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Metabolismo Y Excrecion DE LOS Farmacos farmacologia

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METABOLISMO Y EXCRECION DE LOS FARMACOS

Eliminacion: es el proceso por el que una sustancia pasa desde el medio
interno al exterior. La eliminación de los fármacos pasan por proceso de
metabolismo y excreción.

Metabolismo: son los cambios bioquímicos que las sustancias extrañas

sufren en el organismo para eliminarse mejor.

1. Sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformaciones.

2. Sustancias liposolubles necesitan transformarse en compuestos mas polares qe
son los metabolitos
3. para poder eliminarse.
4. La biotransformacion produce la inactivación del compuesto original pero hay
ciertos fármacos que se convierten en metabolitos igual de activos que los
productos de los que derivan.
5. Este proceso de biotransformacion se llevan a cabo en el hígado en concreto en
el sistema microsomal hepático
6. Pueden producirse también en el intestino delgado, riñon, sangre, pulmón,
glándulas suprarrenales, placenta.
7. Los fármacos pueden llegar a metabolizarse en la luz intestinal por acción
bacteriana
8. Los que son absorbidos en el intestino son sometido al primero paso lo que
representa a la acción
9. combinada de las enzimas gastrointestinales y hepáticas
10. Se lleva acabo en dos fases:

o Fase 1 añaden sustituyentes a la molécula, o se liberan en ella grupos

funcionales, que aumentan su ionización e hidrosolubilidad. Las
reacciones de esta fase son reacciones no sintéticas que pueden
producir activación, cambio de actividad o inactivación del compuesto.

o Fase 2 el producto resultante anterior se acopla a esta fase de

compuestos endógenos poco liposolubles, como ácido glucurónico, ácido
acético o ácido sulfúrico, que aumentan el tamaño de la molécula. Con
ello, en general, se inactiva el fármaco y también se incrementa su
hidrosolubilidad, lo que facilita su excreción por la orina o la bilis.

Biotransformacion microsomal

El sistema enzimático más utilizado en el rnetabolismo de los fármacos

está constituido por enzimas oxidativas del retículo endoplásmico liso
hepático

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  El citocromo P-450 participa en el metabolismo de numerosas

sustancias endógenas. como esteroides, eicosanoides, ácidos
grasos , hidroperóxidos lipídicos, retinoides, acetona. Etc
(importante papel detoxificador)
  La oxidasa terminal es una hemoproteína (o grupo de
hernoproteínas) especial, denorninada citocrorno P-450, que fija la
capacidad de biotransformación del sistema .
  La lipofilia favorece también la unión de los fármacos al
citocromo P-450.
  El 50 % del metabolismo oxidativo de los fármacos se lleva a
cabo con la participación de la

subfamilia CYP3A.

  Este grupo enzimático representa el 60 % del total de citocromo

P-450, el 30 % de todos los

citocromos del hígado y el 70 % de los citocromos presentes en los

enterocitos.

  La forma hepática predominante de esta subfamilia es el

CYP3A4, pero el CYP3A5 también es representativo en el hígado.
El CYP3A7 es la forma fetal más importante, pero este citocromo
se

expresa raramente en adultos.

  La toxicidad de varios fármacos, como paracetamol, isoniazida,

furosemida y metildopa, parece

deberse, al menos en parte, a la formación de estos nucleófilos reactivos

.

 La síntesis de glucurónidos también ocurre principalmente a nivel

microsona l. Se produce en el hígado y, en menor grado, en el riñón y
otros tejidos. Se secretan rápidamente en la orina y la bilis por
mecanismos de transporte de aniones. Aunque puedes ser hidrolizados
en la bilis por el B- glucuronidasa intestinal

Biotransformacion no microsomal

se produce principalmente en el hígado, pero también en el plasma y en

otros tejidos. algunas oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis
están catalizadas por enzimas no microsomales .

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  La nicotinamida y la benzamida son otras amidas que se

hidrolizan en el plasma.
  La hidrólisis intestinal de los glucurónidos secretados en la bilis.
que es parte integrante del ciclo

enterohepático de los fármacos, es también una reacción no

microsomal.

  Las enzimas no microsomales que intervienen en la

biotransformación de fármacos no son

susceptibles de inducción, pero la variación en la velocidad de

biotransformación de los fármacos es más o menos la misma para
las enzimas no microsomales y para las microsomales

Reacciones metabólicas

Reacciones de oxidación: vía de transformación metabólica más

frecuente en la especie humana. Acontece fundamentalmente en
el sistema microsomal hepático

  Hidroxilacion alifática y aromatica: es un alcohol, que

posteriormente puede convertirse en aldehído. Esta reacción la
sufren fármacos como barbitúricos, tolbutamida , etc.
  Desalquilación. Con la desalquilación oxidat iva se suprimen
radicales alquilo asociados a grupos N (N-desalquilación). O (0
-desalquilación ) y S [S-desalquilación) y se forman aldehidos.
  Desaminación oxidativa. El O sustituye aun grupo NH2•
  N-oxidación y N-hidroxilación. La N-oxidación es la oxigenación
del N de aminas terciarias. Ocurre,

por ejemplo, en la clorpromazina y la imipramina.

  Sulfoxidación. Se introduce un O en un radical tioéter,

formándose el correspondiente sulfóxido
  Desulfuración. Se sustituye un S por un O
  Epoxidación. Supone la adición enzimática de O mediante la
escisión de un doble enlace.
  Deshalogenación. Se produce el desplazamiento del halógeno
por un grupo hidroxilo. Son sustratos

de esta reacción los anestésicos generales volátiles halogenados,

la tiroxina y la triyodotironina

Reacciones de reducción: pueden producirse en el sistema

microsomal hepático o fuera de él, en otros tejidos.

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o  Nitrorreducción y azorreducción: Estas reacciones están

mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas,
que son flavoproteínas que reducen el flavina-adenindinuc
leóti do IFAD] a FADH2.

o El FADH2 es el que finalmente transforma el fármaco por

vía no enzimática
o La nitrorreducción se produce en el hígado a través de, al
menos, cuatro vías enzimáticas:

 citocromo P-450
 nicotinamida-adenind inucleótido-fosfato reducido
(NADPH)-citocromo c-reductasa  xantinooxidasa y una
reductasa no ident ificada

o La azorreducción está catalizada en el microsoma hepático

por la NADPH-citocromo c- reductasa y por el citocromo P-
450

o  Deshalogenación reductora. Los grupos halógenos son

desplazados por grupos H. Esta reacción se produce, por
ejemplo, con los anestésicos volátiles y con el insecticida
DDT. que se transforma así en DDD, compuesto menos
tóxico que se conjuga posteriormente con acetilcisteína para
ser eliminado.

Reacciones de hidrolisis: Se producen por hidrolasas que

se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes,
plasma sanguíneo y diversos tejidos.

o Según el tipo de enlace hidrolizado, pueden ser:

esterasas (enlace éster)

amidasas (enlace amido)

glucosidasas (enlace glucosídjco) o pept idasas (enlace peptídico).

Reacciones de conjugación: Las enzimas necesarias para la

conjugación son transferasas. La principal reaccionde cnjugacion es la
más frecuente es la glucuronoconjugacion.

  El UDPGA es un compuesto fosfato de alta energía que sirve

como donante de ácido glucurónico en las reacciones de glucu
ronoconjugación. La glucuronoconjugac ión se produce cuando
este compuesto se combina con un fármaco o con su metabolito y

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se cede el ácido glucurónico a un átomo rico en electrones (N,O o

S)
  Sulfoconjugación. Es una conjugación no microsomal que
acontece en el hígado, en la que intervienen enzimas
sulfotransferasas. Requiere la activación previa del SO/ por el
adenosintrifosfato IATP
  La sulfoconjugación es el mecanismo principal de
desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales. También sufren
esta reacción algunos alcoholes y aminas .
  Metilación. Estas reacciones se llevan a cabo en el hígado y en
muchos otros tejidos, pero no son propias del sistema microsoma l
e Intervienen metiltransferasas.
  0 -Metiltransferasas. Intervienen en reacciones en las que el
grupo metilo se incorpora en un oxígeno. Sirven para metilar las
catecolaminas.
  N-Metiltransferasas . Intervienen en reacciones en las que el
grupo metilo se incorpora en un nitrógeno.
  5-Metíltransferasa s. Intervienen en reacciones en las que el
grupo metilo se incorpora en un azufre.
  C-Metiltransferasas. Intervienen en reacciones en las que el
grupo metilo se incorpora en un carbono

para la síntesis de productos endógenos

  Acilación. Supone la incorporación de radicales acilo a los

radicales amino o carboxilo de los fármacos.

Estas reacciones se producen en el hígado, aunque no

necesariamente en el parénquima hepático, y en otros tejidos. Las
enzimas que intervienen son aciltransferasas.

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos.

 Fisiológicos:
o Especie y raza

o Edad: A las 8 semanas de la concepción se aprecian ya procesos de

oxidación en el microsoma hepático humano. La capacidad
biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida
intrauterina

o Sexo y hormonas

  Genéticos y étnicos:

o Dieta

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  Farmacológicos:

o Inducción enzimática: ocurre fundamentalmente en el hígado. También

se produce en grado limitado en riñón, aparato gastrointestinal, glándula
suprarrenal, pulmó11, placenta, piel y páncreas.

Inhibición enzimática:
Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando
ambos son

metabolizados por sistemas enzimáticos comunes.

 Patológicos:
o Excreción : Se denomina excreción de fármacos a la salida de éstos y
de sus metabolitos

desde el sistema circulatorio al exterior del organismo. Las vías de

excreción son los órganos, o sistemas.

 El riñón es el órgano más importante para la excreción de la

mayoría de los fármacos El pulmón lo es para gases y
fármacos volátiles.
Vías de menor cuantía son:

glándulas salivales

Estómago
Intestino
Colon
glándulas sudoríparas mama

glándulas lagrimales pelo

---------

destinada a ello, con abundante irrigación, que recibe el 25 % del gasto

cardíaco. Esta vía de excreción es particularmente relevante para
fárn1acos que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos
activos

o Filtración glomerular: Los capilares del glomérulo renal poseen

abundantes poros intercelulares, a través de los cuales pasan todas las
moléculas, con excepción de las que tienen un tamaño muy grande y de
las proteínas.

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o Secreción tubular: Las células de los túbulos renales pueden secretar

los fármacos desde el espacio peritubular a la luz de los túbulos renales

o Reabsorción tubular: Los fármacos filtrados por el glomérulo, o

secretados, que se encuentran en los túbulos renales pueden ser
reabsorbidos por las células del epitelio tubular y volver, así, a la
circulación general.ç

Factores y agentes que modifican la excreción renal

  La edad condiciona la excreción renal

  La masa renal [tamaño y número de nefronasl y el flujo renal
disminuyen.
  los agentes uricosúricos presentan, en realidad, un efecto
paradójico, puesto que según la dosis

pueden modificar la reabsorción de ácido úrico o actuar sobre su

mecanismo de secreción , aumentando o disminuyendo por
consiguiente su excreción.

Excreción por otras vías

o  La excreción pulmonar es importante para los anestésicos

gene rales M (éter, halotano, óxido nitroso, etc.).
o  Los fármacos son excretados en el tubo digestivo por las
glándulas salivales, el estómago , el sistema hepatobiliar y el
colon. El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia
corno vía de excreción después del riñón
o  La excreción por el estómago, el intestino y el colon sigue
los principios generales de transporte por membranas .
o  La excreción por las mucosas correspondientes puede
llevarse a cabo por difusión pasiva o por transporte activo
pero, en todo caso , los fármacos excretados pueden
reabsorberse de nuevo, y la excreción es bastante lenta.
o  La excreción por la saliva, el sudor y las lágrimas es
cuantitativatimente poco importante. La eliminación de los
fármacos por estas vías depende principalmente de la
difusión de la forma liposoluble no ionizada a través de las
células epiteliales de las glándulas.
o  Las células epiteliales de las glándulas mamarias se
comportan corno membranas lipoideas. A través de ellas se
excretan, por lo tanto. las sustancias liposolubles y la
fracción no ionizada de los ácidos y bases débiles.
o  El pH de la leche materna es algo inferior al pH del
plasma. En consecuencia, se excretan más fácilmente por la
leche las bases débiles. pero sin grandes diferencias

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piel.
o Excreción renal: Q El principal órgano de excreción es el riñón,
glándulaa especialmente

Eliminación por diálisis:

Para que un fármaco sea hemodializable debe tener un peso molecular

bajo, difundir con facilidad a través de la membrana de diálisis y ser
transferido con rapidez desde los tejidos a la sangre .

CINÉTICA DE ELIMINACIÓN

Constante de eliminación y semivida:

 La velocidad, con la que los fármacos se eliminan del organismo es

funcion de una constante , denominada constante de eliminación. Esta
constante indica la probabilidad que tiene una molécula de eliminarse en
la unidad de tie1npo.

Aclaramiento: concepto y utilidad

Indica la capacidad de un órgano, o de la totalidad del organismo, para

eliminar un fármaco.

 La depuración o aclaramiento renal de una sustancia es,

concretamente, el volumen de plasma que a su paso por el riñón es
liberado de dicha sustancia en la unidad de tiempo.

Cinética lineal y no lineal

La cinética de un fármaco es lineal cuando sus constantes de absorción,

distribución y eliminación no varían con el tiempo, ni cuando se modifica
la dosis.

 Un fármaco tiene una cinética no lineal cuando sus constantes de

absorción, distribución o eliminación varían con el tiempo o con la
dosis.
 Los mecanismos para la no linealidad pueden afectar a
cualquiera de los procesos de absorción, distribución o eliminación
 La cinética no lineal se debe a saturación de la unión con
proteínas, metabolismo hepático o transporte renal activo del
fármaco y afecta a su eliminación.
 La cinética de eliminación dosis dependiente creciente, el nivel
aumenta más de lo que corresponde a la dosis; es lo que ocurre
cuando se satura el sistema metabolizador de la difenilhidantoína
o del salicilato

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 En la cinética de eliminación dosis -dependiente de tipo

decreciente, el nivel aumenta menos de lo que corresponde a la
dosis; es lo que ocurre por la saturación de la unión del valproato a
las proteínas plasmáticas.

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