CAPITULO 3

METABOLISMO

Reacciones de fase I:
HIDRÓLISIS

Los sustratos más importantes para las reacciones de hidrólisis son:

 Los ésteres de ácido carboxílicos
 Los ésteres del ácido ortofosfórico
 Los tioésteres
 Los anhídridos
 Derivados de amidas
 Los péptidos
 Los epóxidos

Las Carboxilesterasas

 Son los sistemas enzimáticos responsables de las

reacciones de hidrólisis de los ésteres de ácido
carboxílicos, ésteres del ácido ortofosfórico,
tioésteres, anhídridos, Derivados de amidas.
 Se encuentran distribuidas por todo el organismo,
alcanzando niveles elevados en el hígado, los ´tubos
primoxiales del riñón, las células de clara de los
pulmones, los eritrocitos y el plasma sanguíneo.
 Son glucoproteínas con una gran variedad de
enzimas específicas dependiendo de la naturaleza
del grupo glucosídico.

La hidrólisis catalizada por carboxilesterasas de los ésteres de ácidos

carboxílicos, tioésteres y ésteres fosfóricos transcurre normalmente a mayor
velocidad que la hidrólisis de los derivados de amidas.
 REDUCCIÓN

 Tienen como sustratos a compuestos con los grupos funcionales

aldehído, cetona, disulfuro, sulfóxido, nitroso, nitro, óxidos de
nitrógeno, alqueno, azo.
 La reducción de azo y nitrocompuesto tiene lugar por medio de la
actividad enzimática de la flora intestinal y de dos sistemas hepáticos.
 La reducción del grupo carbonilo de aldehídos y cetonas a alcoholes
primarios y secundarios.
 La reducción de quinonas catalizada
 La reducción de los sulfóxidos por acción enzimática.
 La desalogenación oxidante.

OXIDACIÓN

 Representan las reacciones catalizadas por enzimas presentes en el

retículo endoplasmático y las reacciones catalizadas por enzimas
ubicadas en otros componentes celulares.
 El alcohol deshidrogenasa presenta varias isozimas con distinta
capacidad para oxidar el etanol.
 La oxidación del etanol en el estómago es diferente a la oxidación
hepática.
 La oxidación de alcohol a aldehído se produce asimismo en los
microsomas y peroxisomas.
 La oxidación de aldehídos a ácidos tiene lugar por acción del
aldehído deshidrogenasa, constituida por tres tipos diferentes de
enzimas.
 Los efectos tóxicos de metanol y etilenglicol pueden combatirse
administrando etanol a la persona que los ha consumido.
 La monoamina oxidasa (flavoproteína) y la diamino oxidasa (enzima
citosólica) están presentes en el hígado, el riñón, el intestino, la
placenta, las plaquetas y el tejido nervioso.
  La oxidación de varios insecticidas organofosforados es la
responsable de sus efectos tóxicos como ocurre con la
transformación de paratión en paraoxón.

REACCIONES DE FASE II
CONJUGACIÓN

Las reacciones más importantes son la conjugación con ácido glucurónico,

la sulfonación, la acetilación, la metilación, la conjugación con glutatión, y la
conjugación con aminoácidos.
La mayoría de las reacciones de conjugación se encuentran catalizadas por
enzimas citosólicas.
Otra característica es su relativa rapidez con respecto a las reacciones de
fase I. La velocidad de eliminación de los xenobióticos está limitada
habitualmente por las reacciones de fase I.

Conjugación con
ácido glucurónico
 La formación de conjugados con el
ácido glucurónico es una vía
fundamental de biotransformación en
todos los mamíferos, con excepción de
los felinos.
 Los grupos funcionales típicos de los
sustratos de la conjugación con ácido
glucurónico son: alcoholes alifáticos y
fenoles que forman éteres y ácidos
carboxílicos que forman ésteres.
  La vía de conjugación con ácido
glucurónico se aplica a los xenobióticos
y a los compuestos endógenos.
 Aunque la conjugación con ácido
glucurónico es normalmente una
importante vía de detoxificación, en
ciertos casos puede potenciar la
toxicidad de los xenobióticos

Conjugación con
sulfato o
sulfonación  La conjugación con sulfatos es una vía
importante de transformación de los
xenobióticos y los compuestos
endógenos que contienen los grupos
funcionales alcohol y amino.
 Tiende a constituir una vía metabólica
de alta especifidad y baja capacidad, al
contrario de lo que ocurre con la
conjugación con ácido glucurónico.
 También es un proceso de
destoxificación, además se eliminan en
la bilis y en la orina.

METILACIÓN

 Esta reacción tiende a disminuir la solubilidad en agua del producto

respecto al compuesto de partida.
 Un ejemplo es la metilación de fenoles y catecoles que se produce
por catálisis de las enzimas fenol O-metiltransferasa y catecol O-
metiltransferasa, respectivamente. La primera está ubicada en el
retículo endoplasmático y la segunda en el citosol.
 ACETILACIÓN

 Tiende a disminuir la solubilidad en agua del producto obtenido,

aunque en ciertos casos puede facilitar la excreción urinaria de los
xenobióticos.
 Durante la década de 1950 se puso de manifiesto la presencia en la
población de dos grupos de personas con distinta velocidad de
metabolismo del medicamento antituberculoso isoniazida. En función
de la velocidad de acetilación se establecieron dos categorías, los
acetiladores rápidos y los lentos. Los lentos poseen varias
mutaciones en uno de los dos genes que codifican las N-acetil
transferasas, que provocan un descenso de la actividad y estabilidad
de dichas enzimas. Son más susceptibles a la toxicidad de los
xenobióticos cuya biotransformación tiene lugar por este mecanismo,
como la isoniazida, que puede causar neuropatía periférica.

Conjugación con aminoácidos Conjugación con glutatión

Tiene lugar mediante dos vías Son compuestos electrofílicos o sus

metabólicas diferentes. La
primera son compuestos con un
grupo ácido carboxílico que se
conjuga con el grupo amino de
aminoácidos como la glicina,
glutamina y taurina.
precursores, capaces de convertirse en
especies electrofílicas o sus
precursores, capaces de convertirse en
especies electrofílicas como resultado
de reacciones de biotransformación.
Puede producirse por 2 mecanismos:

Sustitución por el glutatión de un grupo saliente

Adición del glutatión a un doble enlace o anillo

 CAPITULO 4

TOXICOCINÉTICA

Es la disciplina que estudia

cuantitativamente los Utiliza como herramienta
procesos de absorción, fundamental la modelización
distribución, matemática.
biotransformación y
eliminación de xenobióticos
en el organismo

Toxicocinética clásica

 Se basa en el uso de modelos

compartimentales, en los que
distintos órganos o tejidos se
agrupan en función de ciertas
características en los llamados
compartimentos.

 Los llamados modelos

fisiológicos toxicocinéticos, se
describen matemáticamente
los distintos órganos o tejidos
en función de sus
características fisiológicas o
bioquímicas.

 Permiten describir con mayor

detalle el organismo,
ajustando la definición
matemática de cada tejido a
sus características anatómicas
y fisiológicas.
 Consideraciones cinéticas

La farmacocinética estudia la evolución en el

tiempo de la concentración de un medicamento o
fármaco como resultado de los procesos de
absorción, distribución, biotransformación y
eliminación.

Las reacciones de biotransformación, la formación de complejos con

proteínas de la membrana para el transporte facilitado, los procesos de
transporte activo son procesos con una capacidad limitada, de forma que al
aumentar la concentración de los compuestos que los utilizan su velocidad
alcanza un máximo, dejando por tanto de ser proporcional a la
concentración de dichos compuestos.

Los procesos saturables se representan matemáticamente mediante la

ecuación de Michaelis-Menten

Donde Vmax es la velocidad máxima que puede alcanzar la reacción, en

exceso del reactivo C, C es la concentración del xenobiótico, y Ks es la
constante de Michaelis-Menten, o constante de semisaturacón.

TOXICOLOGÍA CLÁSICA: MODELOS COMPARTIMENTALES

Se basan en la división del organismo en bloques o compartimentales

homogéneos en cuanto al comportamiento que en ellos presentan los
xenobióticos, sin atender a consideraciones anatómicas o fisiológicas. Se
fundamentan en:
 Una vez administrada la dosis por vía
intravenosa, el xenobiótico se
distribuye por la sangre a los distintos
La observación tejidos del organismo.
experimental de la
evolución de la El flujo sanguíneo que reciben los
concentración del órganos del cuerpo es muy diferente.
xenobiótico en la Estas diferencias contribuyen el primer
pasma sanguínea tras criterio para la clasificación de los
la administración del tejidos desde el punto de vista del
xenobiótico. comportamiento toxicocinético de los
xenobióticos.

Los modelos comportamentales

constan de al menos un compartimento
central que representa el plasma y los
tejidos con los que éste alcanza
rápidamente el equilibrio

El hecho de que el organismo

se considere homogéneo
cinéticamente no implica que la
concentración de xenobiótico
sea la misma en los tejidos

Cualquier cambio de
concentración del xenobiótico
en los tejidos tiene repercusión
inmediata en la concentración
del plasma.

La evolución de la concentración de un xenobiótico en un modelo mono

compartimental, tras la administración de una dosis única intravenosa,
queda descrita por la siguiente ecuación: