régimen en pacientes con el genotipo 5 o 6829,830.
del régimen de tres fármacos.
Indicadores de respuesta
Genotipo 4 Históricamente, la probabilidad de RVS podía predecirse antes del tratamien-
Los mismos cuatro regímenes recomendados para la infección por el geno- to en función de factores virales y del huésped. Las tasas de respuesta agregada
tipo 1 también se recomiendan para la infección por el genotipo 4, con para la mayoría de las poblaciones y genotipos son lo suficientemente altas
diferencias muy pequeñas. Una diferencia es que las SAR de la NS5A no con los regímenes de AAD actuales, de modo que los indicadores de respuesta
influyen en la respuesta al tratamiento para la combinación elbasvir- tienen un valor significativamente menor. Incluso en presencia de numerosos
grazoprevir e infección por el genotipo 4, por lo que no se recomienda
realizar una prueba de SAR basal; por tanto, para la infección por el genoti-
po 4 se recomiendan 12 semanas de elbasvir-grazoprevir, independientemente
de la presencia de cirrosis. Además, en la infección por el genotipo 1 existe
la opción de acortar la combinación ledipasvir-sofosbuvir a 8 semanas en
pacientes concretos, pero esta no es una opción para la infección por el
genotipo 4; por tanto, se recomiendan 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir,
independientemente de la presencia de cirrosis. Para el régimen glecaprevir-
pibrentasvir se recomiendan 8 semanas de tratamiento en los pacientes
sin cirrosis y durante 12 semanas en aquellos con cirrosis. Por último, se
recomiendan 12 semanas de sofosbuvir-velpatasvir, independientemente
de la presencia de cirrosis.
Los estudios que avalan la eficacia de estos regímenes en la infección por
el genotipo 4 son, en su mayor parte, los mismos que apoyan la eficacia en el
genotipo 1, ya que la mayoría de los estudios incluyen los dos genotipos.
En el caso del sofosbuvir-velpatasvir, el estudio ASTRAL-1 constaba de
64 pacientes con infección por el genotipo 4, con y sin cirrosis, y la RVS12 era del
100%591. Otros 57 pacientes con infección por el genotipo 4 fueron reclutados
como parte del grupo de comparación de sofosbuvir-velpatasvir en el estudio
POLARIS-2, con una RVS12 del 98%792. Ambos estudios apoyan el uso de
sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas en la infección por el genotipo 4,
independientemente de la presencia de cirrosis. El estudio ENDURANCE-4

constaba de 76 pacientes con infección por el genotipo 4 sin cirrosis
para recibir 12 semanas de glecaprevir-pibrentasvir, consiguiéndose una
RVS12 del 99%824. Además, el estudio SURVEYOR-2 parte 4 investigó una
duración de 8 semanas de glecaprevir-pibrentasvir en pacientes sin cirrosis
y se incluyeron 46 pacientes con infección por el genotipo 4; la RVS12 era
del 93%824. El estudio EXPEDITION-1 constaba de 16 pacientes con infec-
ción por el genotipo 4 y cirrosis; todos recibieron 12 semanas de terapia y
todos alcanzaron la RVS12. Estos tres estudios apoyan la recomendación de FIG. 154.9 Porcentajes de respuesta virológica sostenida en per-
administrar 8 semanas de glecaprevir-pibrentasvir a pacientes sin cirrosis sonas en tratamiento con PEG IFN y ribavirina según la duración del
y durante 12 semanas en pacientes con cirrosis. Mientras tanto, un análisis tratamiento y las dosis de ribavirina, estratificados por genotipo
combinado del programa de registro de fase II/III observó que un total de del VHC y concentración de ARN del VHC. (De Hadziyannis SJ, Sette H Jr,
101 pacientes con infección por el genotipo 4 fueron tratados durante Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy
12 semanas con elbasvir-grazoprevir, alcanzando una RVS12 del 96%826. Dos in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and
estudios piloto pequeños apoyan el uso de ledipasvir-sofosbuvir durante ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-355.)
2064
predictores negativos, las tasas de respuesta son lo suficientemente altas, de los regímenes de AAD en pacientes infectados por el VIH841-844. Así pues, las
manera que en ninguna población se detendría el tratamiento; sin embargo, directrices recomiendan tratar a los pacientes con infección por el VIH de
en la situación crecientemente inusual en la que están presentes varios de la forma parecida a los que no la padecen, prestando atención al potencial
mayoría de los factores predictivos, sigue habiendo hueco para optimizar el de interacciones medicamentosas, que actualmente es la única diferencia
tratamiento. En la era de los AAD, los predictores de base que pueden tener relevante para el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH.
algún cometido en la respuesta al tratamiento cuando están presentes y com-
binados con otros son el genotipo, la presencia de cirrosis (particularmente, la Resistencia a los antivirales
descompensada), la experiencia terapéutica previa (fundamentalmente, La resistencia a los antivirales es una consideración clínica nueva directa-
aunque no por completo, con la experiencia previa a AAD) y la presencia de mente relacionada con el uso de los AAD. Desde una perspectiva virológica,
SAR (fundamentalmente, aunque no por completo, de la NS5A). el potencial para el desarrollo de resistencia en el VHC es mayor que en el
Uno de los indicadores principales de la respuesta al tratamiento del VIH y los estudios de modelos matemáticos, en los que se tiene en cuenta
VHC basado en el IFN-α era el genotipo viral (fig. 154.9). Las tasas más la producción diaria de viriones y la naturaleza propensa al error de la
bajas de RVS se han descrito sistemáticamente en pacientes con infecciones ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRP) del VHC sugieren que, en
por el VHC del genotipo 1 o 4; los genotipos 3 y 5 probablemente exhiben los individuos con infección crónica se generan todas las variantes posi-
tasas intermedias y la tasa de respuesta mayor se observa con los genotipos 2 bles de resistencia de una y de dos posiciones845. Los datos clínicos con los
y 6831-835. Los regímenes de AAD han nivelado actualmente el campo de inhibidores de la proteasa de la NS3 de primera generación parecían validar
juego, aunque la infección por el genotipo 3, sobre todo en pacientes en estas preocupaciones y demostraban que una monoterapia de 1-2 semanas
los que ha fracasado previamente la terapia para el VHC y/o que padecen determina una resistencia de alto nivel, y la mayoría de los pacientes (60-
cirrosis, ha adquirido un papel sobresaliente. Esto puede deberse, al menos 80%) en los que fracasa la terapia con boceprevir o telaprevir basada en IFN
en parte, a las tasas más altas de esteatosis en la infección por el genotipo 3, presentan resistencia al inhibidor de la proteasa (IP) genotípico283,846-850. Sin
que afectaba a la respuesta al tratamiento en la época del IFN, y a la mayor embargo, varios fenómenos han convergido para transformar el impacto
prevalencia de SAR de la NS5A de aparición natural592,825. clínico principal de la resistencia antiviral en un efecto meramente modesto
La cantidad de VHC detectada en la sangre antes del tratamiento o carga en grupos seleccionados de pacientes (v, la sección de tratamiento). Dichos
viral basal del VHC también puede determinar la probabilidad de responder factores son: 1) el rápido ritmo de desarrollo farmacológico, con la aproba-
al IFN PEG y a la ribavirina831,832. Como ya se ha comentado anteriormente, ción de numerosos AAD sumamente potentes, con barreras crecientemente
(v. «Tratamiento inicial», «Genotipo 1»), el ARN basal del VHC puede seguir altas a la resistencia; 2) la generalización del uso de terapias combinadas,
prediciendo la respuesta al tratamiento con algunos regímenes de AAD, incluida la disponibilidad de regímenes en los que se usan tres clases de
aunque esto sucede fundamentalmente con los intentos por acortar la terapia. fármacos, y 3) en franco contraste con el VIH y el VHB, la ausencia de un
Además de los factores virales, hay varios determinantes del huésped reservorio celular de vida larga o de una forma integrada.
importantes. Es interesante señalar que, al igual que sucede con la resolu- Los grupos de población o escenarios clínicos fundamentales en los
ción espontánea de la infección (v. «Persistencia viral» anteriormente), el que parece que la resistencia antiviral ejerce un efecto perjudicial sobre
determinante principal del huésped de la respuesta a IFN PEG y ribavirina las respuestas de la terapia con AAD son la infección por el genotipo 1a
es una secuencia de ADN del paciente cercana al gen del λ-IFN 3, la IL28B. (pacientes nunca tratados y pacientes que se han expuesto a tratamiento) con
Utilizando una prueba comercializada (alelo C frente a T para el polimorfismo elbasvir-grazoprevir y la infección por el genotipo 1a en pacientes expuestos
rs12979860), las tasas de respuesta para las personas con infección crónica por previamente a tratamiento, con infección por el genotipo 3 en pacientes
el VHC del genotipo 1 que se tratan con IFN PEG y ribavirina son del 69, el con experiencia de tratamiento y/o en presencia de cirrosis con sofosbuvir-
33 y el 27% en los pacientes de raza blanca que tienen los genotipos CC, CT velpatasvir y posiblemente con una terapia acortada (8 semanas) a base de
y TT, respectivamente; en los pacientes de raza negra, las tasas de RVS fueron glecaprevir-pibrentasvir, y pacientes tratados previamente con AAD, y en
del 48, el 15 y el 13% para los genotipos CC, CT y TT, respectivamente836. Sin particular los expuestos a inhibidores de la NS5A con los genotipos 1a o 3.
embargo, el valor predictivo del genotipo de IL28B disminuye notablemente Merece la pena señalar que, en muchos de estos escenarios, la incidencia es
con la terapia combinada de AAD y ya no se utiliza clínicamente en el contexto tan sumamente infrecuente o el descenso absoluto en la RVS es lo suficien-
de la infección crónica por el VHC. Aun así, hay ejemplos que recalcan el papel temente pequeño (combinado con la ausencia de relevancia estadística), de
potencial, aunque poco relevante, de la respuesta inmunitaria del huésped modo que es posible que no se recomienden de forma rutinaria pruebas o
en la eliminación del virus mediada por los AAD. Ambos ejemplos incluyen cambios en el tratamiento clínico (v. la sección de tratamiento).
estudios de terapias con AAD que intentan acortar la duración del tratamiento La disponibilidad de pruebas de resistencia genotípica está sumamente
desde las 12 semanas, un intervalo de tiempo en el que se ha observado una generalizada en Estados Unidos, con varios análisis comerciales disponibles
eficacia alta, hasta las 8 semanas. En el estudio ION-3, como ya hemos comen- para las regiones NS3, NS5A y NS5B. Las estrategias de las pruebas varían
tado (v. «Tratamiento inicial», «Genotipo 1»), se distribuyeron aleatoriamente a en la forma con la que se lleva a cabo la secuenciación e incluyen la secuen-
pacientes con infección por el genotipo 1 y sin cirrosis que no habían recibido ciación de Sanger (conocida también como secuenciación de población) y la
tratamiento previo para recibir tratamiento durante 8 o 12 semanas823. Aunque secuenciación ultraprofunda, con un umbral de detección fijado en el 10%
el tratamiento de 8 semanas de duración no era peor que el de 12 semanas, la para las variantes comunicadas. Los datos clínicos correlativos sugieren que
tasa de recidiva en el grupo de 8 semanas tratado con ledipasvir-sofosbuvir los niveles de detección en el intervalo de los previstos para la secuenciación
era más alta (5%). Un análisis multivariable retrospectivo (post hoc) evaluó los de población (15-25%) permiten identificar a la inmensa mayoría de las SAR
factores predictivos de la RVS e identificó una asociación con el sexo femenino clínicamente significativas y evitan una «sobredetección» de SAR presentes a
y el genotipo CC favorable IL28B con una respuesta al tratamiento. Además, niveles bajos (1-5% de las cuasiespecies del virus) que no parecen afectar
a partir de los datos acumulados del programa ledipasvir-sofosbuvir, la resis- a los resultados clínicos.
tencia de la NS5A basal al ledipasvir también predice la recidiva en pacientes Los inhibidores de la proteasa de la NS3 fueron la primera clase de AAD
que reciben 8 semanas de tratamiento837,838. usados en la clínica; sin embargo, los fármacos disponibles en la actualidad
La cirrosis sigue siendo uno de los indicadores del huésped que aumenta el son bastante diferentes en cuanto a estructura y perfil de resistencia. El tela-
riesgo de fracaso terapéutico; así pues, hay algunas diferencias en la estrategia previr y el boceprevir son inhibidores de cetoamidas lineales de la proteasa
terapéutica con algunos regímenes en pacientes con cirrosis. Aunque los del VHC y se seleccionan fácilmente para la resistencia cuando la terapia es
AAD han mejorado notablemente las tasas de RVS en pacientes con cirrosis infructuosa. La mutación de resistencia clínica más importante detectada
compensada, los pacientes con cirrosis descompensada tienen una RVS fue la variante R155K en el genotipo 1a849,851. Esta variante se detecta casi
menor782,783. Dada la RVS más baja en los pacientes con cirrosis descompen- exclusivamente en el genotipo 1a debido a una barrera más baja a la resis-
sada, los trabajos investigaron el beneficio que suponía añadir ribavirina al tencia por el uso de codones diferentes en el genotipo 1a frente al 1b, el cual
régimen de AAD, mostrando de forma consistente una RVS mayor; por este solamente necesita una sola transición de nucleótidos en 1a (de AGG a AAG)
motivo, los regímenes para la cirrosis descompensada incluyen ribavirina. La frente a un cambio de dos nucleótidos en 1b (de CGG a AAG), incluyendo un
cirrosis parece particularmente importante en la infección por el genoti cambio de transversión851,852. Aunque el impacto clínico actualmente es des-
po 3825,832,839,840. No está claro cuál es el motivo de que la tasa de recidiva sea mayor preciable, los esfuerzos por desarrollar inhibidores de la proteasa activos in
en los pacientes con cirrosis y, en especial, con la cirrosis descompensada, vitro frente a la R155K espolearon el desarrollo de inhibidores de la proteasa
si bien puede guardar relación con la penetración de los nódulos fibróticos, modernos sumamente potentes (grazoprevir, glecaprevir y voxilaprevir) que
lo que puede aumentar el riesgo de desarrollo de SAR. Además, la infección conservan la actividad de tipo salvaje frente a esta variante in vitro789,790,853.
por el VIH se asocia históricamente a una tasa de respuesta menor, aunque La barrera de resistencia de los primeros inhibidores de la proteasa era nota-
esto ha dejado de ser cierto. Con las terapias de AAD combinadas, varios blemente más alta en el genotipo 1b, aunque se seleccionaron las variantes
ensayos de fase III han observado una eficacia y una seguridad similares de en las posiciones V36, T54, V55, A156 y V170849,851.
2065
La mayor potencia de los inhibidores de la proteasa del VHC modernos significativo de la RVS12 en los pacientes tratados durante 12 semanas. Un
ha disminuido notablemente el impacto de la resistencia de esta clase de segundo análisis global de pacientes tratados con LDV-SOF se amplió en
fármacos. En primer lugar, no suele haber polimorfismos de base (variantes función de estos hallazgos, investigando el impacto de las SAR por el subtipo
detectadas en ausencia de presión farmacológica selectiva) que tengan un del genotipo solamente en pacientes tratados según las recomendaciones

impacto clínicamente demostrado sobre las respuestas con los regímenes de las directrices867. En consonancia con el estudio previo, el único grupo
actuales que contienen inhibidores de la proteasa de los AAD. El polimorfis- en el que la SAR de base afectaba significativamente a la RVS era el de los
mo más prevalente de la NS3 es la variante Q80K en el genotipo 1a, que se pacientes con experiencia terapéutica y una infección por el genotipo 1a
observa en, aproximadamente, el 40% de las cepas del clado I del genoti (RVS del 88 frente al 98%). Una resistencia de alto nivel (mayor de 100 veces)
po 1a854,855. In vitro, da lugar a una resistencia de bajo nivel al simeprevir (7- en este grupo presagia peores resultados, con solamente una RVS del 70%
10 veces) y al paritaprevir (3 veces); desde el punto de vista clínico, afecta de (16 de 23). A pesar de estos datos, no pueden formularse recomendaciones
forma adversa a las respuestas al simeprevir más IFN y al simeprevir más terapéuticas firmes para el uso de LDV-SOF en el contexto de las SAR de la
sofosbuvir cuando se usa para duraciones cortas (8 semanas) o en aquellos NS5A, dado el número relativamente pequeño de pacientes, la contribución
con cirrosis tratados durante 12 semanas856-860. La variante Q80K no afecta a de otros factores (p. ej., estadio de la hepatopatía) y la ausencia de datos
la actividad antiviral de grazoprevir, glecaprevir o voxilaprevir in vitro789,790,853. aleatorizados para guiar las estrategias terapéuticas alternativas. Hay direc-
En el fracaso virológico con regímenes que contienen grazoprevir o gleca- trices para aconsejar la realización de pruebas de resistencia para la NS5A
previr, las SAR de la NS3 seleccionadas con más frecuencia incluyen la Y56H/N, en pacientes con experiencia terapéutica con el genotipo 1a y cirrosis en los
la Q80R, la A156G/T/V y la D168A/E (y otras variantes de la D168) en el que esté considerándose la administración de LDV-SOF819. Si se identifican
genotipo 1 y en la Y56H y la Q168R en el genotipo 3861-863. La selección de la SAR de la NS5A y, particularmente, las que confieren resistencia de alto nivel
resistencia durante un ensayo de monoterapia de 3 días con voxilaprevir sugería al LDV, se recomiendan regímenes terapéuticos alternativos.
un perfil de resistencia similar790. Es previsible una resistencia de alto nivel in Las SAR de la NS5A de base también influyen en los resultados del
vitro a todos los IP de la NS3 actuales para las variantes A156G/T/V, aunque las EBR-GZR en la infección por el genotipo 1a. Un análisis integrado a lo largo
pruebas son difíciles, dada la escasa capacidad replicativa de dichas variantes789. de estudios de fase II/III de EBR-GZR demostraba tasas de RVS más bajas
Las variantes de la D168 tienen un impacto in vitro más variable y la mayoría en los pacientes con genotipo 1a con SAR de base específica para EBR: el
confiere cambios iguales o menores de 20 veces en la CE50 al glecaprevir y 52% (16 de 31) con SAR frente al 98% (464 de 475) sin SAR para EBR593.
al voxilaprevir789,790. A pesar de la selección con el fracaso del tratamiento y Desde el punto de vista numérico, el impacto es mayor en los pacientes
el impacto demostrable in vitro sobre la actividad antiviral, no hay un papel con experiencia terapéutica. Dos consideraciones importantes para estos
claro de las pruebas de resistencia a la NS3 después del fracaso de los AAD, datos son que se usa la secuenciación de la población y que la M28V no
con o sin un IP. En caso de que se intente un régimen de dos fármacos para el está incluida, ya que no confiere resistencia in vitro al EBR868. Dadas estas
retratamiento después del fracaso de los AAD, la resistencia en la NS3, junto consideraciones, las SAR específicas del EBR están presentes en el 6% de
con la NS5A, no predice una respuesta escasa al retratamiento con glecaprevir la población estudiada. Basándose en el número limitado de pacientes
más pibrentasvir y no se recomienda863,864. Sin embargo, esta determinación (n = 6), parece que la ampliación del tratamiento a 16-18 semanas con RBV
suele realizarse mediante una base clínica, en lugar de la secuenciación del abole el impacto adverso de las SAR de la NS5A sobre la respuesta (RVS del
genotipo de resistencia viral. En el caso de los regímenes de tres fármacos para 100%)797,798. Por último, un análisis multivariable de factores de la respuesta
el retratamiento, la resistencia al IP de la NS3 no parece alterar las respuestas865. identificó que solamente una carga viral de base por encima de 800.000 UI/ml
La resistencia al inhibidor de la NS5A, tanto preexistente como seleccio- y la presencia de SAR del EBR son indicadores significativos de la res-
nada, es la que tiene el mayor impacto sobre los resultados del tratamiento puesta en pacientes con el genotipo 1a tratados con EBR-GZR594. Basándose
con AAD y es un campo en el que se aconsejan pruebas de resistencia clínica en estos datos, se recomiendan pruebas de base (v. la sección «Tratamiento
para grupos de población concretos. Las SAR de la NS5A que aparecen de inicial de la hepatitis crónica C» y el cap. 117).
forma natural con un potencial de relevancia clínica se detectan con relativa Las SAR de la NS5A de relevancia clínica en el genotipo 3 son la A30K y
frecuencia, tanto en el genotipo 1 como en el genotipo 3. En una encuesta en la Y93H. En los pacientes no expuestos a inhibidores de la NS5A, cada SAR
más de 2.000 pacientes infectados por el genotipo 1 se identificaron SAR de se detecta en el 5-10% de las secuencias del genotipo 3592,869,870. In vitro, la
la clase de la NS5A de base (que confieren un cambio mayor de 2,5 veces en la A30K confiere una resistencia moderada al DCV (40 veces más) y al VEL
CE50 para cualquier inhibidor de la NS5A) en el 15%837. Un segundo estudio (50 veces más), mientras que con PIB se aprecia un impacto escaso (1,1 veces
refinó estos cálculos, estudiando la prevalencia de las SAR basándose en el más)798,799,801,869. La SAR de la Y93H confiere una resistencia de alto nivel in
subtipo GT1 y en el umbral de detección838. Aunque las SAR de la NS5A son vitro (mayor de 100 veces) tanto al DCV como al VEL, pero no se aprecia
más prevalentes en el genotipo 1b (18%) en comparación con el genotipo 1a un cambio apreciable con el PIB (menos de 3 veces más)798,799,801,869. En otros
(13%), no tienen relevancia clínica para el genotipo 1b en pacientes expuestos a genotipos, como por ejemplo el genotipo 2, algunos polimorfismos, como
otros fármacos diferentes a los AAD. Las SAR de interés en el genotipo 1a son el L31M se detectan con regularidad (aproximadamente, el 40%), si bien
las variantes Y93H y Q30H, detectándose cada una de ellas en el 1-2% de las carecen de impacto clínico. Además, no existen en el mercado pruebas de
secuencias837. La variante Y93H en el genotipo 1a confiere una resistencia de resistencia basadas en la secuencia más allá de los genotipos 1 y 3.
alto nivel a todos los inhibidores de la NS5A, excepto para el pibrentasvir801,866. El impacto de las SAR de la NS5A en pacientes infectados con el genotipo 3
La variante Q30H confiere un nivel de resistencia de moderado a alto a todos sin exposición previa a inhibidores de la NS5A tiene más matices. La
los inhibidores de la NS5A, excepto al velpatasvir y al pribrentasvir801,866. Es presencia de SAR de la NS5A de base (A30K, L31M, Y93H) lograba una
interesante destacar que la variante Y93H se detecta en el 9% de las secuencias tasa de RVS del 93% con SOF-VEL (del 98% sin SAR)870. Además, las tasas
del genotipo 1b, aunque no parece tener un impacto clínico importante sobre de respuesta son menores en aquellos con la variante, aproximadamente,
los resultados clínicos837,838. Descartando la variante M28V, la cual se detecta del 86% (19 de 22). Sin embargo, la tasa de respuesta también se modifica
con frecuencia (5-6% de las secuencias del genotipo 1a), pero sin conferir por la experiencia terapéutica previa y/o la presencia de cirrosis 824,825. El
resistencia in vitro a ledipasvir (LDV), elbasvir (EBR), velpatasvir (VEL) o régimen con SOF-VEL-VOX parece verse afectado por la resistencia de
pibrentasvir (PIB), cambia la prevalencia de base de las SAR de la NS5A en el base de la NS5A en la infección por el genotipo 3 que no ha sido tratada
genotipo 1a hasta menos del 10%801,866-868. Esto tiene una importancia particular previamente con un inhibidor de la NS5A (RVS del 100%, 32 de 32)871,872. En
para el elbasvir, para el cual se recomiendan pruebas de base en el genotipo 1a el régimen GLE-PIB, la presencia de base de la SAR A30K se ha asociado a
antes del tratamiento; aunque no se distinguen basándose en la SAR de la M28 tasas de respuesta numéricamente más bajas con 8 semanas de tratamiento
específica detectada, las directrices no recomiendan ampliar el tratamiento o en pacientes sin cirrosis e infección por el genotipo 3. En el estudio de fase III
añadir RBV si se identifica la variante M28V797,798,819. ENDURANCE-3, la tasa de RVS con 8 semanas de GLE-PIB es del 75% en los
En el análisis retrospectivo de programas de ensayos clínicos de registro, pacientes con A30K de base (12 de 16)592. Un análisis integrado de estudios
las SAR de la NS5A de base tienen un impacto negativo demostrable sobre los de fase II y III no demostró ningún impacto de las SAR de la NS5A sobre
resultados del tratamiento con LDV-SOF y EBR-GZR. En un análisis las respuestas con 8 semanas de GLE-PIB en el genotipo 3873. Merece la pena
agregado de pacientes con el genotipo 1 tratados en ensayos de fase II/III con destacar que todos los fracasos virológicos en el análisis integrado procedían
LDV-SOF durante 6-24 semanas, con o sin RBV, las SAR de base se asocian del estudio de fase III ENDURANCE-3. Finalmente, en un análisis integrado del
a una RVS12 notablemente menor del 93,5% (316 de 338), comparada con genotipo 3 en el que se valoraba específicamente el impacto de la variante
el 98,4% (1.741 de 1.770) si hay SAR de la NS5A (p <0,001)837. El efecto de A30K se observó una tasa de RVS numéricamente inferior del 84% (16 de
las SAR es más notorio en pacientes con experiencia terapéutica tratados 19) con 8 semanas de GLE-PIB frente al 94% (17 de 18) con 12 semanas
durante 12 semanas que albergaban SAR para la LDV que confieren una de este régimen874. Puesto que las cifras son pequeñas, esta diferencia no era
resistencia de alto nivel (mayor de 100 veces; RVS del 64,7%, 11 de 17). Al estadísticamente significativa. Desde un punto de vista mecanístico, a pesar
añadir RBV, se produce un aumento numérico, pero no estadísticamente del hecho de que ni la variante A30K ni la Y93H desencadenan un cambio
2066
significativo sobre la potencia in vitro para el PIB, la variante A30K dis- proteasa de la NS3/4 de primera generación), el fracaso de los AAD sin NS5
minuye la barrera para el desarrollo de una variante dual A30K + Y93H ante y el fracaso de los AAD con NS5A. Los pacientes en los que ha fracasado el
el cambio de un solo nucleótido y esta combinación provoca un descenso de IFN y la ribavirina, con o sin un único AAD, se tratan de la misma forma
69 veces en la potencia del PIB in vitro801. Por el contrario, la presencia que los pacientes que no se han tratado nunca, con pocas excepciones. Los
de base de la variante Y93H en el genotipo 3 sigue precisando dos cambios de pacientes en los que ha fracasado un régimen de AAD completamente por
nucleótidos para lograr la variante doble (A30K + Y93H) y no parece que vía oral (especialmente, los regímenes con NS5A) representan un grupo de
una variante Y93H de base aislada afecte al GLE-PIB en el genotipo 3592,873,874. población difícil para el retratamiento y dicha dificultad radica en la mayor
La resistencia genotípica se selecciona con frecuencia después de una probabilidad de resistencias (v. la sección de resistencia a los AAD) y en
terapia insatisfactoria con un inhibidor de la NS5A. Por ejemplo, después el enriquecimiento de otros muchos indicadores negativos tradicionales
de 12 semanas de tratamiento con LDV-SOF, la resistencia a la NS5A se (varones, IMC alto, cirrosis, genotipo IL28B desfavorable).
selecciona en el 95%866. Varios factores contribuyen a las tasas de selección de
resistencia, como la duración y la composición del régimen. El tratamiento Fracaso del interferón y la ribavirina,
con regímenes de tres fármacos sumamente potentes con un nucleósido con o sin inhibidor de la proteasa de la NS3/4
parece que rara vez selecciona la resistencia a la NS5A (<10%)871. Los datos El retratamiento de los pacientes con infección por el genotipo 1, 4, 5 o
de seguimiento a largo plazo sobre la persistencia de la SAR de la NS5A 6 en los que fracasa el tratamiento previo con IFN y ribavirina, con o sin
indican que la mayoría (>80%) sigue teniendo mutaciones de resistencia inhibidores de la proteasa de la NS3/4 (los inhibidores de la proteasa de
detectables durante más de 3 años, a pesar de la falta de un mecanismo de la NS3/4 solamente se aprobaron para la infección por el genotipo 1) es
almacenamiento verdadero en el VHC875. el mismo que el tratamiento inicial de pacientes con estos genotipos, con
El impacto de la resistencia seleccionada a la NS5A sobre el retratamiento pocas excepciones. La opción de 8 semanas de ledipasvir-sofosbuvir no
se ha reducido significativamente con la aparición de regímenes potentes de es aplicable, ya que solamente implica a pacientes que nunca han recibido
dos y tres fármacos, algunos de los cuales están aprobados en la actualidad tratamiento para su infección por el VHC. Además, en un estudio de meta
para el retratamiento del VHC en el contexto de una exposición previa análisis de fase II/III de ledipasvir-sofosbuvir se observó que los pacientes
a AAD791,800,816. Se aprecia un impacto claro de la resistencia cuando se con infección por el genotipo 1 en los que había fracasado previamente el
amplía la duración del mismo régimen para el retratamiento. En un estudio IFN y la ribavirina, con o sin un inhibidor de la proteasa de la NS3/4, y que
de pequeño tamaño (n = 14) de fracasos del LDV-SOF, el resultado del padecían cirrosis, exhibían una RVS menor cuando se trataban durante
retratamiento durante 24 semanas se determinó por la resistencia de base. 12 semanas que aquellos que recibían 24 semanas de tratamiento con ribavi-
La tasa de respuesta sostenida era del 100% en aquellos sin resistencia y del rina852-854,856,861,864-867,869,871,873-879,881,882. El ensayo de fase II SIRIUS distribuyó
60% en aquellos con resistencia a la NS5A876. Por el contrario, la resistencia de aleatoriamente a los pacientes para recibir ledipasvir-sofosbuvir con ribaviri-
la NS5A no tiene ningún impacto sobre la eficacia del retratamiento cuando na durante 12 semanas frente a 24 semanas sin ribavirina, con RVS similares
se utiliza una terapia combinada triple con SOF-VEL-VOX. En el estudio de (el 96 frente al 97%, respectivamente)784. Dada la amplia disponibilidad de
fase III POLARIS-1, la tasa de RVS era del 100% en los pacientes infectados opciones de 12 semanas sin ribavirina para este subgrupo de pacientes, este
con el genotipo 1 con una SAR de la NS5A de base (n = 59) y del 97% en régimen es una opción terapéutica alternativa y no una recomendación. La
aquellos con una SAR de la NS5A y la NS3 (n = 71) 865,877. misma estrategia se aplica a los pacientes con infección por el genotipo 4,
En la era terapéutica actual, la resistencia a los inhibidores de la polime- pero para las infecciones por los genotipos 5 y 6 se recomiendan 12 semanas
rasa de la NS5B, ya sea natural o seleccionada, no parece tener un impacto de ledipasvir-sofosbuvir, independientemente de la presencia o ausencia
clínicamente significativo. El dasabuvir es el único inhibidor de la polimerasa de cirrosis. Además, también se estudió (y se aprobó) el régimen elbasvir-
del ARN del VHC aprobado para su uso clínico. Cuando fracasa un régimen grazoprevir con ribavirina en pacientes en los que previamente había fracasa
con dasabuvir, la resistencia está seleccionada en, aproximadamente, el do una pauta de NS3/4 e IFN; así pues, este régimen es una alternativa, y no
60% de los pacientes y las variantes S556G/R son las más prevalentes878. El una recomendación para el retratamiento de este grupo de población.
sofosbuvir, el único inhibidor nucleótido de la NS5B aprobado actualmente El retratamiento de los pacientes con infección por el genotipo 2 en
para el tratamiento del VHC, es un AAD peculiar, ya que posee una barrera los que previamente ha fracasado un tratamiento con IFN y ribavirina es
extremadamente alta a la resistencia y rara vez se selecciona para la re el mismo que el tratamiento inicial. Tanto la combinación de glecaprevir-
sistencia después del fracaso de los AAD. La firma de la mutación de la resis- pibrentasvir, como la de sofosbuvir-velpatasvir, ofrecen una eficacia alta
tencia para el sofosbuvir es la S282T en la NS5B, la cual produce in vitro un para este grupo de pacientes. Sin embargo, el retratamiento de los pacientes
aumento entre 5 y 20 veces mayor de la CE50 en función de las mutaciones con infección por el genotipo 3 que experimentan un fracaso del IFN y la
adicionales presentes879,880. La capacidad replicativa de los replicones o de los ribavirina plantea una serie de recomendaciones singulares. Como ya se ha
virus que albergan la mutación S282T in vitro está notablemente disminuida mencionado anteriormente en la sección «Tratamiento inicial de la infección
(aproximadamente, el 10% del tipo salvaje). La combinación del impacto crónica por el virus de la hepatitis C», hay subpoblaciones de pacientes con
modesto sobre la potencia y la notable disminución de la idoneidad viral proba- infección por el genotipo 3 que suponen un reto terapéutico. De forma
blemente expliquen por qué es raro ver resistencia en el contexto clínico. consistente a lo largo de varios regímenes de AAD, el fracaso del tratamiento
Numerosos estudios de secuenciación de base no han detectado un descenso previo y/o la presencia de cirrosis aumentan el riesgo de que fracase el
de la variante S282T hasta el 1%866,880. Un análisis combinado de estudios de tratamiento. En este mismo contexto de múltiples indicadores negativos de
fase II y III de SOF más ribavirina, con o sin IFN, observó la presencia de base, la presencia de una SAR de la NS5A tiene más impacto sobre el riesgo
la variante S282T en menos del 1% (1 de 300) de los fracasos virológicos880. de fracaso del tratamiento. El estudio ASTRAL-3, que examinó un régimen
Tras el fracaso virológico con LDV-SOF se detectó la variante S282T en un de 12 semanas de sofosbuvir-velpatasvir en pacientes con infección por el
solo paciente (2% de los pacientes secuenciados)866. En concordancia con genotipo 3 reclutó a 71 pacientes en los que había fracasado previamente
su escasa capacidad replicativa, la variante S282T se vuelve rápidamente el tratamiento y a 80 pacientes con cirrosis compensada. Aunque la RVS12
indetectable en la secuenciación tras la suspensión de la presión selectiva del global era del 95%, se mencionaba una RVS menor en los pacientes con
fármaco866,880,881. Esto parece ocurrir a través de la reversión al tipo salvaje, al fracaso previo (90%) y con cirrosis (91%)825. Como ya se ha comentado,
contrario que el sobrecrecimiento de poblaciones de tipo salvaje persistentes, cuando se utiliza un régimen de sofosbuvir más NS5A (velpatasvir o
lo que se pone de manifiesto por un uso alterado del codón para la serina en daclatasvir), la SAR de la NS5A de base, especialmente cuando hay otros
la posición 282 después de la reversión866,881. Se ha identificado un puñado de indicadores negativos, afecta a la respuesta del tratamiento con AAD para
mutaciones después de una terapia insatisfactoria con sofosbuvir y L159F y la infección por el genotipo 3, siendo la variante Y93H la que presenta el
V321A son las seleccionadas con más frecuencia. In vitro, estas mutaciones máximo impacto. Mientras tanto, la combinación de glecaprevir-pibrentasvir,
no aumentan notablemente la actividad de sofosbuvir (de 1,2 a 1,3 veces) y que está aprobada como un régimen de 8 semanas para el tratamiento
no está claro su impacto sobre las respuestas a las terapias basadas en SOF, inicial de la infección por el genotipo 3, independientemente de la presencia
si es que existe. En este momento, no hay un papel definido de las pruebas de cirrosis, exhibía una RVS menor cuando se administraba durante
de resistencia genotípica a la NS5B, ya sea de base o después del fracaso de 12 semanas frente a 16 semanas en 44 pacientes con cirrosis en los que había
un tratamiento con AAD, incluyendo un nucleótido de la NS5B. fracasado el tratamiento previo (tratados previamente con IFN y ribavirina,
con o sin sofosbuvir; se excluyeron a los pacientes tratados previamente con
Retratamiento de la infección crónica inhibidores de la proteasa de la NS5A o la NS3/4A)883. Dadas estas cifras
por el virus de la hepatitis C tan bajas, el papel de la SAR de la NS5A basal está menos claro, pero todos
El retratamiento de los pacientes en los que ha fracasado la terapia antiviral los pacientes que experimentaron fracaso terapéutico exhibían una SAR
previa frente al VHC puede dividirse en varios subgrupos, incluyendo el de base. En particular, dos personas (una en cada grupo) presentaban una
fracaso del IFN y la ribavirina, con o sin un único AAD (inhibidor de la sustitución de la A30K de base y el fracaso del tratamiento se produjo con
2067
la variante A30K más la aparición de la variante Y93H, una SAR doble que habían experimentado previamente un fracaso del sofosbuvir más ribavirina,
confiere una resistencia 69 veces mayor al GLE-PIB. En el estudio de fase III con o sin IFN824. Los seis pacientes alcanzaron la RVS12. Por tanto, se reco-
POLARIS-3 se distribuyeron al azar a pacientes que nunca habían recibido mienda administrar glecaprevir-pibrentasvir durante 12 semanas en el caso
tratamiento para una infección por el genotipo 3 y con cirrosis para recibir de fracaso previo de un régimen con sofosbuvir, que no inhibe a la NS5A,

8 semanas de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir frente a 12 semanas de en pacientes con infección por el genotipo 1 o 2, independientemente de la
sofosbuvir-velpatasvir792. La RVS12 era del 96% en los dos grupos. presencia de cirrosis. Este régimen no se recomienda para pacientes parecidos
Por tanto, para los pacientes con infección por el genotipo 3 en los que con infecciones por los serotipos 3-6 (v. la sección «Fracaso de los regímenes
ha fracasado el tratamiento previo con IFN y ribavirina y que no presentan de antivirales de acción directa que contienen inhibidores de la NS5A»).
cirrosis, la recomendación de la AASLD/IDSA para el tratamiento del VHC
consiste en verificar las SAR de la NS5A de base. Si no hay una SAR de la Fracaso de los regímenes de antivirales de acción
Y93H, la recomendación es utilizar sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir directa que contienen inhibidores de la NS5A
durante 12 semanas. Si no es posible ninguna de estas dos posibilidades, otros La FDA solamente ha aprobado dos regímenes para los pacientes en los
regímenes alternativos son glecaprevir-pibrentasvir durante 16 semanas que previamente ha fracasado un régimen que contiene un inhibidor de la
o daclatasvir y sofosbuvir durante 12 semanas (solamente sin la variante NS5A: sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir durante 12 semanas para todos los
Y93H)819. La estrategia para el retratamiento de la infección por el genotipo 3 genotipos y glecaprevir-pibrentasvir durante 16 semanas para el genotipo 1.
en los pacientes en los que previamente ha fracasado el tratamiento con Dado el escaso rendimiento de otros regímenes o de la limitación de los datos,
IFN y ribavirina, y que presentan cirrosis es más problemática. Al añadir se recomienda la combinación sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir durante
el indicador de base negativo de la cirrosis, es preciso optimizar aún más 12 semanas para los genotipos 3-6 en situaciones en las que haya fracasado cual-
el tratamiento, pero los dos regímenes son recomendaciones que están quier régimen de AAD, incluidos los regímenes con un inhibidor de la NS5A.
fuera de ficha técnica. Como ya hemos mencionado previamente, aunque la El ensayo de fase III POLARIS-1, controlado con placebo, apoya la adminis-
combinación sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir no está aprobada para esta tración de 12 semanas de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir en pacientes
indicación por la FDA, el POLARIS-3 apoya la eficacia de esta combinación con todos los genotipos en los que hubiera fracasado un régimen con un
durante 8 semanas en pacientes con infección por el genotipo 3 y cirrosis 792. inhibidor de la NS5A, independientemente de la presencia de cirrosis877. En
Dado el escaso número de pacientes con experiencia terapéutica, las direc- la mayoría de los pacientes ha fracasado un régimen basado en un inhibidor
trices recomiendan 12 semanas de tratamiento por la cantidad de indicadores de la NS5A más sofosbuvir y la RVS12 global era del 97%. Hubo siete fracasos
negativos de base en esta población difícil de tratar y por la necesidad de virológicos, seis de los cuales fueron recidivas y todos ocurrieron en pacientes
optimizar la respuesta al tratamiento. El otro régimen recomendado es la con cirrosis. Cuatro de las recidivas ocurrieron en pacientes con infección por
combinación de sofosbuvir con elbasvir-grazoprevir. Aunque la combinación el genotipo 3 (y cirrosis). Dada la dificultad del retratamiento de los pacientes
de elbasvir-grazoprevir no está aprobada por la FDA en la infección por el con infección por el genotipo 3 en los que ha fracasado una terapia previa con
genotipo 3, este régimen posee actividad frente a este genotipo. El estudio AAD y con cirrosis, la directriz terapéutica de la AASLD/IDSA para el VHC
C-ISLE examinó este régimen de tres fármacos durante 12 semanas o durante recomienda añadir ribavirina en función del peso al régimen de 12 semanas
16 semanas sin ribavirina, en pacientes que recibieron previamente IFN de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir para intentar optimizar los resultados
más ribavirina (n = 53) con una infección por el genotipo 3 y cirrosis884. La del tratamiento. Los estudios abiertos de fase II MAGELLAN-1 y MAGE-
RVS12 global en este subgrupo era del 100% en un análisis comparativo de LLAN-2 examinaron la eficacia de la combinación glecaprevir-pibrentasvir
grupos de tratamiento. Dada la necesidad no satisfecha en este subgrupo durante 12-16 semanas, con o sin ribavirina, principalmente en pacientes
difícil de tratar, se recomiendan 12 semanas de tratamiento con sofosbuvir con infección por el genotipo 1 en los que hubiera fracasado previamente un
más elbasvir-grazoprevir, o bien con sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir819. régimen con AAD, incluidos los inhibidores de la NS5A864,885. Aunque estos
estudios están limitados por el pequeño tamaño de las muestras, indican que
Fracaso de los regímenes que contienen los pacientes que se han visto expuestos previamente a regímenes de AAD
sofosbuvir, que no inhibe la NS5A con inhibidores de la proteasa de la NS3/4 e inhibidores de la NS5A tenían las
En los pacientes que han experimentado previamente un fracaso terapéutico tasas de recidiva más altas, independientemente de la duración del régimen;
con un régimen que contiene sofosbuvir, que no inhibe la NS5A, el fracaso 12 semanas parecían suficientes para los pacientes que habían experimentado
se produce fundamentalmente con sofosbuvir y ribavirina (principalmente, el fracaso de un régimen previo basado solamente en inhibidores de la NS3/4
de los genotipos 2 y 3), sofosbuvir más IFN y ribavirina (principalmente, los y parece que se necesitan 16 semanas para los pacientes en los que fracasa
genotipos 1 y 3) o sofosbuvir y simeprevir (fundamentalmente, el genotipo 1). un régimen basado solamente en inhibidores de la NS5A. En consecuencia,
Para la infección por el genotipo 1, independientemente de la presencia este régimen fue aprobado por la FDA para el salvamento de la terapia con
de cirrosis, hay tres regímenes recomendados: sofosbuvir-velpatasvir- AAD solamente en la infección por el genotipo 1 y para las duraciones y
voxilaprevir durante 12 semanas para el genotipo 1a, sofosbuvir-velpatasvir subpoblaciones anteriormente mencionadas. Dada la necesidad de más
durante 12 semanas para el genotipo 1b y glecaprevir-pibrentasvir durante regímenes de salvamento ante el fracaso de los inhibidores de la NS5A en
12 semanas, independientemente del subtipo819. El ensayo aleatorizado de fase III estos pacientes, que en ocasiones no son capaces de tomar el régimen basado
POLARIS-4 comparó el régimen sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir durante en sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir, las directrices de la AASLD/IDSA
12 semanas frente a 12 semanas de sofosbuvir-velpatasvir877. La cirrosis era señalan la combinación glecaprevir-pibrentasvir como un régimen alternativo
frecuente, del 46% en ambos grupos de estudio. Las tasas de RVS12 para los en la infección por el genotipo 1. Puesto que los datos son limitados, no se
pacientes con infección por el genotipo 1 eran del 97 y el 90%, respectiva- recomienda para el salvamento de los AAD para otros genotipos.
mente. En conjunto, solamente hubo un caso de recidiva en el grupo con
sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir y 14 recidivas en el grupo de sofosbuvir- Reacciones adversas
velpatasvir. Ocho de las 14 recidivas ocurrieron en pacientes con infección por Las reacciones adversas eran extremadamente frecuentes y, a menudo,
el genotipo 3 y 5 tenían infección por el genotipo 1a; en consecuencia, no se limitaban el tratamiento con los regímenes basados en el IFN-α. La mayoría
recomienda la combinación sofosbuvir-velpatasvir para estos dos genotipos de los pacientes experimentaban síntomas pseudogripales y también era
o subtipos, por lo que se recomienda sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir. Sin frecuente la aparición de cansancio, depresión y cambios cognitivos. Además,
embargo, solo se produjo una recidiva en un paciente con infección por el el IFN-α causaba con frecuencia una aplasia medular transitoria de leve
genotipo 1b y ninguna en la infección por el genotipo 2, lo que sugiere que a moderada que se manifestaba en forma de anemia, trombocitopenia y,
la combinación de sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas representa un sobre todo, neutropenia. La ribavirina también se añadía al perfil de efectos
régimen eficaz con estos genotipos o subtipos, y no se necesita el régimen de secundarios, siendo los síntomas de tipo psiquiátrico y la anemia las manifes-
salvamento triple. También es de destacar que el único paciente con recidiva taciones más frecuentes. El perfil de efectos secundarios de estos fármacos y
en el grupo sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir no experimentó una SAR en la menor probabilidad de respuesta limitaban notablemente la aceptación y el
el tratamiento, mientras que 9 de las 14 recidivas en el grupo sofosbuvir- acceso para los pacientes con cuadros médicos concurrentes, incluyendo las
velpatasvir ocurrieron en pacientes que desarrollaron SAR de la NS5A en el enfermedades psiquiátricas, las enfermedades cardiovasculares y la infección
tratamiento. Los datos para apoyar el uso de glecaprevir-pibrentasvir en esta por el VIH. Aunque los primeros AAD, telaprevir y boceprevir, mejoraban
población de retratamiento para los genotipos 1 y 2 son escasos. notablemente las tasas de respuesta del tratamiento para la infección por el
Los estudios ENDURANCE-1 y EXPEDITION-1 reclutaron a un total genotipo 1, siguieron usándose en combinación con IFN PEG-ribavirina,
de 14 pacientes con infección por el genotipo 1 en los que había fracasado un con sus perfiles de efectos secundarios propios, incluyendo anemia intensa
régimen con sofosbuvir y que habían recibido glecaprevir-pibrentasvir durante y, en el caso del telaprevir, exantema y quemazón y prurito anal intensos.
12 semanas592,821. En la infección por el genotipo 2, el estudio ENDURANCE-2, La seguridad y el perfil de efectos secundarios ha mejorado espectacular-
que examinó 12 semanas de glecaprevir-pibrentasvir, incluyó a 6 pacientes que mente con las terapias de AAD combinadas y, cada vez más, con la limitada
2068
necesidad de la ribavirina como parte de la mayoría de los regímenes, la
TABLA 154.4 Recomendaciones actuales
suspensión del tratamiento secundaria a incidentes adversos es sumamente
de la AASLD y la IDSA para el tratamiento
infrecuente. Varios ensayos de registro de regímenes de AAD han distribuido
al azar a los participantes para recibir placebo, lo que proporciona una inicial (septiembre de 2017)a
oportunidad para evaluar la seguridad de estos regímenes. En el ensayo Genotipo 1a

de fase III POLARIS-1 con control de placebo de sofosbuvir-velpatasvir-
• Elbasvir-grazoprevir durante 12 semanas si no se detecta SAR de la NS5A
voxilaprevir, los pacientes del grupo con tratamiento mencionaron la presen- para elbasvir (sin cirrosis o cirrosis compensada)
cia de cefaleas (25%), fatiga (21%), diarrea (18%) y náuseas (14%), comparados • Glecaprevir-pibrentasvir durante 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas si
con los porcentajes del 17, el 20, el 12 y el 8%, respectivamente, en el grupo hay cirrosis compensada
con placebo877. No hubo diferencias en las anomalías analíticas, con solo • Ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
el 1% de casos con hemoglobina <10 g/dl en ambos grupos y solamente • 8 semanas en pacientes sin cirrosis y ARN del VHC basal <6 millones
dos participantes en el grupo de tratamiento con elevación de las enzimas de UI/ml
• Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
hepáticas. Dicha elevación era más frecuente en el grupo con placebo debido
a la infección activa por el VHC. Las tasas de suspensión del tratamiento por Genotipo 1b
efectos adversos fueron del 2% en el grupo con placebo y menores del 1% • Elbasvir-grazoprevir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
(un solo individuo) en el grupo con tratamiento. El estudio C-EDGE dis- • Glecaprevir-pibrentasvir durante 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas si
tribuyó al azar a los pacientes para recibir 12 semanas de elbasvir-grazoprevir hay cirrosis compensada
frente a un grupo con un inicio demorado820. En las 12 primeras semanas del • Ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
seguimiento, los informes de incidentes adversos (incidencia >10%) fueron • 8 semanas en pacientes sin cirrosis y ARN del VHC basal <6 millones
de UI/ml
parecidos en ambos grupos: cefaleas (el 17 frente al 18%, respectivamente) y • Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
fatiga (el 16 frente al 17%, respectivamente). Por tanto, mientras que en los
regímenes con IFN era de suma importancia tratar los efectos secundarios, Genotipo 2
ya no es tan importante. La necesidad de factores de crecimiento y de trans- • Glecaprevir-pibrentasvir durante 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas si
fusiones sanguíneas, de ingreso hospitalario y de control sintomático hay cirrosis compensada
es prácticamente inexistente. • Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
Las interacciones farmacológicas son complicaciones importantes del Genotipo 3
tratamiento, especialmente con los inhibidores de la proteasa de la NS3/4.
Puesto que este es un campo que está cambiando rápidamente, se urge a • Glecaprevir-pibrentasvir durante 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas si
los médicos a que verifiquen la información más actualizada (p. ej., www. hay cirrosis compensada
• Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas si no hay cirrosis o si hay cirrosis
hep-druginteractions.org) antes de prescribir cualquier régimen de AAD compensada
a pacientes que estén tomando otros fármacos. Hay varias interacciones • Cirrosis: se recomienda una prueba de SAR de la NS5A para velpatasvir
farmacológicas clave que merece la pena mencionar, como sofosbuvir y • Considerar tratamientos alternativos si existe Y93H
amiodarona; ledipasvir o velpatasvir, e inhibidores de la bomba de protones,
Genotipo 4
y varios regímenes de AAD con hipolipidemiantes y antiepilépticos.
• Elbasvir-grazoprevir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
• Glecaprevir-pibrentasvir durante 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas si
Tratamientos recomendados hay cirrosis compensada
para la hepatitis C crónica a partir de 2018 • Ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
Las recomendaciones de la AASLD y la IDSA para el tratamiento de la • Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
hepatitis C se muestran en la tabla 154.4. La AASLD y la IDSA proporcionan Genotipo 5 o 6
con regularidad recomendaciones terapéuticas actualizadas para la hepatitis C.
(Puede consultarse en línea la guía de recomendaciones para el retratamiento • Glecaprevir-pibrentasvir durante 8 semanas si no hay cirrosis y 12 semanas si
hay cirrosis compensada
y el tratamiento de poblaciones especiales, incluyendo a los pacientes infec-
• Ledipasvir-sofosbuvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
tados por el VIH, disponible en https://www.hcvguidelines.org.) • Sofosbuvir-velpatasvir durante 12 semanas (sin cirrosis o cirrosis compensada)
Se urge a los médicos para que consulten en línea las directrices relativas a las
Selección de los pacientes recomendaciones más actualizadas para el tratamiento del VHC (www.hcvguidelines.org).
para el tratamiento a
Los regímenes se enumeran en grupos por el nivel de evidencia y después
Tratamiento inicial y retratamiento alfabéticamente. Véase www.hcvguidelines.org para tratamientos alternativos,
tratamientos en pacientes experimentados y en poblaciones especiales.
de los pacientes con hepatitis C crónica, AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; FDA, US Food and
incluyendo a aquellos con infección por el VIH Drug Administration; IDSA, Infectious Diseases Society of America; SAR, sustitución
Como ya se ha señalado anteriormente, el riesgo de los regímenes con asociada a resistencia.
IFN conllevaba históricamente perfiles importantes de efectos adversos
que debían sopesarse frente al beneficio de la RVS. Dadas las bajas tasas de
RVS en la era del IFN y la elevada tasa de incidentes adversos, solamente pacientes842,844,890. Con pocas excepciones, debido al beneficio de la terapia
determinados pacientes se consideraban aptos para recibir el tratamiento. ARV, los pacientes con infección por el VIH deben comenzar primero con
Sin embargo, en la actualidad, el riesgo del tratamiento es bajo gracias a la los ARV y posteriormente con el tratamiento del VHC, una vez que se ha
terapia con AAD, muy bien tolerada y bastante segura cuando se utiliza logrado la supresión del VIH891. La atención al potencial de interacciones
en la población de pacientes correcta. Además, el beneficio de curación farmacológicas de los AAD es crucial a la hora de elegir el régimen de ARV
potencial es alto y previsible en la inmensa mayoría de los pacientes que y en los pacientes con una terapia ARV estable, la elección del régimen de
toman el tratamiento495,508,886. Por tanto, la guía de la AASLD/IDSA para AAD deben sopesarse las posibles interacciones medicamentosas.
el VHC recomienda «tratar a todos los pacientes con infección crónica,
salvo a aquellos con una expectativa de vida corta que no pueda remediarse Tratamiento de la hepatitis C aguda
tratando el VHC, con trasplante hepático o con otra terapia directa»819. En 2015 se comunicaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS)
Además, subgrupos de pacientes que antiguamente se consideraban malos 1,75 millones de nuevos casos de infecciones por el VHC, una epidemia
candidatos para el tratamiento, como los adictos a drogas por vía parenteral, que está generalizándose665,892,893. Como la prevención de la infección futura
los pacientes alcohólicos o los que padecen enfermedades psiquiátricas, es la piedra angular del plan de eliminación, la identificación precoz y el
puede evolucionar bien con AAD y no deben excluirse por sus comorbi- tratamiento de las infecciones incidentales por el VHC son cruciales. En la
lidades887-889. Finalmente, los pacientes con infección por el VIH no deben actualidad, las directrices nacionales para el tratamiento de la infección por
considerarse de modo diferente respecto a la terapia con AAD que aquellos el VHC proporcionan diferentes recomendaciones para la infección aguda.
que no presentan el virus. Aunque las tasas de incidentes secundarios en La EASL recomienda un régimen de AAD durante 8 semanas con una
la era del IFN eran más altas en los estudios de pacientes infectados por combinación de sofosbuvir, un inhibidor de la NS5A818. Además, la EASL
el VIH, esto ha dejado de ser cierto. Numerosos ensayos de fase III han recomienda que, en los pacientes con infección por el VIH y/o aquellos con
apoyado no solo la misma eficacia de los AAD en los pacientes con infección cifras de ARN del VHC >1.000.000 UI/ml, el tratamiento se amplíe a
por el VIH, sino también los mismos grados de seguridad y de tolerancia, 12 semanas. El AASLD/IDSA Guidance Panel recomienda tratar la infección
con tasas de suspensión del tratamiento similares en ambas poblaciones de aguda de la misma forma que la crónica, en cuyo caso, al igual que sucede con
2069
la EASL, no se recomienda un ciclo acortado de 8 semanas en las personas vacuna podría impedir la persistencia del virus y las graves consecuencias
con infección por el VIH819. de la infección por el VHC. Aunque estudios recientes han ampliado nota-
Históricamente, con los regímenes basados en IFN, la respuesta al trata- blemente el número de anticuerpos monoclonales humanos neutralizadores
miento mejoró cuando los pacientes se trataban en el periodo de infección (bNAb) bien caracterizados contra el VHC, sigue siendo escaso el número

aguda, lo cual permitía acortar la duración del tratamiento desde 12 hasta de estudios de prevención en los seres humanos913. Se necesitan más trabajos
6 meses en el caso de la infección por el genotipo 1894. Durante las dos últimas para identificar cuáles son las vacunas y los complementos óptimos. Sigue
décadas se han mencionado varios ensayos clínicos piloto de terapias con sin estar claro si las respuestas de anticuerpos frente al VHC inducidas en
AAD por vía oral en el contexto de una infección aguda o precoz por el animales predicen las respuestas que se inducirían con la misma vacuna
VHC895-899. Estos estudios, que han examinado ciclos acortados de trata- en los seres humanos.
miento con AAD, muestran una variabilidad significativa en la población
de estudio, en las definiciones de infección aguda o precoz, en la presencia o Prevención postexposición
ausencia de síntomas atribuibles a la infección por el VHC, en la frecuencia Los primeros estudios aportaron datos contradictorios sobre la modificación
del genotipo favorable IL28B, en la potencia de la terapia de los AAD y/o de la infección por el VHC con la administración de inmunoglobulina
en la duración de la terapia con AAD. Aunque estos estudios tienen mues- humana de donantes múltiples328,914,915. Sin embargo, dado que el plasma de
tras pequeñas y variables, han identificado retos en el tratamiento de la los donantes seropositivos para VHC no se incluye ya en el plasma que se
infección aguda, como el impacto potencial de un valor basal alto de ARN utiliza para fabricar inmunoglobulinas, no se espera ninguna mejoría con los
del VHC sobre la respuesta al tratamiento896. La carga viral en el contexto productos comercializados actualmente. En las directrices del Public Health
de la infección aguda puede guardar relación con el perfil inmunitario del Service estadounidense no se recomienda administrar inmunoglobulina
huésped, de manera que una carga viral más alta se correlaciona con un después de la exposición al VHC739.
perfil inmunitario más crónico. Dado el potencial de eliminación natural En las personas con exposición documentada (trabajadores sanitarios
de la infección aguda por el VHC, hay preocupación de que el tratamiento que se pinchan con una aguja de un paciente infectado) se deben determinar
inmediato condicione un sobretratamiento de un grupo de pacientes que, de los anticuerpos contra el VHC lo antes posible después de la exposición para
otro modo, eliminarían de forma natural la infección. La eliminación natural excluir una infección previa275,739. La serología y el análisis de la ALT deben
de la infección por el VHC se ha mencionado en el 30-50% de los pacientes, repetirse, al menos, a los 6 meses. Algunos expertos también determinan el
aunque esta cifra es menor en los pacientes infectados por el VIH900-902. La ARN del VHC a las 2 y a las 4 semanas de la exposición. En la actualidad,
mayoría de los pacientes (dos terceras partes) eliminan la infección en los la profilaxis postexposición (PPE) no se recomienda para exposiciones al
6 primeros meses tras la exposición902. VHC. Los motivos para la quimioprofilaxis postexposición se basan en varios
Las metas de la OMS para la eliminación del VHC incluyen una reduc- principios fundamentales: 1) patogenia y cronología de la infección precoz;
ción del 90% de las infecciones incidentales para el año 2030. La epidemia 2) posibilidad biológica de que pueda prevenirse la infección con fármacos
de una infección nueva por el VHC se menciona, sobre todo, en UDVP y antivirales; 3) evidencia de la eficacia de los antivirales usados para la PPE, y
en varones homosexuales con infección por el VIH. Los modelos indican 4) riesgo de exposición de los trabajadores sanitarios a la PPE916. El impacto
que la eliminación del VHC en estos grupos puede lograrse mediante un que tiene el fracaso de la prevención del desarrollo de una infección crónica
acceso escalonado creciente a la terapia de AAD y, por tanto, a la curación903. impulsa también la necesidad clínica de explorar la PPE para patógenos
En Países Bajos, el acceso universal a la terapia de AAD en los varones infecciosos. Por ejemplo, en el caso de la infección crónica por el VHB y el
homosexuales con infección por el VIH consiguió una erradicación mayor VIH no hay curación para la infección crónica y el impacto de la infección
del 70% y un descenso del 50% en la incidencia de infecciones por el VHC904. a largo plazo puede ser sustancial; por otra parte, la infección crónica por el
Estos estudios sugieren que el tratamiento es la prevención y que, cuanto VHC es curable en la inmensa mayoría de los pacientes. Por tanto, el impacto
antes pueda tratarse al paciente, menos probabilidades hay de que transmita del fracaso de la prevención de la infección crónica sobre los trabajadores
la infección a otro paciente. Este es un campo de investigación en rápida sanitarios tiene menos relevancia para el VHC que para la infección por el
evolución y es probable que asistamos a cambios notables en los próximos VHB o el VIH. Los modelos de análisis de costes, asumiendo una tasa de
años, con un movimiento previsible hacia un tratamiento más precoz y seroconversión del 1,9% y una PPE con AAD a diario durante 4 semanas
posiblemente, hacia ciclos de terapia de AAD más breves. frente a la ausencia de PPE, y el tratamiento de los pacientes que desarrollan
infección activa concluye en la escasa probabilidad de que la PPE sea coste-
PREVENCIÓN efectiva si se compara con el tratamiento precoz del VHC917.
Prevención preexposición
La clave para disminuir la incidencia de infección por VHC es reducir la ELIMINACIÓN DEL VIRUS
exposición a sangre contaminada. La incidencia de infección por VHC DE LA HEPATITIS C
postransfusional ha disminuido mucho debido a la detección sistemática Hasta ahora en la historia del ser humano, la erradicación o la eliminación de
de anticuerpos del VHC en la sangre de los donantes y de otros marcadores una enfermedad infecciosa solamente se ha logrado cuando se ha dispuesto
de infección por VHC678,905. Aunque es más difícil medir el alcance de la de una vacuna sumamente eficaz (p. ej., viruela, polio) o mediante medidas
transmisión nosocomial del VHC en países en vías de desarrollo, debería ambientales para eliminar la transmisión, como el control de los vectores
disminuir si en todo el mundo se respetaran las precauciones universales. (p. ej., paludismo en Norteamérica) o de mejoras de saneamiento (p. ej., dra
En los adictos a drogas por vía parenteral, las intervenciones para reducir la cunculiasis) 918-920. La disponibilidad de varios regímenes terapéuticos
lesión, como una terapia de sustitución de opiáceos (TSO) y los programas para el VHC, sumamente eficaces y bien tolerados, y que pueden erradicar
de agujas y jeringas (PAJ) han sido tradicionalmente la piedra angular de la la infección en un individuo y prevenir la propagación a otras personas, ha
prevención del VHC. En un metaanálisis se comprobó que la TSO disminuye impulsado un movimiento hacia la eliminación del VHC. Aunque sigue
el riesgo de adquisición del VHC en el 50% y, cuando se combina con una habiendo obstáculos a lo largo de todas las facetas de la asistencia del virus,
cobertura alta de PAJ, se consigue una reducción del 71% en el riesgo de desde el cribado y el diagnóstico hasta el acceso y el tratamiento para dis-
adquisición del virus906. De hecho, las intervenciones para reducir la lesión minuir la afección y la reinfección, la cronología es adecuada y, sin metas
se consideran un componente fundamental hacia la eliminación del VHC. agresivas, lo más probable es que languidezcan los progresos.
Los esfuerzos por desarrollar una vacuna contra el VHC se complican

por la amplia diversidad antigénica que existe entre los diferentes genotipos Objetivos de la Organización Mundial
del virus, así como por la falta de inmunidad continua después de las infec- de la Salud
ciones naturales, como ya se ha comentado. Sin embargo, algunos estudios La OMS encargó un modelo matemático que sugiere que el VHC puede
indican que se puede adquirir inmunidad que protege contra la infección eliminarse como amenaza para la salud pública para el año 2030 si la res-
persistente por VHC tanto en chimpancés como en seres humanos. Los puesta alcanzada es capaz de cubrir las dianas para las intervenciones prin-
chimpancés con respuesta inmunológica a una infección inicial por VHC cipales. Las intervenciones principales identificadas para el VHC incluyen
o inmunizados con vacunas experimentales se infectaron con facilidad en la prevención y la cascada asistencial890-892,906,916,917. Entre las intervenciones
posteriores exposiciones experimentales al virus907. Sin embargo, la infección preventivas para el VHC están la seguridad de la sangre (cribado de las
parecía más atenuada después de las infecciones o las inmunizaciones previas donaciones con garantías de calidad), seguridad en la inyección (porcentaje
y rara vez eran persistentes272,344,908-911. Lanford y cols. demostraron que esta de inyecciones inseguras) y estrategias para reducir lesiones (jeringas y agujas
protección podía conseguirse, incluso, entre distintos genotipos del VHC912. distribuidas entre pacientes UDVP por año). La «cascada asistencial» es un
Asimismo, los toxicómanos que se recuperaron de una infección inicial por proceso continuo de servicios que las personas que viven con el VHC deben
VHC presentaban una propensión menor a la viremia286,338. Si existía viremia, recibir a medida que avanzan a lo largo de las etapas progresivas, desde el
con frecuencia era de bajo grado y desaparecía. Estos datos indican que una diagnóstico hasta el tratamiento, el tratamiento crónico y, por último, la
2070
curación. Las pruebas y el tratamiento son los indicadores de cobertura respuesta sostenida al tratamiento se ha evaluado en más de 6.000 personas,
identificados por la OMS (es decir, el porcentaje de personas infectadas por con una RVS12 global del 79,5% y del 98% en los tratados con LDV-SOF927.
el VHC diagnosticadas y el porcentaje diagnosticado de VHC que inicia el Basándonos en los datos actuales, Georgia tiene como meta una reducción
tratamiento). Las metas de la OMS para las intervenciones principales en el del 90% en la prevalencia del VHC para el año 2020, una década por delante de
año 2020 y 2030 son del 95% y el 100% para la seguridad de la sangre, del los objetivos de la OMS.
90% para la seguridad de la inyección, 200 y 300 agujas y jeringas al año por La combinación de una prevalencia alta del VHC junto con la capacidad
persona en los UDVP para reducir el riesgo de lesión, el 30 y el 90% para las para prestar un tratamiento monitorizado convierte a las prisiones en un
pruebas, y el 80% de los tratados por el VHC en el año 2030. lugar atractivo para poner en marcha programas de «microeliminación»928,929.
Los resultados espectaculares de un programa integral de diagnóstico, trata-
Estado actual: cascada del tratamiento miento y reinfección en Queensland, Australia, demostró una disminución
de la hepatitis C de la prevalencia del VHC desde el 12 hasta el 1% en solo 22 meses930. En
Aunque las metas de la OMS son intrépidas, pueden alcanzarse con el com- Estados Unidos, la naturaleza fragmentada de la asistencia sanitaria y los
promiso de los protagonistas locales y nacionales. Para el año 2015, las metas retos de financiación para el tratamiento del VHC en las prisiones impide
basales eran del 97% para la seguridad de la sangre, del 5% para la seguridad la aplicación de esta estrategia en la actualidad.
de la inyección, 27 agujas y jeringas por cada persona UDVP/año para La eliminación del VHC en los pacientes con VIH quizá sea una meta
reducir la lesión, el 20% para las pruebas y el 7% para el tratamiento. Para la más fácilmente alcanzable, ya que representan una población relativamente
cascada asistencial global actual, el desfase en el año 2015 para las pruebas pequeña con niveles de implicación en la asistencia que facilitan un diagnós-
era del 70%; para el tratamiento, del 73% y para la curación, mayor del 90%. tico más eficaz del VHC931. Además, la coinfección por el VIH puede mejorar
Estos desfases no son uniformes a nivel mundial, ya que hay disparidades el acceso a la medicación para el VHC, ya que se trata de una población
en el acceso a las pruebas y al tratamiento. Aunque el acceso a los AAD, prioritaria para recibir tratamiento. Los estudios de modelos específicos para
que son los que ofrecen la mayor probabilidad de curación, está creciendo esta población han señalado que el aumento de las tasas de tratamiento, junto
a nivel global, hay muchas regiones del mundo donde los AAD no están con la aplicación de medidas para reducir la lesión, pueden tener un impacto
disponibles, lo que limita de forma significativa la capacidad para alcanzar positivo significativo. Basándonos en la población de varones homosexuales
la curación. Para intentar llegar a niveles de cobertura suficientes, debe coinfectados por VIH y VHC en Reino Unido, se realizaron varios modelos
haber una provisión universal de suministros de sangre segura y equipos de del impacto de diversas estrategias terapéuticas diferentes sobre la incidencia
inyección fiables con el fin de garantizar que el VHC no pueda propagarse y la prevalencia del VHC924. Con la suposición conservadora de una RVS del
a través de prácticas médicas inseguras; aumentando paulatinamente los 90% con AAD manteniendo los niveles de tratamiento de 2015 (aproximada-
servicios para disminuir las lesiones; la provisión de servicios de prueba y mente, el 50% de las infecciones recientes y el 20% de las infecciones crónicas
un acceso seguro a tratamientos eficaces y de garantía en aquellos en los que tratadas), la terapia con AAD tiene poco impacto sobre la prevalencia de
se identifique la infección. Este resumen es teórico, si bien hay ejemplos en la infección crónica por el VHC (el 8% con AAD frente al 9% con IFN)
el mundo real de cómo se traducen estas intervenciones para disminuir la o la incidencia (1,3 por 100 personas/año frente a 1,5 por 100 personas/
incidencia de infección por el VHC. año) en los VH coinfectados por VIH y VHC para el año 2025. Dado que
las tasas crecientes de tratamiento de las infecciones recientes y crónicas
De los modelos a los casos reales fueron aumentando paulatinamente hasta el 80 y el 20%, respectivamente,
Teniendo en cuenta las tasas de prevalencia y de incidencia actuales, así como se predijeron descensos espectaculares en la prevalencia y la incidencia; el
las diferentes tasas de eficacia y penetración de los diversos tratamientos, impacto más importante se materializa cuando una reducción del riesgo del
puede modelarse un horizonte temporal para los cambios en la epidemiología 20% también se incluye en los modelos (prevalencia del 2,4% e incidencia
del VHC. Después de la introducción de las terapias modernas para el VHC del 0,4 por 100 personas/año en 2025). Un corolario importante a estos hallaz-
basadas en AAD, de las que cabe esperar una eficacia extremadamente alta, gos es que, aunque el número de tratamientos aumenta transitoriamente al
varios estudios de modelos en poblaciones específicas (UDVP, personas con introducirse por primera vez, las tasas de tratamiento anuales disminuyen
coinfección por el VIH y presos) han llegado a la misma conclusión: puede en unos pocos años por debajo del escenario basal, con un impacto neto
lograrse una reducción sustancial en la prevalencia del VHC (>50%) en 1-2 dé significativo sobre las infecciones nuevas en los últimos años924.
cadas con un aumento paulatino relativamente modesto del tratamiento En apoyo a estos modelos predictivos, están empezando a aparecer
con AAD (aproximadamente, del 10% tratado por año)921-924. Además, las cohortes en el mundo real que demuestran la potencia de las campañas de
medidas para reducir las lesiones, como la terapia de sustitución de opiáceos cribado intensas combinadas con el acceso universal al tratamiento. Por
o los procedimientos de seguridad normalizados para personas UDVP, o ejemplo, el acceso universal a la terapia de AAD en Países Bajos se alcanzó
un asesoramiento sexual más seguro para los varones homosexuales de alto en 2015; más tarde, los datos de la cohorte ATHENA con VIH señalaban que,
riesgo, pueden potenciar notablemente las respuestas en comparación con para el año 2017, de 1.471 personas coinfectadas por el VIH y el VHC (el
un tratamiento antiviral aislado921,924. 69% de varones homosexuales) en asistencia, el 76% habían sido tratadas932.
El tratamiento de las personas con una infección aguda o reciente por Merece la pena destacar que la mayor parte de la captación terapéutica se
el VHC es uno de los componentes clave de las estrategias de eliminación, produjo una vez eliminadas las restricciones para el tratamiento. Durante
ya que, por definición, son personas de alto riesgo para una transmisión en este mismo periodo de tiempo (2014- 2016), la incidencia de infección aguda
el futuro y, teóricamente, pueden ser más contagiosos que otros. Aunque la por el VHC disminuyó espectacularmente en los VH con positividad para
esperanza de una eliminación espontánea del VHC se ha tomado una pausa el VIH, desde 1,12 por 100 personas/año hasta 0,5 por 100 personas/año, lo
para instaurar rápidamente la terapia en este contexto, un análisis de costes y que se traduce en una reducción del 51%904. Los diagnósticos concurrentes
decisiones demostró convincentemente la coste-efectividad del tratamiento de infecciones de transmisión sexual (p. ej., sífilis y gonorrea) aumentaron
para la hepatitis C aguda e, incluso, un ahorro de los costes cuando hay riesgo durante este mismo periodo de tiempo, lo que sugiere que no era un cambio
de transmisión en el futuro925. La identificación de la infección aguda por el en las conductas de riesgo que condujeron a un descenso de las infecciones
VHC es problemática, pero las personas de grupos de población específicos, agudas por el VHC. A pesar de estos datos alentadores, es posible que el
como aquellos con VIH, tienen más probabilidades de diagnosticarse y deben impacto no sea universal, ya que los datos de la cohorte de VIH francesa no
formar el eje del tratamiento para la infección aguda por el VHC. se han materializado en un descenso en la incidencia del VHC, a pesar de
A pesar de los datos convincentes derivados de estudios de modelos, aún que las tasas de captación terapéutica de AAD son similares933.
no existen demostraciones a gran escala del impacto del tratamiento con Aparte de las preocupaciones de la generalización, las tasas altas de
AAD sobre la incidencia y la prevalencia del VHC. Son de destacar varios reinfección observadas en algunas cohortes de VH con VIH-positivo,
programas en marcha o localizados con resultados precoces impresionantes. junto a la ausencia de programas de cribado y de tratamiento intensivos
Georgia es un país con una prevalencia alta para el VHC (aproximada- contemporáneos universales, han suscitado dudas sobre la reintroducción
mente, el 7%) y se comprometió pronto con un programa para eliminarlo926. del VHC934-936. Esto es particularmente relevante, dada la demostración de
El programa de eliminación, en colaboración con los CDC, se puso en mar- entramados universales de transmisión del VHC en VH con VIH-positivo893.
cha en abril de 2015, centrando sus esfuerzos en desarrollar una valoración
actualizada de la prevalencia de la enfermedad, construyendo laboratorios de AGRADECIMIENTOS
apoyo y aumentando la capacidad de tratamiento, dirigiéndolo inicialmente Queremos expresar nuestro agradecimiento a Stanley Lemon, Stuart Ray y
a aquellos con una enfermedad más avanzada. Durante los 20 primeros a David Thomas por sus amplias contribuciones a las primeras versiones de
meses del programa, casi 26.000 personas iniciaron el tratamiento del VHC este capítulo. También nos gustaría agradecer a Stacey Horner por su experta
con sofosbuvir más ribavirina (con o sin IFN) o, más tarde, LDV-SOF. La revisión de este capítulo.
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154 Susanna Naggie y David L. Wyles

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ESQUEMA DEL CAPÍTULO (cont.)

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

poblaciones de cuasiespecies dominantes en varios compartimentos apoyan

Modelos experimentales Propagación del virus en cultivos celulares

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

a su incapacidad para erradicar la infección346-348. Las respuestas de los

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

Capítulo 154 Hepatitis C

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