INTRODUCCIÓN

El metabolismo constituye un proceso de destoxificación por el que cualquier fármaco o

molécula extraña al organismo (Xenobiótico) experimenta diversas transformaciones
químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con objeto de facilitar su
eliminación que, generalmente, tiene lugar por vía renal.
Los procesos de metabolización tienen lugar principalmente en el hígado, aunque también
puede producirse biotransformaciones metabólicas en la mucosa intestinal, pulmones,
riñones, o plasma.
En general se distinguen dos fases en los procesos metabólicos:
Fase I: en la que se crean grupos polares a través de recciones enzimáticas de oxidación,
reducción o hidrólisis, estos introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte
en una estructura químicamente más activo, cambio de actividad o inactivación.
De todas ellas las más utilizadas por los fármacos son las de oxidación y el sistema más
utilizado es el sistema oxidativo de microsomas hepáticos denominado citocromo P450. Este
sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas. El proceso de
oxidación, en ocasiones, origina radicales libres que son tóxicos para las células. En la
especia humana se han identificado entre 25 y 30 citocromos P450. Se nombran con el
prefijo CYP seguido de un número que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y
un número que señala la forma individual.
Las tres principales familias implicadas en el metabolismo hepático de los fármacos son la
CYP1, CYP2 y CYP3 y las formas más usadas son CYP2D6 y CYP3A4. Las reacciones de
reducción e hidrólisis son menos frecuentes.
Fase II: en la que los grupos polares existentes en los xenobióticos o en sus metabolitos de
Fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada
polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por vía
renal.
Los fármacos utilizan las mismas rutas y sistemas metabólicos que las sustancias endógenas,
lo que en ocasiones puede llevar a situaciones de competición por metabolizarse.
Aunque lo habitual es que los fármacos pasen por las fases I y II de forma secuencial, es
también posible que sólo pasen por la fase I o sólo por la II o incluso que pasen primero por
la fase II y luego por la I. También hay que tener en cuenta que hay fármacos que se
eliminan de forma activa sin ser metabolizados. Suele actuar en el grupo reactivo
introducido en Fase I.

Factores que afectan al metabolismo de un fármaco.

Múltiples factores pueden afectar al metabolismo, entre los más habituales están:
● Edad: especialmente importante en las etapas extremas de la vida, los sistemas
inmaduros de los neonatos y de los recién nacidos provocan que el metabolismo de
algunas sustancias no se produzca como en el adulto. Los mecanismos de
biotransformación en los ancianos son también imperfectos y pueden aparecer
fenómenos de toxicidad. El flujo hepático desciende con la edad a partir de los 25 años.
● Inductores enzimáticos: son fármacos o sustancias que aumentan la actividad
metabolizante. Esta inducción se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, pero
puede desarrollarse en otros sistemas.
La mayoría de las veces las sustancias se comportan como inductores de su propio
metabolismo, esto puede llevar a fenómenos de tolerancia. Un inductor puede afectar a
una o varias formas de citocromo P450. 
Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variadas, si el metabolismo da
lugar a metabolitos inactivos, la inducción origina una disminución de la intensidad o la
duración del efecto del fármaco, si se suprime el inductor de forma brusca, en estos
casos, se puede producir toxicidad. 
 Si el metabolito es la forma activa del fármaco, la inducción puede provocar un aumento
de la actividad y si el metabolito es tóxico la inducción aumenta la toxicidad. Existe la
posibilidad de tratar con inductores enfermedades causadas por inmadurez del sistema
microsomial hepático. Por último, conviene señalar, que algunos contaminantes
ambientales, sustancias presentes en la dieta y ciertos productos químicos son
inductores enzimáticos importantes. El alcohol es un inductor importante.
● Inhibidores enzimáticos: Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro
cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes. Generalmente se
trata de inhibición competitiva. La consecuencia clínica de la inhibición, será un
incremento de la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido lo cual puede
conducir a un incremento de su actividad farmacológica. Se conocen pocas sustancias
que tengan un efecto inhibidor prolongado y ninguna tiene utilidad clínica. El
metabolismo microsomial es también inhibido por algunas sustancias como el monóxido
de carbono y algunos agentes hepatotóxicos.
● Factores patológicos: generalmente se trata de enfermedades hepáticas que provocan
alteraciones en el flujo sanguíneo hepático o en la capacidad metabólica o ambas y que
afectan de forma diferente según el fármaco del que se trate.

OBJETIVOS:
● Resolver problemas de reacciones de metabolismo en diferentes moléculas.

Tarea

1. La heroína es un derivado sintético de la morfina analgésica opioide natural. Dado su

ilícita naturaleza, la heroína no está sujeta a la regulación de la Administración de Drogas y
Alimentos (FDA); por lo tanto, La composición de un lote de heroína dado varía
significativamente.
Las tres moléculas dibujadas a continuación representan tres componentes principales
encontrados dentro de un lote de heroína. La intensa prisa de los usuarios ha atribuido la
conversión de heroína en morfina. ¿Qué transformación de fase I es responsable de la
conversión de heroína a la morfina?
 Respuesta:
Hidrólisis del éster.

2. El estradiol, el componente de estrógeno de muchos anticonceptivos orales, sufre una

reacción de conjugación de fase II, para producir un metabolito que se elimina por vía fecal
(al menos en parte).

La hormona conjugada se somete a un proceso llamado reciclaje enterohepático. En este

proceso, el conjugado de sulfato se activa en el intestino para regenerar el fármaco activo,
que luego se reabsorbe (al menos en parte).
Considera la estructura de estradiol dibujado a continuación y hacer lo siguiente:
a. Modifique la estructura dibujada a continuación para mostrar el producto de una
conjugación de sulfato (fase II).

Respuesta: Conjugación con sulfato (fase II), en el estradiol.

3. Los metabolitos no tienen necesariamente el mismo mecanismo de acción que el fármaco
original. En el caso de clomipramina (un antidepresivo tricíclico que inhibe la absorción de
serotonina), una transformación de fase I produce un metabolito que también es un
antidepresivo tricíclico, pero cuyo mecanismo de acción es a través de inhibición de la
recaptación de noradrenalina. ¿Qué transformación de fase I ha ocurrido?

Respuesta: DESALQUILACIÓN DE AMINA.

Diga otras transformaciones de fase I posibles de la clomipramina.
Desalquilación de amina

Desalquilación de amina

Hidroxilación aromática

Hidroxilación aromática
 Oxidación de amina

Oxidación de amina

4. Evaluar cada una de las siguientes transformaciones metabólicas y determinar qué fase I
metabólica de transformación ha ocurrido.

Respuesta:
Desalquilación de Aminas
 Respuesta:
Desalquilación de éter

Respuesta:
Desaminación oxidante

5. Evaluar cada una de las siguientes moléculas, dibuje la molécula o la parte de la molécula
que sufre la reacción
Problema N°1: (8 pts),
N-DESALQUILACIÓN

Y N-OXIDACIÓN.

N OXIDACIÓN PASA A
R/ N-Oxidos
Problema N°2: (12 pts.), las siguientes reacciones son en cadena.
N-OXIDACION, OXIDACION BENCILICA, CONJUGACIÓN CON
ÁCIDO GLUCURONICO