Biotransformación

Es un proceso en el que los fármacos o sustancias endógenas, luego de

penetrar en el organismo, son transformados parcial o totalmente en otros
compuestos más fáciles de eliminar por los riñones, bilis o pulmones.

En términos de metabolismo, estas modificaciones pueden producir:

 Metabolitos activos.
 Metabolitos inactivos.

A través de este proceso, las sustancias se hacen más ionizadas, más

polares, más hidrosolubles, menos difusibles y más fácilmente eliminadas que
la sustancia original. Dichas reacciones ocurren fundamentalmente en el
hígado, aunque los pulmones, riñones, .suprarrenales y piel pueden
biotransformar algunas drogas. También contribuyen a estos procesos de
biotransformación los microorganismos saprofíticos que colonizan el tracto
intestinal.

Los xenobióticos con los

que entramos en contacto
solo pueden eliminarse
con facilidad del
organismo si son volátiles
o hidrosolubles.
 Los compuestos lipófilos, cuya tendencia es la de acumularse en los
entornos lipídicos del organismo, necesitan sufrir reacciones de
biotransformación (de Fase I y/o Fase II) que los hagan hidrosolubles para
facilitar su eliminación renal o biliar-fecal.

Solo una pequeña parte de los fármacos alcanza el tejido/receptor/enzima

diana, mientras que la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y
finalmente son eliminados.

FASES
Los xenobióticos sufren distintos procesos en el organismo para facilitar su
eliminación, evitando su acumulación y potenciales efectos tóxicos. Dichos
procesos se agrupan en dos fases de biotransformación:

FASE 1: los xenobióticos sufren reacciones de funcionalización, destinadas a

introducir nuevos grupos funcionales en
la molécula:

 Reacciones de oxidación y
reducción, que alteran o crean nuevos
grupos funcionales.
 Reacciones de hidrólisis, que
rompen enlaces ésteres y amidas
liberando también nuevos grupos
funcionales.
 Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que se
encuentran en la:

FRACCIÓN FRACCIÓN
MICROSOMAL CITOSÓLICA
Actividad monooxigenasa Esterasas, reductasas,
singular deshidrogenasas, hidrolasas…

MONOOXIGENASAS: hacen uso del oxígeno molecular, del que utilizan uno de
sus átomos para oxigenar al xenobiótico; al tiempo que el otro átomo termina
reducido a H2O. Existen dos grandes familias de oxigenasas en el hígado:

• Dependientes de citocromo P450 (denominadas P450, CYP)

• Flavín monooxigenasas (denominadas FMO).

CYP450: conjunto de hemoproteínas de peso

molecular alrededor de los 50 Kda. Existen en el
genoma humano alrededor de 50 genes CYP.

La clasificación de los genes CYP (en familias y

subfamilias) se basa en el grado de homología
existente en la secuencia de aminoácidos.

En todas las reacciones de fase I, la oxidación

corresponde al 80% de la biotransformación. Y
la CYP450 realiza el 90% de los procesos de
fase I
En negrita, los 10 genes
CYP más relevantes
 Mecanismo de Oxidación
MICROSOMAL
1
Fármaco oxidado El citocromo se encuentra
en estado Fe+3
Capta una molécula de
fármaco reducido (RH)
El otro átomo de oxígeno
oxida al xenobiótico que se
encuentra en el centro El citocromo es reducido,
catalítico de la enzima recibe sus electrones a
partir de NADPH

El oxígeno molecular se
asocia al grupo hemo

Junto con dos H+ del Un segundo electrón canalizado

medio, forma agua a través del citocromo b5
permite reducir parcialmente a
la molécula de oxígeno unida

Hay que tener en cuenta que en el proceso de oxidación por el citocromo

P450, además de liberarse H20, se forman radicales libres que resultan tóxicos
para las células y tejidos.
 El sistema de oxidación se encuentra en la fracción microsómica del
hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo
endoplásmico liso.

Como se pudo observar, este sistema de monooxigenasas es de función

mixta: utilizan una molécula de O2, pero solo emplearán un átomo de O2 para
la oxidación del sustrato, mientras que el otro será reducido para formar agua.

FLAVÍN-MONOOXIGENASAS: ocupan el segundo lugar en importancia en

cuanto a las oxidaciones metabólicas. Estas enzimas están implicadas en la
oxigenación de compuestos nitrogenados (con la formación de N-óxidos),
organofosforados y organosulfurados.

Existen distintas isoformas que se localizan mayoritariamente en el hígado,

pero también en pulmón.

A diferencia de los citocromos, son enzimas que poseen como coenzima

flavina-adenosina dinucleótido (FAD) y son capaces de utilizar directamente
NADPH como cofactor para reducir uno de los dos átomos de oxígeno.

Con relación a las REACCIONES DE HIDRÓLISIS, el hígado posee una

importante actividad esterásica con al menos
tres familias de esterasas identificadas (tipos A,
B y C), en relación al metabolismo de los
xenobióticos.
 FASE I
ENZIMA REACCIÓN
Citocromo P450 Oxidación de C y Q
Monooxigenasas con ferrina (FMO) Oxidación de N, S y P
Hidrolasas Hidrolisis de peptidos

FASE 2: los metabolitos son conjugados con moléculas endógenas, lo que

finalmente facilita notablemente su eliminación del organismo (Fase III). Las
reacciones de la fase II son:

 Reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito

procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido
glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño
de la molécula.
 Síntesis.

En esta fase la enzima más importante es la glucoronil transferasa, llevando

a cabo del 30 al 40% de las reacciones.

En términos de eficiencia metabólica las reacciones de fase II son

superiores a las de fase I; en las reacciones de fase I la eficiencia es menor,
y la acción del fármaco tiende a prolongarse al igual que su toxicidad.

En algunos casos las reacciones de fase I pasan a reacciones de fase II

para poder ser eliminadas; en otras palabras un fármaco puede tener 2 vías
metabólicas.
 FASE II
ENZIMA REACCIÓN
Sulfoniltransferasa Ácido sulfúrico
Glucoronil transferasa Ácido glucoronico
5 transferasa de glutation Adhesión Glutation
N- acetilotransferasa Acetilo
Metiltransferasa Grupo metilo

OTRAS ENZIMAS…
ENZIMA REACCIÓN
Deshidrogenasa de alcohol Alcoholes
Deshidrogenasa de aldehidos Aldehídos
Reducción de
Oxidoreductasa de NADPH-
Quininas
quinina (NQD)

Las reacciones de reducción son catalizadas fundamentalmente por la NADPH

citocromo reductasa microsomal, así como por la enzima citosólico diaforasa.

FACTORES QUE MODIFICAN

LA BIOTRANSFORMACIÓN
La biotransformación es un proceso dependiente al 100% de enzimas, por lo
que todos los factores que regulen la producción de proteínas alteraran a la
misma. Todos estos factores influyen en la eficacia del tratamiento, en la
duración del efecto y la toxicidad del fármaco:

 FISIOLÓGICOS: variaciones en la herencia genética, edad (reducida en

ancianos y recién nacidos), sexo, especie y raza.
 AMBIENTALES: el ambiente puede ser inductor
o inhibidor enzimático.
 PATOLÓGICOS: trastornos hepáticos,
insuficiencia cardíaca avanzada.
 DIETÉTICOS: las dietas bajas e proteínas influyen en
la disponibilidad de aminoácidos esenciales necesarios para la síntesis de
muchas enzimas, entre ellas las CYP450.
 Interacciones con otros medicamentos concurrentes.

INTERACCIÓN POR CAUSAS

FARMACOCINÉTICAS.

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA: El fármaco inductor (desencadenante) estimula un

exceso de producción de una isoenzima metabolizadora, generalmente del
complejo CYP. La inducción es un proceso dosis-dependiente y necesita días o
semanas para instaurarse (relacionado con la síntesis de la isoenzima).

La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado,

también se produce en grado limitado en el riñón, pulmón, tubo digestivo,
glándula suprarrenal, placenta, piel y páncreas .El proceso de inducción
enzimática puede dar 3 posibles resultados:

 Ineficacia del fármaco objeto por mayor metabolismo Ej. Tolerancia

farmacocinética: el fármaco es inductor de su propio metabolismo (ej.
carbamazepina) y días después del comienzo de tratamiento puede ser
necesario un ajuste de dosis para evitar ineficacia
 Toxicidad por generación de metabolitos tóxicos Ej. Paracetamol
 Utilidad terapéutica Ej. Fenobarbital en neonatos con ictericia para inducir
metabolismo de bilirrubina Ej. Administración de rifampicina junto a
anfotericina B para reducir nefrotoxicidad

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA: se trata de un proceso de mayor relevancia clínica

que el de la inducción enzimática. Es una disminución de la tasa de
biotransformacion que puede acabar como:

 Aumento del efecto del fármaco. Ej. terfenadina + antimicótico imidazólico =

(inhiben CYP3A) / ↑ taquicardia
 Pérdida de actividad de profármacos. Ej. clopidogrel + omeprazol (inhibidor)

 Utilidad terapéutica. Ej. azatioprina + alopurinol (inhibidor de xantina oxidasa)

= ↓ mielodepresión por mercaptopurina (metabolito de azatioprina)

Es especialmente importante en pacientes con VIH en tratamiento TARGA:

combinan inhibidores de proteasa (inhibidores enzimáticos) y politerapia.